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Artigo de investigação
Esta meta-análise de 16 estudos sugere que o levosimendan apresenta um perfil de segurança favorável em bebês e crianças com insuficiência cardíaca e está associado a uma redução precoce e dependente do tempo nos níveis de lactato — um indicador de hipóxia tecidual e perfusão prejudicada — sem aumentar o risco de eventos adversos.
Esta meta-análise teve como objetivo avaliar a segurança e eficácia do levosimendan para insuficiência cardíaca em bebês e crianças, conduzida de acordo com as diretrizes do PRISMA e um protocolo registrado no PROSPERO. Bancos de dados incluindo PubMed, Web of Science, Embase e a Cochrane Library foram pesquisados até 6 de outubro de 2024. Um total de 276 registros iniciais foram rastreados, e 16 estudos (10 ensaios clínicos randomizados e 6 estudos observacionais retrospectivos) foram finalmente incluídos. Meta-análises usando Stata e RevMan revelaram que, às 6 horas após a intervenção, o levosimendan reduziu significativamente a frequência cardíaca (WMD=-7,60, IC 95% [-15,16,-0,04]), pressão arterial média (WMD=-4,04, IC 95% [-6,5,-1,58]) e níveis de lactato (SMD=-0,29, IC 95% [-0,58,-0,00]) em comparação com o grupo controle. No entanto, nenhum efeito significativo nesses três índices foi observado às 12 ou 24 horas. O Levosimendan não mostrou impactos significativos na pressão venosa central, saturação de oxigênio, peptídeo natriurético tipo B, fração de ejeção ou duração da hospitalização. Também não aumentou os riscos de lesão renal aguda, arritmia, mortalidade ou pneumonia, e nenhum viés de publicação foi detectado. Em conclusão, o levosimendan apresenta um perfil de segurança favorável nesta população pediátrica. Efeitos benéficos foram observados precocemente, principalmente por melhorias nos indicadores relacionados à hipóxia e reduções na frequência cardíaca e pressão arterial em até 6 horas, sem aumentar o risco de eventos adversos, e os efeitos foram limitados a esse período inicial de 6 horas.
A insuficiência cardíaca é uma síndrome clínica complexa definida por anomalias cardíacas estruturais ou funcionais que prejudicam a capacidade do coração de preencher e ejetar sangue1. Isso resulta em perfusão insuficiente de tecidos e em uma capacidade comprometida de atender às demandas metabólicas do corpo, tornando-se uma das principais causas de mortalidade clínica em populaçõespediátricas 2. Em bebês e crianças, a etiologia da insuficiência cardíaca difere significativamente da dos adultos, com a cardiopatia congênita e a miocardite grave como principaisfatores patogênicos 3,4. Devido às suas características fisiológicas únicas, a segurança e eficácia dos medicamentos cardiovasculares nessa população exigem investigaçãoadicional 5.
A digitalis é um agente convencional de primeira linha para insuficiência cardíaca pediátrica, pois aumenta a contratilidade cardíaca para aliviar sintomasclínicos 6. No entanto, pacientes pediátricos apresentam sensibilidade aumentada à digitalis, o que complica a titulação da dose e eleva o risco de toxicidade e efeitos adversosa medicamentos 7. O levosimendan fortalece a contração cardíaca ao aumentar a sensibilidade das miofibrilas sistólicas aocálcio 8. Esse mecanismo único previne o consumo excessivo de oxigênio miocárdico, e sua faixa terapêutica mais ampla de concentração terapêutica em relação à digitalis apoia sua utilidade potencial para o manejo da insuficiência cardíaca em neonatos e crianças9.
A maior parte das pesquisas atuais sobre levosimendan tem focado em populaçõesadultas 10,11. Silvetti et al.12 (2022) realizaram uma revisão sistemática e meta-análise (44 estudos até 2020) focados em cirurgia cardíaca pediátrica, relatando melhora na saturação de oxigênio venoso central (ScvO 2, p=0,03) e tendência para níveis mais baixos de lactato (p=0,08), mas sem análise estratificada no tempo e evidências de alta qualidade. A revisão sistemática de 2024 da mesma equipe abordou apenas a segurança (hipotensão: 28,9%; arritmia: 12,3%) sem explorar eficácia ou farmacocinética específica poridade 13. Lapere et al.14 incluíram 9 ensaios clínicos randomizados (ECRs) exclusivamente em cirurgia cardíaca pediátrica, confirmando uma incidência reduzida da síndrome do débito cardíaco, mas sem análise estratificada no tempo e avaliação aprofundada dos indicadores relacionados à hipóxia. Emara et al.15 realizaram uma comparação avaliada pelo GRADE de levosimendan e milrinona em pacientes com cirurgia cardíaca (adultos + pediatria, 17 estudos até 2024), mas não encontraram diferenças significativas de eficácia ou segurança, sem análise estratificada no tempo ou foco em indicadores específicos de hipóxia (por exemplo, lactato) na insuficiência cardíaca pediátrica.
