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Artigo de método

Estabelecimento do modelo de rato de rejeição aguda mediada por anticorpos em transplante renal

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DOI:

10.3791/69793

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10 de fevereiro de 2026

 ,  ,  ,  , 
1Department of Urology, The First Affiliated Hospital of Shandong First Medical University & Shandong Provincial Qianfoshan Hospital

* These authors contributed equally

Neste artigo

Resumo

Este artigo descreve o estabelecimento de um modelo de rejeição aguda mediada por anticorpos (AAMR) em ratos no transplante renal. O modelo é induzido pela pré-sensibilização de ratos Lewis receptores com enxertos de pele de ratos Brown Norway doadores 14 dias antes do transplante renal, fornecendo uma plataforma robusta para o estudo da fisiopatologia da AAMR.

Resumo

A rejeição aguda mediada por anticorpos (AAMR) continua sendo um grande obstáculo para a sobrevivência a longo prazo do enxerto no transplante renal. A fisiopatologia da AAMR é impulsionada principalmente por anticorpos específicos do doador (DSA) que desencadeiam a ativação do complemento, levando a lesão das células endoteliais, vasculite e disfunção do enxerto. Apesar dos avanços nas terapias imunossupressoras, o tratamento da AAMR continua subótimo. Portanto, o desenvolvimento de modelos animais confiáveis para a AAMR é crucial para entender seus mecanismos e avaliar potenciais intervenções terapêuticas. Neste estudo, um modelo de RAAA em ratos foi estabelecido ao sensibilizar ratos Lewis receptores com enxertos de pele de rato Brown Norway doados por 14 dias antes do transplante renal. Nenhum agente imunossupressor foi administrado aos receptores durante todo o estudo. A análise de sobrevivência demonstrou redução significativa na sobrevivência ao enxerto no grupo alogênico presensitizado em comparação com o grupo não presensitizado (6,2 ± 1,1 dias vs 10,0 ± 0,7 dias, P < 0,001). Os níveis de DSA-IgG sérico aumentaram significativamente a partir do 7º dia após o transplante de pele e continuaram a subir até o 5º dia após o transplante de rim, e os níveis de DSA-IgM sérico aumentaram significativamente nos 7º e 14º dias após o transplante de pele. A partir de 6 horas após o transplante renal, os aloenxérvios começaram a apresentar sinais de glomerulite, capilarite peritubular e deposição de C4d nos capilares. A partir de 3 dias após o transplante renal, foram observados danos significativos no aloenxerto e necrose tubular. Essas mudanças pioraram gradualmente ao longo do tempo e são todas consistentes com as características da AAMR. Esse modelo recapitula efetivamente as principais características da AAMR, fornecendo uma plataforma robusta para estudos futuros sobre mecanismos subjacentes e tratamentos potenciais.

Introdução

O transplante renal (KT) tornou-se uma abordagem terapêutica crítica para a doença renal em estágioterminal 1,2. No entanto, a rejeição do transplante continua sendo um fator importante que afeta a sobrevivência a longo prazo dos aloenxosrenais 3,4. Os principais tipos de rejeição observados clinicamente são rejeição aguda (RA) e rejeição crônica (RC). A rejeição aguda é ainda classificada em rejeição aguda mediada por células T (TCMR) e rejeição aguda mediada por anticorpos (AAMR)5,6,7. Nos últimos anos, com o desenvolvimento e aplicação de agentes imunossupressores, a incidência da MTC tem sido efetivamente controlada. No entanto, a AAMR continua sendo uma das principais causas de disfunção doaloenxerto 8,9.

