Artigo de investigação
* These authors contributed equally
Este protocolo detalha a extração de dados clínicos da UTI do banco de dados MIMIC-IV e a aplicação passo a passo da análise de sobrevivência e modelos de aprendizado de máquina interpretáveis para avaliar a albumina sérica como preditor de mortalidade a 28 dias em pacientes com câncer de pulmão.
A albumina sérica reflete o estado nutricional, inflamação sistêmica e carga da doença. No entanto, sua importância prognóstica em pacientes gravemente doentes com câncer de pulmão permanece incerta. Este estudo teve como objetivo investigar a associação entre albumina sérica e mortalidade por todas as causas em 28 dias em pacientes com câncer de pulmão em unidades de terapia intensiva (UTI) e avaliar seu valor preditivo em modelos de aprendizado de máquina (ML). Este estudo de coorte retrospectivo incluiu 1.274 pacientes adultos de UTI com câncer de pulmão do banco de dados Medical Information Mart for Intensive CARE IV (MIMIC-IV). Modelos de riscos proporcionais de Cox multivariados avaliaram a associação entre albumina sérica e mortalidade em 28 dias. Análises adicionais incluíram splines cúbicos restritos, curvas de sobrevivência de Kaplan–Meier e análises de subgrupos. Classificadores ML foram desenvolvidos usando o operador de menor encolhimento absoluto e seleção (LASSO) e Boruta para seleção de características. A regressão logística foi selecionada como o modelo ideal, com os valores de SHapley Additives Explanations (SHAP) usados para interpretação. Entre 1.274 pacientes, a taxa de mortalidade em 28 dias foi de 26,9%. Níveis mais baixos de albumina sérica foram associados independentemente a uma mortalidade mais alta em 28 dias. A razão de risco para cada aumento de 1 g/dL na albumina sérica foi de 0,729 (IC 95%, 0,597–0,891; p = 0,002). Uma associação inversa foi observada entre os quartis séricos da albumina (p para tendência <0,001), e a análise de Kaplan–Meier mostrou menor mortalidade entre pacientes com albumina ≥2,9 g/dL (logarítmicamente p < 0,0001). O modelo de regressão logística alcançou um AUC de 0,767 na coorte de validação, indicando boa discriminação e calibração. A análise SHAP identificou a albumina sérica como um preditor chave da mortalidade em 28 dias. A menor albúmina sérica foi associada independentemente ao aumento da mortalidade de curto prazo em pacientes de UTI com câncer de pulmão. A albumina sérica pode servir como um biomarcador prático para estratificação precoce de risco nessa população. Modelos de ML que incorporam albumina demonstraram forte desempenho preditivo e interpretabilidade.
O câncer de pulmão continua entre as formas mais comuns e letais de malignidade no mundo. Conforme relatado pelo Global Cancer Observatory (GLOBOCAN 2020), o câncer de pulmão representa cerca de 11,4% de todos os novos casos de câncer identificados e continua sendo a principal causa de mortes relacionadas ao câncer, contribuindo para aproximadamente 18% das fatalidades por câncerno mundo 1. Embora avanços significativos tenham sido feitos em técnicas diagnósticas precoces, regimes quimioterapêuticos e abordagens de tratamento direcionado, a taxa geral de sobrevivência de 5 anos para o câncer de pulmão persiste abaixo de 20%, principalmente devido à sua apresentação em estágio tardio e natureza altamenteagressiva 2.