Esta meta-análise conduz de forma inovadora análises de subgrupos estratificados no tempo às 6, 12 e 24 horas após a intervenção, inclui estudos clínicos recém-publicados até 6 de outubro de 2024 e avalia múltiplos indicadores metabólicos relacionados à hipóxia (níveis de lactato) e o perfil de segurança favorável do levosimendan. Até onde sabemos, esta é a primeira meta-análise a caracterizar sistematicamente a eficácia precoce dependente do tempo do levosimendan na insuficiência cardíaca pediátrica e a avaliar de forma abrangente o perfil de segurança favorável do medicamento nessa população. A hipótese principal é que o levosimendan apresenta eficácia precoce dependente do tempo e um perfil de segurança favorável no tratamento da insuficiência cardíaca pediátrica, e este estudo visa fornecer suporte baseado em evidências para sua aplicação clínica.
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Esta meta-análise baseou-se em estudos clínicos previamente publicados e não envolveu sujeitos humanos, coleta de amostras ou intervenções experimentais, sem necessidade de aprovação ética conforme as diretrizes internacionais e nacionais de ética em pesquisa. Este é um protocolo prescritivo de meta-análise registrado no PROSPERO (CRD420261335583) e totalmente em conformidade com as diretrizes de relatórios PRISMA para revisões sistemáticas e meta-análises, para avaliação sistemática da segurança e eficácia do levosimendan no tratamento da insuficiência cardíaca em bebês e crianças. O protocolo foi iniciado em 1º de setembro de 2024, como início procedimental, com a busca na literatura concluindo em 6 de outubro de 2024 como o desfecho definitivo, e todos os procedimentos subsequentes de pesquisa concluídos dentro do prazo especificado pelo protocolo. A meta-análise segue quatro etapas procedurais centrais sequenciais: busca em bancos de dados, triagem de literatura e extração de dados, avaliação da qualidade dos estudos e análise estatística. Um fluxo de trabalho padronizado foi adotado para análises estatísticas, com dados brutos compilados e normalidade testados no Microsoft Excel, testes de heterogeneidade e meta-análise realizados no Stata, e gráficos de floresta gerados e viés de publicação avaliados no RevMan, nesta ordem sequencial.
Critérios de busca
O desenho do estudo foi baseado no quadro População, Intervenção, Comparação e Desfecho (PICO), com a população, intervenção, comparação, medidas de desfecho e tipo de estudo definidos em detalhes da seguinte forma. A população do estudo foi composta por pacientes diagnosticados com insuficiência cardíaca, incluindo recém-nascidos, bebês e crianças. A intervenção adotada foi o tratamento com levosimendan, administrado em doses padrão ou segundo regimes especificados pelo protocolo, conforme os estudos incluídos. Os grupos controle receberam outros agentes inotrópicos positivos ou um placebo.
As medidas de desfecho primária e secundária incluíram frequência cardíaca, pressão arterial, saturação de oxigênio, nível de lactato, valor de pH, fração de ejeção, nível de peptídeo natriurético do tipo B (BNP), produção de urina, duração da internação hospitalar, mortalidade e eventos adversos. Os tipos de estudos elegíveis foram ECRs e estudos observacionais retrospectivos.
Os critérios de exclusão pré-definidos incluíam estudos em animais e pesquisas não originais, como revisões narrativas, revisões sistemáticas, meta-análises e relatos de casos. Dados de fontes não revisadas por pares sem disponibilidade de texto completo (por exemplo, resumos de conferências, dissertações) também foram excluídos, assim como publicações duplicadas com dados sobrepostos ou populações de estudo idênticas em múltiplos artigos. Além disso, estudos sem tamanhos de efeito específicos (por exemplo, diferença média ponderada, diferença média padronizada, risco relativo) e seus respectivos intervalos de confiança de 95% (IC 95%) foram excluídos da análise.
Bancos de dados de busca
Buscas bibliográficas foram realizadas no PubMed, Web of Science, Embase e na Cochrane Library, abrangendo o período desde a criação de cada banco de dados até 6 de outubro de 2024. A estratégia detalhada de busca para cada banco de dados é apresentada na Tabela Suplementar S1.
