Desenvolvimento e validação externa de uma aplicação baseada na web para a previsão do ARDS associado à pneumonia

Summary

Este estudo tem como objetivo desenvolver e validar externamente um sistema baseado na web que integra modelos de aprendizado de máquina para diagnóstico precoce e fenotipagem clínica do SDRA associado à pneumonia, a fim de facilitar o tratamento de precisão.

Abstract

A síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA) é uma doença altamente heterogênea com manifestações clínicas que podem se sobrepor a pneumonia grave, apresentando desafios para diferenciação precisa. Portanto, é urgente a previsão precoce e o agrupamento rápido de subtipos ao lado do leito dos pacientes com SDRA. Este estudo tem como objetivo desenvolver um sistema baseado na web, que inclua modelos validados de diagnóstico precoce à beira do leito e classificação clínica de subgrupos, para prever o desenvolvimento e os fenótipos da SDRA associada à pneumonia. Modelos diagnósticos e de subgrupos foram desenvolvidos e validados a partir de dois grandes bancos de dados, Medical Information Mart for Intensive CARE IV (MIMIC-IV) e Telehealth Intensive Care Unit (eICU), e incorporados a um sistema de predição baseado na web. Foram analisados dados de pacientes com pneumonia hospitalizados por mais de 24 horas entre 2008 e 2019. A coorte de derivação do MIMIC-IV incluiu 24.987 pacientes com pneumonia (14.121 com SDRA associada à pneumonia); a coorte de verificação da eUTI incluiu 20.676 pacientes com pneumonia (9946 com SDRA associada à pneumonia). No diagnóstico, o método de empilhamento de aprendizado de máquina teve melhor desempenho com um AUC de 0,919, uma precisão de 70,00%, uma precisão de 69,88% e uma recordação de 82,27% na coorte de derivação MIMIC-IV. A AUC, precisão, precisão e recordação da coorte de validação da eICU foram 0,915, 70,87%, 69,70% e 69,70%, respectivamente. A SDRA associada à pneumonia foi classificada em três fenótipos clínicos com características clínicas e desfechos diferentes, todos respondendo de forma distinta ao tratamento. Entre os pacientes dos grupos 0 e 1, as taxas de mortalidade hospitalar foram maiores entre aqueles que receberam tratamento precoce com corticosteroides do que entre aqueles que não receberam, enquanto entre os pacientes do grupo 2, a taxa de mortalidade hospitalar foi menor entre aqueles que receberam corticosteroides do que entre aqueles que não receberam. Realizamos uma transformação em teia da previsão de diagnóstico e da classificação clínica de subgrupos da SDRA associada à pneumonia. Nossos modelos baseados na web de diagnóstico precoce à beira do leito e classificação clínica de subgrupos da SDRA associada à pneumonia podem auxiliar os profissionais no diagnóstico e tratamento da doença, além de promover tratamentos de precisão individualizados.

Introduction

A insuficiência respiratória aguda, especialmente a síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA) após infecção pulmonar, é um problema comum e devastador encontrado em pacientes gravemente doentes. Estudos mostraram que a incidência de SDRA pode chegar a 10% entre pacientes na UTI (UTI⁾¹, e a taxa de mortalidade é de aproximadamente 40^%. A pneumonia grave é amplamente considerada a principal causa da^{SDRA 4}. Como os sintomas clínicos de pneumonia grave e SDRA são semelhantes, muitas vezes é difícil distinguir SDRA de pneumonia grave. Portanto, a previsão precoce do desenvolvimento do SDRA em casos de pneumonia pode reduzir a incidência e as taxas de mortalidade⁵. Além disso, como o SDRA é uma doença^{altamente heterogênea 6}, a classificação precoce e correta de subgrupos do SDRA pode possibilitar a medicina de precisão. Essa classificação também é uma das principais direções de pesquisa sobre doenças respiratórias críticas em todo o^mundo. O objetivo é melhorar a eficácia da intervenção em subgrupos.

Atualmente, os fatores de risco independentes para SDRA têm sido amplamente^{estudados 8}, mas poucos se concentraram na previsão da SDRA em pacientes com pneumonia. Além disso, nenhum estudo foi realizado sobre fenótipos clínicos específicos da SDRA associada à pneumonia; a maioria dos estudos de fenótipo tem se concentrado em toda a população de pacientes com SDRA. Calfee et ^al.9 classificaram o SDRA em fenótipos hiper-inflamatórios e hipo-inflamatórios. Para definir esses fenótipos biológicos, biomarcadores plasmáticos devem ser usados como variáveis categoricamente definidoras, mas tal investigação não está facilmente disponível à beira do leito. Em um estudo, indicadores clínicos facilmente disponíveis foram usados para classificar o SDRA em três fenótipos clínicos, cujas respostas a intervenções randomizadas também foram avaliadas, mas o estudo foi baseado em toda a população de pacientes com^{SDRA 10}. Definir os fenótipos clínicos do SDRA de acordo com diferentes causas, como pneumonia, pode gerar resultados mais refinados e precisos.

