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Artigo de método

Remissão e Resultados de Sobrevivência Aprimorados com Decitabina mais Venetoclax em Outros Pentes Sexuais como 1 Leucemia Mieloide Aguda Mutante

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DOI:

10.3791/69741

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6 de março de 2026

 ,  , 
1Department of Hematology, Shandong Provincial Hospital Affiliated to Shandong First Medical University, 2Department of Cardiology, People's Hospital Affiliated to Shandong First Medical

Neste artigo

Resumo

A decitabina combinada com Venetoclax mostra taxas de resposta melhoradas e sinais favoráveis de sobrevivência em comparação com a decitabina isolada em pacientes idosos com leucemia mieloide aguda adulta com mutação 1 semelhante a um pente sexual, que não são aptos para quimioterapia intensiva. No entanto, as diferenças iniciais na mortalidade foram limitadas, sendo necessária validação prospectiva.

Resumo

Decitabina (DEC) e Venetoclax (VEN) são aprovados para pacientes idosos adultos com leucemia mieloide aguda (LMA) com uma mutação adicional em pente sexual tipo 1 (ASXL1) que não toleram quimioterapia intensiva. No entanto, os dados comparativos diretos nessa população continuam limitados. Uma revisão sistemática e uma meta-análise foram conduzidas para avaliar a eficácia indireta do DEC isolado e da VEN em pacientes mais velhos com LMA com mutações no ASXL1. Uma coorte pareada foi criada comparando desfechos de adultos consecutivos com LMA que receberam DEC ou DEC com VEN após o emparelhamento de pontuação de propensão usando a metodologia do vizinho mais próximo. A coorte DEC + VEN teve uma taxa de mortalidade precoce menor que a coorte DEC (mortalidade em 30 dias: 2,7%-5% vs. 9,7%, p = 0,01; RR = 0,90, IC 95% 0,83-0,97 versus RR = 0,97, IC 95% 0,92-1,02). No entanto, as taxas de mortalidade em 30 e 60 dias foram semelhantes entre os grupos (9,5% vs. 2,7%, p = 0,17; 18,9% vs. 9,5%, p = 0,16). A sobrevivência geral (SO) foi medida entre 7,9 e 25,1 meses. A coorte DEC + VEN teve taxas de resposta significativamente maiores do que a coorte de decitabina. De acordo com a classificação de risco genético EL N de 2017, pessoas com risco moderado favorável apresentaram uma taxa maior de resposta completa ou resposta completa com recuperação hematológica incompleta do que aquelas com alto risco (65 % vs. 34%). O uso de DEC por 5 ou 10 dias como combinação de agentes hipometilantes com VEN não afetou a taxa CR/Cri. Em conclusão, DEC mais VEN esteve associado a respostas clínicas aprimoradas e sinais de sobrevivência na LMA mutada em ASXL1, justificando confirmação prospectiva.

Introdução

A leucemia mieloide aguda (LMA) adulta apresenta as maiores taxas de incidência e fatalidade entre qualquer tipo de leucemia. Projeta-se que em 2024 haverá mais de 62.000 novos pacientes somente nos Estados Unidos, a maioria dos quais será AML. A LMA é mais comum na América do Norte, Europa e Oceania do que na Ásia e África. A incidência de LMA varia conforme a geografia 1,2,3. Análises epidemiológicas recentes indicam que a incidência global de LMA aumentou significativamente nas últimas décadas, especialmente entre adultos mais velhos, enquanto a incidência geral de leucemia permaneceu estável ou diminuiu em algumasregiões 4. Por exemplo, dados globais sobre carga de doenças demonstram um aumento de aproximadamente 80% nos casos incidentes de LMA entre 1990 e 2021— 4,5. A taxa de mortalidade para esse tipo de leucemia é muito alta, com 60%, e o prognóstico é particularmente ruim em pacientes idosos, com apenas 30% deles esperando sobreviver em intervalos deum ano 5,6,7.