Extração de dados e avaliações de qualidade
Dois pesquisadores independentes analisaram a literatura, extraíram dados relevantes e avaliaram a qualidade metodológica dos estudos incluídos usando critérios pré-definidos de inclusão e exclusão. Se surgissem discrepâncias, os pesquisadores as resolveram por meio de discussão ou consultando um terceiro pesquisador independente. A extração de dados foi realizada após revisão em texto completo, abrangendo as seguintes informações: tamanho da amostra, distribuição etária e medidas de desfecho tanto do grupo experimental (levosimendan) quanto do grupo. Para variáveis contínuas, a média e o desvio padrão (DS) foram extraídos. Para variáveis dicotômicas, o número de participantes com e sem o resultado de interesse foi registrado.
A qualidade metodológica dos estudos incluídos foi avaliada usando a ferramenta Cochrane Risk of Bias. Esta ferramenta avaliou seis domínios-chave de viés, incluindo viés decorrente da geração aleatória de sequências, viés devido à ocultação de alocação, viés devido ao cegamento de participantes, pesquisadores e avaliadores de desfecho, viés devido a dados incompletos de desfecho, viés devido a relatos seletivos de desfechos e outras possíveis fontes de viés. Com base nos resultados da avaliação, os estudos foram categorizados em três níveis de risco de viés: baixo risco (todos os seis domínios atenderam aos critérios relevantes de baixo viés), risco moderado (domínios parciais atenderam aos critérios relevantes de baixo viés) e alto risco (domínios-chave não atenderam aos critérios relevantes de baixo viés). Estudos considerados com alto risco de viés foram excluídos da presente análise.
Análise estatística
Meta-análises foram realizadas usando softwares Stata e RevMan. Para variáveis contínuas, a média e a SD de cada grupo foram extraídas diretamente. Quando os dados foram reportados como mediana e intervalo interquartil, eles foram convertidos em média e SD usando métodos computacionais validados antes da análise. Para variáveis dicotômicas, o número de participantes com e sem o resultado de interesse em cada grupo foi extraído; se qualquer frequência celular fosse zero, uma transformação arcseno (corda inversa) foi aplicada para corrigir frequências de célula zero antes da análise estatística.
A heterogeneidade estatística entre os estudos incluídos foi avaliada usando o teste Q de Cochran e a estatística I2 . A heterogeneidade estatística foi categorizada como moderada (I2 < 50%) ou alta (I2 ≥ 50%), sendo usado o valor P do teste Q de Cochran para avaliação complementar. Um modelo de efeitos fixos foi empregado se não houvesse heterogeneidade estatística significativa detectada; caso contrário, um modelo de efeitos aleatórios foi utilizado. O viés de publicação foi avaliado via teste de Egger e teste de Begg. Se foi identificado viés significativo de publicação, o método de corte e preenchimento foi aplicado para quantificar seu impacto potencial nos resultados da metaanálise.
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Busca bibliográfica e características dos estudos incluídos
Este estudo inicialmente identificou 276 registros de quatro bancos de dados (PubMed, Web of Science, Embase, Cochrane Library). Oitenta e quatro registros duplicados foram removidos, e os artigos restantes foram avaliados segundo critérios pré-definidos de inclusão e exclusão, com 176 artigos que não atenderam aos critérios excluídos. Finalmente, 16 artigos foram incluídos nas sínteses qualitativa e quantita...
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A insuficiência cardíaca pediátrica está fortemente associada à cardiopatia congênita e à miocardite fulminante, sendo uma das principais causas de choque e mortalidade cardiogênica emcrianças 3. Agentes inotrópicos positivos tradicionais (por exemplo, catecolaminas, inibidores da fosfodiesterase) estão associados ao aumento da mortalidade, enquanto a digitalis possui uma janela terapêutica estreita. A sensibilidade aumentada dos pacientes pediátricos à digitale e...
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Todos os autores não têm conflitos de interesse a declarar.
Os autores gostariam de expressar seu sincero agradecimento aos técnicos que contribuíram para esta pesquisa. Esta pesquisa não recebeu nenhuma subvenção específica de qualquer agência financiadora dos setores público, comercial ou sem fins lucrativos.
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| Nome | Empresa | Número de catálogo | Comentários |
|---|---|---|---|
| Software Excel Office 2019 | Microsoft Corporation | https://www.microsoft.com/microsoft-365/excel | Coletão de dados e verificação de normalidade |
| Software de Análise RevMan 5.4 | A Colaboração Cochrane | https://training.cochrane.org/online-learning/core-software/revman | Avaliação de criação de lotes florestais e viés de publicação |
| Stata Statistical Software 18 | StataCorp LLC | https://www.stata.com | Testes de heterogeneidade e implementação de meta-análises |
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