Os objetivos deste estudo foram usar aprendizado de máquina para construir um modelo preditivo da SDRA associada à pneumonia com dados clínicos iniciais; usar dados clínicos precoces e facilmente disponíveis para classificar o SDRA associado à pneumonia em fenótipos clínicos e explorar diferenças em suas características clínicas, desfechos e respostas ao tratamento; e implementar o modelo de predição e o modelo de classificação como uma aplicação baseada na web que auxiliasse os clínicos no diagnóstico e tratamento da SDRA associada à pneumonia e promovesse pesquisas adicionais.

Protocol

Este estudo acessou o Banco de Dados¹¹ (Versão 1.0) do Medical Information Mart for Intensive Care IV (MIMIC-IV), PhysioNet: https://physionet.org/content/mimiciv/1.0/) e do Banco de Dados¹² da Unidade de Terapia Intensiva de Telemedicina (eICU) (Versão 2.0, PhysioNet: https://physionet.org/content/eicu-crd/2.0/), após concluir o exame Protecting Human Research Participants (ID de Registro: 44151052). Este estudo foi conduzido de acordo com os princípios da Declaração de Helsinque (2013), e os pacientes deram consentimento para que seus dados fossem capturados nos dois bancos de dados. A aprovação ética foi dispensada para este estudo porque os dados das bases de dados da eICU e MIMIC-IV eram totalmente anonimizados (sem identificadores pessoais mantidos).

Materiais e ferramentas
Fontes de Dados: Banco de Dados MIMIC-IV: Versão 1.0, registro de acesso aberto de centro único contendo 76.540 admissões em UTI (2008-2019), acessado via PhysioNet. Banco de Dados da eUTI: Versão 2.0, banco de dados multicêntrico contendo >200.000 prontuários eletrônicos de 335 unidades em 208 hospitais dos EUA (2014-2015), acessado via PhysioNet. Software e Ambiente de Execução: RapidMiner Studio: Versão 9.10.001 (ambiente de execução: Windows 10 Pro 64-bit), usado para construção de modelos (classificação/clustering) e seleção de recursos; IBM SPSS Statistics: Versão 23.0 (ambiente de execução: Windows 10 Pro 64-bit), usado para análise estatística e imputação de valores faltantes; Java Development Kit (JDK): Versão Java SE 8u381 (ambiente de execução: Windows 10 Pro 64-bit), usado para desenvolvimento de aplicações Web; suporte ao IDE: Eclipse IDE 2023-09; Apache Tomcat: Versão 9.0.85, usado para implantar a aplicação baseada na Web.

Desenho do estudo e ambientes
O conceito deste estudo é ilustrado na Figura Suplementar 1. Este estudo analisou dados de duas grandes fontes, os bancos de dados Medical Information Mart for Intensive Care IV (MIMIC-IV) e Telehealth Intensive Care Unit (eICU), para construir um modelo preditivo da SDRA associada à pneumonia e classificar os pacientes afetados de acordo com fenótipos clínicos. Este estudo seguiu as diretrizes do Modelo de Previsão Transparente de Relato de um Modelo de Previsão Multivariável para Prognóstico ou Diagnóstico Individual (TRIPOD).

Amostras de estudo
Os dados de treinamento e testes deste estudo foram obtidos do MIMIC-IV. A fonte da verificação externa era o banco de dados multicêntrico da eICU. Este estudo utilizou a Classificação Internacional de Doenças (Nona e Décima Revisão) para extrair dados sobre pacientes com pneumonia e SDRA associada à pneumonia. Pacientes que ficaram internados por menos de 24 horas foram excluídos.

Preditores
Após avaliar a disponibilidade de dados e a taxa de variáveis clínicas ausentes nos conjuntos de dados MIMIC-IV e eICU, 52 variáveis para ARDS associado à pneumonia foram selecionadas como variáveis de treinamento candidatas a serem usadas em aprendizado de máquina, incluindo características demográficas dos pacientes, achados laboratoriais e escores de gravidade da doença. Este estudo utilizou um algoritmo de peso por correlação (baseado no peso de correlação entre variáveis e resultados) para selecionar preditores-chave (variáveis que são incluídas nos modelos) das 52 variáveis candidatas e, em seguida, selecionou fatores de agrupamento de subgrupos a partir dos principais preditores.

Para isso, abra o RapidMiner Studio, crie um novo processo e adicione o operador Peso por Correlação clicando em Operadores de > de Processo > Seleção de Características > Peso por Correlação. Defina o parâmetro: Limiar de correlação = 0,04 (mantenha variáveis com peso > 0,04). Para forçar o modelo a considerar os estágios iniciais da doença e a rapidez, os valores máximos e mínimos dos indicadores laboratoriais foram obtidos dentro de 24 horas após a admissão. Como o Escore III de Fisiologia Aguda (APSIII) não foi incluído no banco de dados da eUTI, foram usados escores na Avaliação de Fisiologia Aguda e Saúde Crônica IV (APACHE IV). Este estudo limpou os dados e interpolou os valores ausentes usando o método de imputação múltipla e padronizou as variáveis de entrada ao desenvolver modelos de previsão e sub-fenotipagem.