Acredita-se amplamente que a fisiopatologia da AAMR seja desencadeada por anticorpos específicos do doador (DSA) produzidos antes ou depois dotransplante 10. Quando a DSA se liga a antígenos nas células endoteliais vasculares dos aloenxertos, a cascata clássica do complemento é ativada, levando à formação de complexos de ataque de membrana e subsequente dano aoaloenxerto 11. Durante a ativação do complemento, o fragmento de clivagem C4d liga-se covalentemente às superfícies celulares endoteliais capilares aloenxertas. Além disso, quimioatrativos como os produtos de clivagem do complemento C3a e C5a recrutam células inflamatórias (por exemplo, macrófagos) para infiltrar os capilares do aloenxerto, resultando em capilarite e lesão adicionaldo enxerto 12,13. Portanto, o diagnóstico clínico da AAMR baseia-se principalmente em evidências de níveis elevados de DSA sérico, capilaridade, necrose tubular e deposição de C4d em capilaresdo enxerto 14, 15 e 16. As estratégias terapêuticas atuais para a AAMR envolvem principalmente a supressão da atividade das células B ou plasmacelulares, a remoção da DSA circulante e a inibição da ativação do complemento. Estes incluem plasmaférese, imunoadsorção, anticorpo monoclonal CD20 (rituximabe), inibidores de proteassomo (bortezomib), inibidores do complemento (eculizumabe) e uma enzima degradante de IgG (IdeS)17,18,19,20,21,22,23,24,25 . No entanto, a eficácia geral do tratamento permanece subótima, pois nenhuma terapia padronizada foi comprovadamente eficaz em ensaios randomizados. Além disso, as estratégias imunossupressoras atuais frequentemente estão associadas a uma carga significativa de efeitos adversos, especialmente aumento da suscetibilidade a complicações infecciosas graves emalignidade 21,25,26,27. Assim, são necessárias pesquisas adicionais para elucidar a fisiopatologia da AAMR e desenvolver abordagens terapêuticas mais eficazes.

Investigar os mecanismos da doença e explorar novas estratégias de prevenção depende de modelos de pequenos animais, tornando essencial o estabelecimento de um modelo AAMR confiável em KT. Nosso grupo de pesquisa tem ampla experiência na construção dos modelos28 KT AAMR para ratos. Este estudo realizou KT usando o rato Brown Norway (BN) para o rato Lewis. Os ratos BN (RT1n) e Lewis (RT1l) representam um par totalmente descompatal em MHC, fornecendo uma base genética forte para a rejeiçãoalogênica 29. Comparado a abordagens alternativas de modelagem, a estratégia de presensibilização de enxertos de pele utilizada aqui oferece vantagens distintas em robustez e relevância fisiológica. Ao contrário dos modelos passivos de transferência de anticorpos, que dependem de injeção transitória e carecem de engajamento imunológico do hospedeiro, essa abordagem de sensibilização ativa estabelece memória imunológica de longo prazo, imitando de perto o cenário clínico de pacientes altamentesensibilizados 30. Além disso, ao contrário de outros desenhos de sensibilização, como a transfusão sanguínea específica para doador, que pode gerar títulos variáveis de anticorpos ou até induzir tolerância dependendo do protocolo, o enxerto de pele fornece um estímulo singular, potente e altamenteimunogênico 29. Isso garante a geração reprodutível de DSA de alto título e a manifestação consistente dos fenótipos AAMR (por exemplo, capilarite, deposição de C4d) dentro de uma janela definida de 5 a 7 dias, tornando-se uma plataforma altamente viável para avaliação da eficácia terapêutica. Estabelecemos o modelo AAMR realizando KT nesses ratos alogênicos após duas semanas de pré-sensibilização por enxerto de pele e avaliamos o modelo por meio de análises sorológicas, histopatológicas e imunológicas.

Quanto à aplicabilidade do modelo, os usuários desse protocolo podem esperar o início reprodutível dos fenótipos AAMR entre os dias 5 e 7 após o transplante. As principais leituras essenciais para validar esse modelo incluem a cinética da produção sérica de DSA (IgG e IgM), evidências histológicas de inflamação microvascular (glomerulite e capilarite peritubular) e deposição difusa de C4d em capilares peritubulares. No entanto, os leitores devem estar cientes de uma limitação fundamental: o método de presensibilização da pele provoca uma ampla resposta aloimune envolvendo tanto os braços humoral quanto celular. Consequentemente, esse modelo tipicamente se manifesta como uma patologia mista de rejeição — caracterizada por características dominantes da AAMR com TCMR concomitante, em vez de um processo isolado mediado por anticorpos.

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Protocolo

Todos os procedimentos com animais foram realizados em estrita conformidade com as diretrizes institucionais e aprovados pelo Comitê de Ética Animal Institucional da Primeira Universidade Médica de Shandong e do Hospital Provincial Qianfoshan de Shandong. Todos os procedimentos seguiram o princípio das 3R e a Declaração de Helsinque (Aprovação nº JENNIO-IACUC-2024-A066). Os reagentes e equipamentos utilizados neste estudo são detalhados na Tabela de Materiais.