Um problema importante no tratamento da LMA em pacientes idosos é o risco substancial de morte relacionada ao tratamento associada à quimioterapia intensiva. Consequentemente, há uma inclinação crescente para planos de tratamento menos intensivos, como o uso de medicamentos hipometilantes em conjunto com venetoclax (VEN). Azacidina (AZA) mais VEN (AZA+VEN) é agora o curso de tratamento recomendado para pacientes idosos ou frágeis, segundo ensaios recentes que demonstram sua superioridade sobre a azacidina isolada. No entanto, há discussão contínua sobre a eficácia da VEN e das combinações de medicamentos hipometilantes na LMA, especialmente em relação à inclusão de pacientes "inaptos" em ensaios clínicos e à confiabilidade dos primeiros ensaios de VEN para aprovação acelerada da Food and Drug Administration (FDA)dos EUA (FDA) 5,6,7,8,9,10.

As possíveis vantagens da quimioterapia intensa em relação aos regimes baseados em VEN também são consideradas, juntamente com o efeito desses regimes nos desfechos para pacientes que não são adequados para quimioterapia intensiva, em situações em que pacientes mais velhos ainda podem atender aos critérios clínicos de elegibilidade para quimioterapia intensiva apesar da idade avançada. Na prática clínica, os dois medicamentos hipometilantes mais comumente utilizados são AZA e decitabina (DEC). A monoterapia AZA ou DEC apresenta limitações quanto às taxas de resposta, tempo até a resposta máxima e sobrevivência geral. Como resultado, pacientes idosos com LMA precisam urgentemente de terapias direcionadas com tolerabilidade aumentada, capacidade de provocar respostas clínicas rápidas e benefíciosduradouros 11,12.

Mutações adicionais do Sex Comb-like 1 (ASXL1) representam uma das alterações moleculares mais clinicamente relevantes na LMA, ocorrendo em aproximadamente 10%-20% dos casos e conferindo prognóstico adverso e baixa resposta à quimioterapia. Apesar disso, as implicações terapêuticas das mutações do ASXL1 no contexto dos agentes hipometilantes e da VEN permanecem insuficientemente definidas. Um gene envolvido no controle do silenciamento e ativação gênica é o Additional Sex Comb-like 1 (ASXL1). Muitas malignidades mieloides, incluindo LMA, foram associadas a mutações somáticas no geneASXL1 13. Essas mutações causam perda de um domínio proteico específico e truncamento no êxon 12 do gene14. O American Journal of Hematology afirmou que mutações no ASXL1 foram associadas a uma resposta e sobrevivência aprimoradas em pacientes com síndromes mielodisplásicas (MDS) com excesso de blastos (EB) após a terapia com VEN e agente hipometilante (HMA). A mutação ASXL1 pode funcionar como um marcador potencial para uma resposta favorável a esse tratamento combinado, enquanto validação adicional énecessária 13,15. Em particular, acredita-se que o ASXL1 desempenha um papel na atração do Complexo Repressivo Polycomb 2 (PRC2) para loci específicos, como o cluster HOXA. PRC2 mantém os genes em estado reprimido ao alterar epigeneticamente a cromatina. Assim, a diminuição da atividade do PRC2 após uma mutação inativante do ASXL1 causa ativação anormal do gene15.

Essa desregulação do PRC2 tem sido associada a padrões alterados de metilação do DNA, aumento da regulação do BCL2 e aumento da suscetibilidade à terapia baseada em VEN, fornecendo uma justificativa biológica para avaliar regimes contendo VEN especificamente na doença mutada por ASXL1. Esses achados mostram que a sensibilidade ao AZA está ligada a células mutantes ASXL1 que apresentam mudanças extensas na metilação do DNA, principalmente nos corpos gênicos. Coletivamente, esses achados sugerem uma possível ligação mecanicista entre mutações em ASXL1, desregulação epigenética e aumento da sensibilidade à terapia baseada em VEN e AZA, embora validação experimental adicional sejanecessária 16,17,18,19. A frequência e o valor preditivo das mutações do ASXL1 na leucemia mieloide aguda não foram completamente elucidados. As diretrizes da European LeukemiaNet de 2022 aprimoraram o sistema de classificação molecular para pacientes com LMA, levando a melhores prognósticos para pacientes que recebem quimioterapia agressiva. No entanto, é necessária investigação adicional para compreender melhor os resultados associados a abordagens de tratamento menos intensas envolvendoVEN 20,21. Criticamente, nenhum ensaio randomizado comparou diretamente DEC com DEC mais VEN (DEC+VEN) em LMA mutada em ASXL1, deixando incertezas quanto à terapia ideal para esse subgrupo de alto risco.