Um número significativo de pessoas diagnosticadas com câncer de pulmão necessita de internação na unidade de terapia intensiva (UTI) ao longo de toda a trajetória da doença, geralmente devido a complicações como desconforto respiratório agudo, infecções graves ou hemorragias, que podem surgir tanto da progressão do câncer quanto de efeitos adversos associados ao tratamento. Entre esse grupo de pacientes, a internação na UTI está fortemente ligada a prognósticos ruins de curto prazo, com taxas de mortalidade relatadas entre 30% e 60%, superando substancialmente as observadas na população mais ampla daUTI 3. Em coortes anteriores de pacientes com câncer de pulmão em UTIs, condições comórbidas são altamente prevalentes, com hipertensão e diabetes relatados em aproximadamente 46,1% e 37,9% dos pacientes, respectivamente. Além disso, quase metade desses pacientes apresenta incapacidade funcional basal de moderada a grave (45,6%), o que pode complicar o manejo da UTI e contribuir para desfechos ruins de curtoprazo 4. O cuidado de pacientes com câncer de pulmão gravemente doente no ambiente da UTI apresenta complexidades terapêuticas significativas. A tomada de decisão clínica para esses pacientes frequentemente exige avaliações detalhadas sobre o início da ventilação mecânica, administração de vasopressores e uso de antibióticos de amplo espectro, tudo isso deve ser considerado dentro do contexto de um câncer subjacente que normalmente apresenta potencial limitado de reversão. Várias variáveis estão por trás de sua maior vulnerabilidade à mortalidade precoce, como progressão tumoral extensa, respostas inflamatórias sistêmicas persistentes, funcionalidade dos órgãos comprometida e deficiênciasnutricionais 5. A hipoalbuminemia é frequentemente identificada como um dos principais fatores clínicos associados à mortalidade precoce nessa população de pacientes. A albumina sérica serve como indicador que reflete tanto a desnutrição crônica resultante da caquexia associada ao câncer quanto respostas inflamatórias sistêmicas agudas durante doenças críticas, fornecendo potencialmente informações prognósticasimportantes 6. Embora a albumina sérica seja rotineiramente medida na prática clínica, seu valor prognóstico não foi amplamente investigado em pacientes com câncer de pulmão internados na UTI, e está amplamente ausente das ferramentas atuais de previsãode risco 7. Considerando a elevada mortalidade de curto prazo e a complexidade do manejo nesse contexto clínico, há uma necessidade urgente de biomarcadores práticos e facilmente obtidos para facilitar a avaliação precoce de risco e informar decisões de tratamento. Nesse contexto, a albumina sérica merece pesquisas adicionais para esclarecer seu significado prognóstico em pessoas gravemente doentes com câncer depulmão 8,9,10.
Devido às características complexas e inter-relacionadas dos fatores de risco associados ao câncer, as abordagens estatísticas convencionais frequentemente enfrentam desafios para modelar de forma eficaz as associações intrínsecas não lineares embutidas nos conjuntos de dados clínicos de alta dimensão. O advento das metodologias de aprendizado de máquina (ML) introduziu novas vias para melhorar a previsão do risco de câncer. Técnicas como random forest (RF), extreme gradient boosting (XGBoost) e support vector machine (SVM) ganharam ampla aplicação em investigações biomédicas, demonstrando fortes capacidades no gerenciamento de padrões de dados complexos e entregando precisão preditivasuperior 11,12. No entanto, as características opacas ou caixa-preta desses modelos restringem sua interpretabilidade e dificultam sua integração nos ambientes clínicos. Para superar essa desdesvantagem, as Explicações Aditivas SHapley (SHAP), um método fundamentado na teoria dos jogos, foram introduzidas como uma ferramenta poderosa para melhorar a transparência do modelo13. Por meio do cálculo dos valores de Shapley para cada característica, o SHAP quantifica efetivamente o impacto de variáveis específicas nas saídas do modelo, aumentando assim tanto a interpretabilidade quanto aconfiabilidade 14. Essa abordagem tem alcançado uma adoção crescente na pesquisa biomédica como meio de promover a aplicabilidade clínica dos modelos baseados em ML.