1. Preparação animal

  1. Abrigar ratos machos adultos BN (RT1n) e Lewis (RT1l) (200-250 g) em instalações específicas livres de patógenos (FPS). Como cepas endogâmicas, indivíduos dentro da mesma cepa são geneticamente idênticos, garantindo uniformidade dos doadores.
  2. Divida os ratos em quatro grupos experimentais conforme descrito na Figura 1: (1) KT Sintegênica, (2) T Sintênica após transplante de pele (ST), (3) KT alogênica e (4) KT alogênica após ST.
    NOTA: Realize todos os procedimentos cirúrgicos em uma sala de cirurgia com FPS sob um estereoscópio. Mantenha a temperatura corporal do animal em 37 °C usando uma mesa cirúrgica termostata durante todos os procedimentos.
  3. Induzir anestesia com 4%-5% de isoflurano transportado por 100% de oxigênio a uma vazão de 1,0 L/min em uma câmara de indução (seguindo protocolos institucionalmente aprovados). Após a indução, mantenha a anestesia com 1,5%-2% de isoflurano via um cone nasal. A profundidade da anestesia foi monitorada verificando a perda do reflexo de retirada do pedal durante todo o procedimento.

2. Pré-sensibilização via ST (para os Grupos 2 e 4)

  1. Colhe um enxerto de pele de espessura total de 2 cm x 2 cm da cauda de um rato doador (Lewis para o Grupo 2; BN para o Grupo 4).
    NOTA: O rato doador usado para enxertos de pele é um indivíduo diferente do doador de rim subsequente, embora seja da mesma linhagem endogámica.
  2. Prepare uma cama de enxerto do mesmo tamanho nas costas do rato receptor.
  3. Coloque o enxerto de pele doadora sobre a cama preparada e fixe-o usando pontos interrompidos, conforme descritoanteriormente 31.
  4. Espere 14 dias para sensibilização antes de prosseguir com o transplante renal.

3. Operação de doador para KT

  1. Anestesiar o rato doador (Lewis para os Grupos 1 & 2; BN para os Grupos 3 e 4).
  2. Coloque o rato em posição supina e realize uma laparotomia da linha média que vai do processo xifoide até a sínfise púbica (aproximadamente 3-4 cm de comprimento) para expor totalmente os órgãosabdominais 32.
  3. Retraa suavemente os intestinos para visualizar o rim esquerdo e sua vasculatura associada.
  4. Isole a artéria renal esquerda em sua origem da aorta abdominal e a veia renal esquerda em sua junção com a veia cava inferior.
    NOTA: Optamos por isolar e transectar os vasos diretamente em sua óstia, sem coletar uma mancha aórtica ou de veia cavala (mancha Carrel). Embora essa técnica exija habilidades microcirúrgicas precisas para anastomose, preferimos que ela minimize a extensão da arteriotomia na aorta receptora e reduza o risco de trombose induzida por turbulência associada à reconstrução do patch.
  5. Perfunda o rim esquerdo com aproximadamente 2 mL de soro fisiológico heparinizado frio (4 °C) (125 U/mL) via aorta abdominal até que o rim fiquepálido 31.
  6. Transecte a veia renal esquerda, seguida pela artéria renal esquerda.
  7. Transecte o ureter, garantindo que uma pequena área da bexiga permaneça presa.
  8. Colhe o rim e coloque-o imediatamente em 0,5-1,0 mL de solução fria de preservação renal de citrato hipertônico (HCA) sobre gelo.