Com base nos achados do ensaio VIALE-A, o curso sugerido de tratamento para idosos ou pessoas frágeis envolve a utilização de um agente hipometilante como AZA ou DEC em conjunto com o inibidor oral de BCL2 VEN. Em um estudo clínico randomizado de fase III que incluiu participantes diagnosticados com LMA e considerados inadequados para tratamento intensivo, eles receberam a opção de receber AZA+VEN ou uma combinação de AZA com placebo22. 23. No entanto, há escassez de estudos do mundo real que avaliem a eficácia do DEC+VEN em comparação com a monoterapia DEC em pacientes com mutante ASXL1. Para suprir essa lacuna crítica, o presente estudo realizou uma revisão sistemática e meta-análise para avaliar a segurança e eficácia do DEC-VEN em comparação com o DEC isolado, especificamente em pacientes idosos com LMA que possuem mutações no ASXL1. Ao sintetizar dados clínicos e observacionais disponíveis, essa análise visa esclarecer os desfechos do tratamento nesse subgrupo definido genômicamente e fornecer evidências para orientar a tomada de decisões clínicas.

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Protocolo

Como essa pesquisa foi realizada por meio de revisão e análise de dados já publicados, não exigiu aprovação ética. Todos os dados utilizados neste estudo foram obtidos a partir de pesquisas previamente publicadas, e nenhuma informação sobre pacientes individuais foi acessada. A revisão sistemática foi reportada de acordo com as diretrizes PRISMA (Figura 1) de 2020 para Itens de Reporte Preferenciais para Revisões Sistemáticas e Meta-Análises (Figura 1). Os bancos de dados considerados estão listados na Tabela de Materiais.

1. Fontes de informação e estratégia de busca

  1. Realize uma exploração detalhada dos artigos publicados pertinentes usando bancos de dados como PubMed (via NCBI), Web of Science Core Collection, Embase (Elsevier) e a Cochrane Library. Pesquise manualmente listas de referências pertinentes para identificar quaisquer ensaios relevantes adicionais.
  2. Baseie a estratégia de busca na seguinte combinação de termos MeSH e palavras-chave: ("Decitabina" OU "5-aza-2′-desoxicitidina" OU "Dacogen"), ("Venetoclax" OU "ABT-199" OU "Venclexta"), ("leucemia mieloide aguda" OU "LMA"), ("mais velho" OU "idoso") e ("mutações ASXL1" OU "mutações somáticas no pente sexual adicional 1").
  3. Imponha limitações à população (pacientes com LMA com mais de 65 anos) e ao idioma de publicação (apenas inglês).
  4. Realize uma revisão abrangente da literatura existente relacionada ao manejo da LMA. Aplicar critérios de inclusão que abrangam ensaios clínicos randomizados duplo-cegos, controlados por placebo, fase II, III ou IV de qualquer duração, bem como revisões sistemáticas publicadas, meta-análises e ensaios clínicos randomizados envolvendo adultos de ≥ 18 anos.
    NOTA: Não imponha limites ao ano de publicação e atualize a busca até março de 2024. Reconhecer que o protocolo não foi registrado no PROSPERO como uma limitação metodológica.