Análise estatística
Abra o SPSS 23.0, importe o conjunto de dados pré-processado e selecione Analisar > Estatísticas Descritivas > Explorar. Verifique Gráficos de Normalidade com Testes para realizar o teste de Kolmogorov-Smirnov para variáveis contínuas. Variáveis distribuídas enviesadas são reportadas como mediana (intervalo interquartil, IQR); Variáveis categóricas são reportadas como contagem (porcentagem, %). Para comparar variáveis contínuas entre grupos, foi utilizado o teste Mann-Whitney U ou o teste de Kruskal-Wallis, conforme apropriado. Para comparar variáveis categóricas entre grupos, foi usado o teste qui-quadrado de Pearson ou o teste exato de Fisher, conforme apropriado.

Desenvolvimento de modelos e apresentação web
Para o desenvolvimento de modelos, este estudo dividiu a coorte de derivação do MIMIC-IV em um conjunto de treinamento (90% da amostra completa escolhida aleatoriamente para desenvolvimento de modelos e ajuste de hiperparâmetros) e um conjunto de teste (10% da amostra completa escolhida aleatoriamente para testes internos); este estudo realizou verificação externa na eICU. Este estudo implementou aprendizado de máquina com cinco métodos: árvore de decisão, regressão logística, naïve bayes, empilhamento (os aprendizes base eram a regressão logística, os métodos de naïve bayes e a floresta aleatória; o aprendiz empilhante era o método da árvore de decisão) e a floresta aleatória. Árvore de decisão: clique em Process > Operators > Modelagem > Classificação > Árvore de Decisão com Algoritmo = C4.5, Tamanho mínimo da folha = 5. Para regressão logística: clique em Operadores de > de Processo > Modelagem > Classificação > Regressão Logística com força de regularização = 0,1, Iterações máximas = 100. Para Naive Bayes: clique em Process > Operators > Modeling > Classification > Naive Bayes com tipo Kernel = Gaussian. Para Floresta Aleatória: clique em Operadores de Processo > > Modelagem > Classificação > Floresta Aleatória com Número de árvores = 100, Profundidade máxima = 20. Para Empilhamento: clique em Process > Operators > Modeling > Ensemble > Empilhamento com aprendizes base = Regressão Logística + Naive Bayes + Random Forest; Empilhamento do aprendiz = Árvore de Decisão. Este estudo mediu o desempenho de predição do modelo desenvolvido calculando a área sob a curva característica operacional do receptor (AUC), precisão, precisão e recordação.

Ao construir a classificação dos subgrupos clínicos de SDRA associados à pneumonia, este estudo utilizou agrupamento k-means com preditores-chave. Para determinar o número ótimo de clusters k, foi examinado o valor das estatísticas de Gap no gráfico de estatísticas de Gap (Gap statistic), que sugeriu o número ótimo de clusters. Este estudo analisou as características clínicas e os desfechos de diferentes fenótipos, e comparamos as diferenças nas taxas de mortalidade hospitalar entre pacientes com diferentes agrupamentos que receberam e não receberam tratamento precoce de corticosteroide em doses baixas a médias.

No RapidMiner Studio, selecione File > Export Model e salve os modelos de diagnóstico de previsão e classificação de subgrupos como arquivos .model. Use JDK Java SE 8u381 e Eclipse IDE 2023-09 para escrever páginas Web em linguagem Java; Importa os arquivos .model para o projeto. Este estudo usou a linguagem Java para desenvolver uma página na qual o modelo diagnóstico e o modelo de clustering de subgrupos clínicos foram incorporados, e enviamos o modelo online.

Results

Participantes
O banco de dados MIMIC-IV incluiu dados de 24.987 pacientes com pneumonia, dos quais 14.121 tinham SDRA associada à pneumonia (Tabela 1). O banco de dados da eUTI incluiu dados de 20.676 pacientes com pneumonia, dos quais 9946 tinham SDRA associada à pneumonia (Tabela Suplementar 1).

Estabelecimento e verificação do modelo de predição de ARDS associado à pneumonia
Usamos os dados da coorte MIMIC-IV para con...

Discussion

Como sabemos, este é o primeiro modelo diagnóstico e modelo de classificação de subgrupos clínicos usando aprendizado de máquina para relatar SDRA em pacientes com pneumonia, e o maior estudo a relatar o diagnóstico e a classificação clínica de subgrupos de SDRA associada à pneumonia. Neste estudo, derivamos e validamos dois modelos baseados em aprendizado de máquina e os traduzimos em aplicações baseadas na web para prática clínica e pesquisas subsequentes. Na coorte de validação da eUT...

Materials

List of materials used in this article

Name	Company	Catalog Number	Comments
Apache Tomcat	Fundação de software Apache	Versão 9.0.85
Eclipse IDE	Eclipse	2023-09
Java Development Kit & nbsp;	Java	Versão Java SE 8u381
RapidMiner Studio	Altair Engineering Inc.	Versão 9.10.001
Estatísticas SPSS	IBM	Versão 23.0