4. Operação destinatária para KT

  1. Anestesiar o receptor do rato Lewis.
  2. Realize uma laparotomia na linha média e exponha a aorta abdominal e a veia cava inferior abaixo do nível dos vasos renais nativos.
  3. Isole um segmento da aorta abdominal e da veia cava inferior.
  4. Pinche o segmento vascular isolado usando grampos bulldog vasculares.
  5. Faça uma pequena incisão longitudinal (aproximadamente 1,0-1,5 mm de comprimento, correspondendo ao diâmetro da artéria renal doadora) na aorta abdominal e realize uma anastomose ponta a lateral com a artéria renal doadora usando pontos de nylon 10-0 de forma contínua.
  6. Faça uma incisão correspondente na veia cava inferior e realize uma anastomose ponta a lateral com a veia renal doadora usando 8-0 pontos de náilon.
    NOTA: A heparinização sistêmica não é realizada no receptor para evitar sangramentos excessivos.
  7. Primeiro, remova a pinça vascular na veia cava inferior para estabelecer a saída venosa. Depois, remova lentamente a pinça arterial da aorta abdominal para restaurar o fluxo sanguíneo no enxerto.
  8. Verifique a hemostasia e avalie a perfusão do enxerto. Comprima qualquer ponto de sangramento menor com cotonetes.
    NOTA: Um rim perfundido com sucesso deve ficar rosa e firme rapidamente.
  9. Realize a reconstrução do trato urinário anastomosando o adesivo da bexiga doadora na cúpula da bexiga do receptor usando suturas de nylon 10-0.
  10. Retire ambos os rins nativos do rato receptor para garantir que a sobrevivência dependa exclusivamente da função do enxerto.
    NOTA: Durante todo o procedimento, o tempo total de isquemia fria (da colheita da doadora até a reperfusão) foi mantido abaixo de 60 minutos, e o tempo de isquemia quente (durante a anastomose) foi mantido abaixo de 30 minutos para minimizar a lesão isquêmica.
  11. Feche a incisão abdominal em camadas usando suturas de seda 5-0.
  12. Imediatamente após o fechamento da ferida, administre Buprenorfina (0,05 mg/kg) por via subcutânea para analgesia e Penicilina (40.000 U/kg) intramuscularmente para prevenir infecção. Administre 1-2 mL de soro salino estéril morno por via subcutânea para evitar a desidratação.

5. Cuidados pós-operatórios e monitoramento

  1. Monitore diariamente os ratos receptores quanto à sobrevivência, comportamento (alerta, mobilidade) e estado fisiológico (ingestão e excreção de alimentos).
  2. Inspecione a incisão cirúrgica diariamente em busca de sinais de infecção ou deiscência.
  3. Monitore os ratos a cada hora nas primeiras 24 horas após a cirurgia, pelo menos três vezes ao dia nos dias 2 a 3, e uma ou duas vezes ao dia depois disso.
  4. Exclua dos receptores que morrem dentro de 24 horas após o transplante devido a complicações técnicas, como trombose vascular, vazamento de urina ou hemorragia, da análise final. Neste estudo, a taxa geral de sucesso cirúrgico foi de aproximadamente 90%.

6. Avaliações pós-transplante

  1. Detecção dos níveis de DSA
    1. Colete amostras de sangue da veia caudal nos dias 0, 3, 7 e 14 pós-ST e nos dias 1, 3 e 5 pós-KT.
    2. Centrifuge as amostras a ~1500 x g por 10 minutos para separar o soro e armazenar a -20 °C até a análise.
    3. Colhe o baço de um rato doador e dissocie-o mecanicamente através de um penador celular de 70 μm para obter solução salina tamponada de fosfato frio (PBS). Lisar glóbulos vermelhos usando o tampão de lisagem ACK por 5 minutos, depois lave as células duas vezes com PBS (centrífuga a 300 × g por 5 minutos). Conte as células e ajuste a concentração final para 1 × 107 células/mL.
    4. Dilua o soro do receptor 1:25 com PBS.
    5. Incubar 50 μL do soro diluído com 5 × 10 5 esplenócitos derato doador por 30 minutos a 37 °C.
    6. Lave as células duas vezes com 2 mL de PBS centrifugando a 400 × g por 5 minutos a 4 °C
    7. Incubar as células com anticorpos IgG anti-rato conjugados com FITC e anti-IgM anti-rato conjugados com PE (consulte a Tabela de Materiais para clones específicos) por 1 hora a 4 °C.
    8. Lave as células e resuspenda em PBS até uma concentração de 5 × 106 células/mL.
    9. Analise as amostras usando um citômetro de fluxo para quantificar a intensidade média de fluorescência (MFI) de DSA-IgG e IgM.
  2. Exame patológico de enxertos renais
    1. Colheita dos enxertos renais em momentos específicos (colheita no dia 5 pós-KT para KT sintegênica após o grupo ST; 6h, 12h, 1 d, 2 d, 3 d, 4 d e 5 d pós-KT para KT alogênico após o grupo ST).
    2. Fixe as amostras de tecido em paraformaldeído a 4% por 24 horas em temperatura ambiente. Após a desidratação e limpeza, infunda os tecidos em blocos de parafina e corte em seções de 4 μm.
    3. Realize coloração de hematoxilina-eosina (HE) e acid-schiff periódica (PAS) em seções.
    4. Para imunohistoquímica, realize a coleta de antígeno imergindo as seções em um tampão EDTA (pH 9,0) e aquecendo em uma panela de pressão. Quando a pressão total estiver atingida, mantenha por 5 minutos, seguido de resfriamento natural até a temperatura ambiente.
    5. Trate as seções com peróxido de hidrogênio a 3% por 10 minutos.
    6. Incubar as seções durante a noite a 4 °C com anticorpos primários contra CD31 e C4d.
    7. Aplique o substrato-cromógeno DAB+ por 30 s em temperatura ambiente para visualização.
    8. Escaneie as seções manchadas usando um scanner digital de slides.