2. Seleção de estudos e gestão de dados

  1. Importe todas as citações recuperadas para o EndNote X9 para gerenciar referências e remover registros duplicados. Transfira registros desduplicados para o Microsoft Excel para triagem de títulos e resumos e subsequente revisão do texto completo. Faça uma triagem rigorosa de cada artigo identificado para avaliar a adesão aos critérios de inclusão pré-definidos.
  2. Use uma lista de verificação padronizada e um formulário estruturado em Excel. Filtrar todas as citações inicialmente por título e resumo, e realizar uma revisão em texto completo para registros elegíveis.
    1. Realize avaliações de artigos por uma equipe de três revisores durante as avaliações primárias e secundárias. Verifique uma amostra aleatória de 10% dos artigos avaliados por um revisor independente para garantir consistência. Aplique uma abordagem de exclusão positiva, excluindo apenas publicações que não atendam a um ou mais critérios de inclusão.
  3. Considere os seguintes critérios de inclusão e exclusão:
    1. Aplique os seguintes critérios a publicações elegíveis para inclusão nesta meta-análise. Confirme LMA adulta (idade ≥18 anos). Confirme que a monoterapia com decitabina foi administrada a idosos com LMA sem tratamento. Confirme que pelo menos um resultado-alvo (CR, ORR ou OS) foi reportado. Confirme um tamanho mínimo da amostra de 10 participantes.
    2. Exclua um estudo se alguma das seguintes condições se aplicar. Exclua estudos que incluam leucemia promielocítica aguda. Exclua estudos que não reportem nenhum resultado-alvo. Exclua estudos que relatem dados insuficientes para extração.
      1. Exclua estudos que incluam menos de 10 participantes. Enfrente possíveis vieses em estudos retrospectivos aplicando ferramentas padronizadas de avaliação de risco-de-viés, realizando triagem duplicada e verificando os dados extraídos em cruzamento. Realize análises de sensibilidade excluindo estudos de alto risco quando aplicável.

3. Extração de dados

  1. Realize a extração de dados de forma independente por dois revisores com base em critérios de elegibilidade pré-definidos, utilizando um modelo padronizado de extração de dados baseado em Microsoft Excel desenvolvido antes da seleção do estudo.
    1. Extraia os seguintes dados de cada publicação incluída: características do estudo, características dos participantes, detalhes da intervenção, medidas de desfecho, métodos de extração de dados, resultados de avaliação de qualidade e estimativas ajustadas de efeito (OR, RR ou HR) com intervalos de confiança correspondentes de 95% para pacientes com leucemia-mieloide aguda.
  2. Identifique os seguintes desfechos de interesse: qualidade de vida; remissão morfológica completa; taxas de recorrência; toxicidade severa (grau ≥3); taxas de mortalidade; e o fardo sobre os cuidadores. Também avalie medições relacionadas à carga do cuidador. Exclua estudos envolvendo participantes com leucemia promielocítica aguda.

4. Tipo de intervenções

  1. Inicie venetoclax no início do tratamento e mantenha o regime durante todo o ciclo de 28 dias ou por um período modificado mais curto para acomodar toxicidade ou interações medicamento-medicamentos.
  2. Administre venetoclax em 20 mg (coortes de escalada precoce) ou 100 mg, e aumente para uma dose-alvo diária de 400 mg, 800 mg ou 1200 mg. Dentro de ciclos de 28 dias, combine venetoclax com azacitidina a 75 mg/m 2 ou decitabina a 20 mg/m² por cinco ou dez dias.
  3. Administrar o regime de decitabina-venetoclax em ciclos consecutivos de 28 dias até intolerabilidade, progressão da doença ou morte. Permita atrasos no ciclo e modificações de dose em resposta a eventos adversos ou recuperação da medula.

5. Definição de resultados

  1. Defina remissão completa (RC) como blastos de medula óssea inferiores a 5%, neutrófilos periféricos do sangue superiores a 1,0 ×10 9/L, plaquetas acima de 100 × 109/L e ausência de leucemia extramedular.
  2. Defina a taxa de resposta geral (ORR) como a combinação de resposta parcial, remissão completa com recuperação incompleta de leucócitos ou plaquetas (ICR) e remissão completa. Meça a sobrevivência geral (SO) desde a entrada no estudo até a morte por qualquer causa ou censura no último acompanhamento.

6. Avaliação da qualidade

  1. Avalie a certeza das evidências usando a abordagem GRADE (Classificação de Recomendações, Avaliação, Desenvolvimento e Avaliação). Avalie cada desfecho em domínios-chave, incluindo risco de viés, inconsistência, indireta, imprecisão e viés de publicação, para determinar a força geral das evidências.
    1. Categorize as evidências em quatro níveis de certeza: alto, moderado, baixo ou muito baixo. Evidências de rebaixamento de estudos que, de outra forma, são metodologicamente robustos se forem identificadas limitações importantes em qualquer domínio GRADE.