7. Análise estatística

  1. Os dados quantitativos são apresentados como média ± desvio padrão (DS). Análises estatísticas foram realizadas usando software estatístico apropriado.
  2. Avalie as taxas de sobrevivência dos receptores usando a análise de Kaplan-Meier.
  3. Compare dados quantitativos entre grupos usando o teste t de Student.
    NOTA: Um valor P < 0,05 é considerado estatisticamente significativo.

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Resultados

Tempo de sobrevivência do aloenxerto renal
Os receptores tanto nos grupos KT sintênico quanto no KT sintético após os grupos ST sobreviveram a longo prazo sem rejeição durante todo o período de observação de um mês. Por outro lado, o tempo de sobrevivência dos aloenxérvios no grupo KT alogênico e no KT alogênico após o grupo ST foi de (10,0 ± 0,7) dias e (6,2 ± 1,1) dias, respectivamente, com uma diferença estatisticamente significativa entre os dois grupos (

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Discussão

A AAMR continua sendo um desafio significativo na KT devido à sua rápida progressão e desfechos clínicosdesfavoráveis 33,34,35,36. Mesmo com tratamentos eficazes contra rejeição que revertem episódios agudos, mais de 40% dos pacientes avançam para a RAM crônica. Após um diagnóstico crônico de RAM (RAM), a taxa de sobrevivência ao enxerto em cinco anos frequente...

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Divulgações

Os autores não declaram conflitos de interesse.

Agradecimentos

Este estudo foi apoiado pela Fundação Nacional de Ciências Naturais da China (82373042), Equipe Conjunta de Inovação para Pesquisa Clínica e Básica (202409) e Fundação de Ciências Naturais da Província de Shandong (ZR2022QH291 de ZR2025MS1199).

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Materiais

Lista de materiais utilizados neste artigo
NomeEmpresaNúmero de catálogoComentários
Anticorpo monoclonal anti-CD31Abcam (Reino Unido)AB64543Para imunohistoquímica (marcação de células endoteliais vasculares)
Número do clone: TLD-3A12
Anti-C4d  AnticorpoHycult Biotech (Holanda)HP8034Para imunohistoquímica (deposição de complemento), diluição é 1:50
Número do clone: NA (Policlonal)
Anticorpo IgG Anti-Rato Conjugado FITCAbcam (Reino Unido)AB6840Usado para quantificação citométrica em fluxo de níveis DSA-IgG
Número do clone: Policlonal
Sistema de Anestesia GasosaNanjing Calvin Biotechnology Co., Ltd.KW-MZJ-4Equipado com isoflurano para anestesia geral
Número do clone: NA (Policlonal)
Anticorpo IgM Anti-Rato Conjugado com PEBio Legend408918Usado para quantificação citométrica em fluxo dos níveis DSA-IgM
Número do clone: MRM-47
Microscópio cirúrgico estereotáxicoBeijing Zhongtian Guangzheng Technology Co., Ltd.TS-39NKUsado para realizar cirurgia de transplante renal em ratos
Número do clone: NA
Grampos Vasculares BulldogROBOZ SURGICAL INSTRUMENT CO.RS-5481TUsado para bloquear o fluxo sanguíneo durante transplante renal
Número do clone: NA

Referências

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