7. Síntese de dados e análise estatística

  1. Realize todas as meta-análises usando o software GraphPad Prism. Expresse os tamanhos do efeito como risco relativo (RR) ou razão de risco (HR) com intervalos de confiança correspondentes de 95%. Aplique modelos de efeitos fixos e aleatórios, e selecione modelos de efeitos aleatórios quando a heterogeneidade estatística exceda I² > 50% ou quando τ² indicar variabilidade entre estudos.
  2. Quantifique a heterogeneidade usando os testes da estatística I² e χ². Abstenha-se de avaliar formalmente o viés de publicação (por exemplo, gráficos de funil ou testes de Harbord/Egger) quando menos de dez estudos estiverem disponíveis.
  3. Sintetize os efeitos do tratamento de forma descritiva em estudos retrospectivos incluídos, na ausência de comparações randomizadas diretas diretas e diretas, e não realize comparações indiretas ou de rede ajustadas. Limite todas as análises a dados agregados relatados em cada estudo e não realize análises comparadas por propensão ou análises comparativas adicionais de coorte.

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Resultados

Um total de 875 relatos potencialmente relevantes (95 da Medline e 780 da Embase) foram identificados usando a estratégia de busca de abordagem. Após a remoção de 234 relatórios duplicados, a relevância dos 641 relatórios restantes foi avaliada por meio da análise do resumo e do título. Um total de 626 estudos foram excluídos com base nos seguintes critérios: (1) artigos não escritos em inglês; (2) resenhas, meta-análises, comentários, editoriais ou resumos de conferências; (3) relatos não relevantes para LMA com mutação...

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Discussão

Este estudo caracteriza a maior análise retrospectiva até agora associando as consequências de combinar HMA com VEN versus usar HMA isolado em pacientes com LMA inadequados para quimioterapia agressiva. Os resultados indicam um benefício de sobrevivência associado à terapia combinada em um contexto real, que permaneceu estatisticamente significativo após ajuste para fatores prognósticos de base. Embora as restrições interpretativas dos dados de resposta no estudo sejam reconhecidas, é ev...

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Divulgações

Os autores declaram que não há conflitos de interesse.

Agradecimentos

Este estudo foi apoiado pelo Plano de Inovação em Ciência e Tecnologia de Jinan (Bolsa nº 201805092).

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Materiais

Lista de materiais utilizados neste artigo
NomeEmpresaNúmero de catálogoComentários
EmbaseElsevierhttps://www.elsevier.com/products/embaseBanco de dados biomédico e farmacológico usado para busca sistemática.
GRADEpro GDTUniversidade McMaster / Evidência Principalhttps://www.gradepro.org/Usado para gerar perfis de certeza GRADE e tabelas resumo.
GraphPad Prism (Versão 9)GraphPad Software, LLChttps://www.graphpad.com/featuresSoftware usado para síntese de dados, gráficos de floresta e modelagem estatística.
Medline (via PubMed)Biblioteca Nacional de Medicina dos EUAhttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/Banco de dados primário de literatura biomédica usado para busca sistemática.
Microsoft Excel (Office 365)Microsofthttps://www.microsoft.com/en-us/microsoft-365Usado para triagem de logs, tabelas de extração de dados e características do estudo.
Leitor de PDF (Adobe Acrobat ou equivalente)Adobe Inc.https://get.adobe.com/reader/Usado para revisão de artigos em texto completo e anotação.
Lista de Verificação PRISMA 2020Rede EQUADORhttps://www.prisma-statement.org/Diretriz de relatórios usada para conformidade com revisões sistemáticas.
Ferramenta de Diagrama de Fluxo PRISMAPRISMA / Universidade de Oxfordhttps://www.prisma-statement.org/PRISMAStatement/FlowDiagramUsado para construir o fluxograma de seleção do estudo.
Rayyan (Ferramenta de Triagem Baseada na Web)Instituto de Pesquisa em Computação do Catarhttps://www.rayyan.ai/Usado para triagem de títulos/resumos cegos e resolução de conflitos.
Zotero (Gerente de Referência)Corporation for Digital Scholarshiphttps://www.zotero.org/download/Usado para gerenciar citações e remover registros duplicados.

Referências

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Reimpressões e permissões

Etiquetas

Mutação ASXL1Decitabina VenetoclaxPacientes Idosos com LMATaxa de Resposta CompletaAgentes HipometilantesPareamento por Escore de PropensãoTaxa de Mortalidade PrecoceClassificação de Risco Genético
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