Considerando esses fatores, este estudo foi desenvolvido para explorar a profundidade o significado prognóstico da albumina sérica entre indivíduos gravemente doentes diagnosticados com câncer de pulmão, utilizando informações clínicas derivadas do banco de dados Medical Information Mart for Intensive CARE IV (MIMIC-IV). Para alcançar esse objetivo, utilizamos tanto análises estatísticas convencionais quanto métodos de ML. Até onde sabemos, poucos estudos examinaram a albumina sérica tanto como fator prognóstico independente quanto como contribuinte clinicamente interpretável em modelos de aprendizado de máquina, especificamente em pacientes de UTI com câncer depulmão 15. A maioria dos estudos existentes tem focado em populações gerais de UTI ou coortes oncológicas fora da UTI, enquanto modelos prognósticos baseados em aprendizado de máquina em pacientes críticos com câncer têm enfatizado em grande parte o desempenho preditivo sem avaliar explicitamente a contribuição clínica dos biomarcadoresindividuais 16.
Nesse contexto, o presente estudo integra análise convencional de sobrevivência com abordagens de aprendizado de máquina e interpretação baseada em SHAP para esclarecer a associação entre albumina sérica e mortalidade por todas as causas em 28 dias e quantificar sua importância relativa dentro de um quadro preditivo interpretável adaptado a essa população de alto risco. Inicialmente, foram aplicados modelos de riscos proporcionais de Cox multivariados para avaliar a relação independente entre os níveis de albumina sérica e a mortalidade por todas as causas em 28 dias, com ajustes para os fatores de confusão relevantes. Simultaneamente, modelos preditivos foram construídos usando algoritmos de aprendizagem automática automática para identificar os principais determinantes prognósticos e examinar a contribuição específica da albumina sérica para a capacidade preditiva geral. Um foco especial foi direcionado para melhorar a interpretabilidade do modelo empregando SHAP, permitindo quantificar o impacto relativo da albumina sérica em comparação com outras características clínicas. Ao incorporar a albumina sérica junto com indicadores clínicos coletados rotineiramente, esta investigação busca estabelecer uma ferramenta robusta e interpretável de estratificação de risco para aprimorar a tomada de decisão clínica precoce e possibilitar um cuidado individualizado para essa coorte de alto risco.
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Acesso a banco de dados e ambiente de software
Obtenha acesso autorizado ao banco de dados Medical Information Mart for Intensive Care IV (MIMIC-IV, v3.1) após concluir o treinamento obrigatório sobre uso ético de dados (ID de certificação: 69002811). De acordo com as Medidas para Revisão Ética de Ciências da Vida e Pesquisa Médica Envolvendo Sujeitos Humanos (18 de fevereiro de 2023, China), o Artigo 32 estipula que pesquisas que utilizam dados públicos legalmente obtidos, dados gerados sem interferir no comportamento público ou informações anonimizadas estão isentas de revisão ética. De acordo com essas disposições, este estudo foi isento da aprovação ética institucional. O protocolo de uso de dados e as diretrizes éticas foram rigorosamente seguidos, e o estudo foi conduzido exclusivamente para fins de pesquisa científica. Configure o ambiente de banco de dados usando PostgreSQL (v17.1.11). Use o Navicat Premium (v17) como interface de gerenciamento de banco de dados e consulta para executar consultas SQL e exportar conjuntos de dados extraídos para análise.
Seleção de pacientes
Identificar pacientes com câncer de pulmão no MIMIC-IV usando os códigos17 da Nona e Décima Revisão da Classificação Internacional de Doenças. Aplique os seguintes critérios de exclusão sequencialmente: Idade <18 anos ou >90 anos; Medições de albumina sérica ausentes nas primeiras 24 horas após a internação na UTI; Múltiplas admissões em UTI ou hospital; Duração da internação na UTI <24 horas.
Extração variável
Extraia variáveis do MIMIC-IV (v3.1) usando PostgreSQL (v17.1.11) via Navicat Premium (v17), incluindo: demografia, sinais vitais, exames laboratoriais, comorbibilidades, intervenções terapêuticas, escores de gravidade e desfechos. Demografia: idade, gênero. Sinais vitais nas primeiras 24 horas após a internação na UTI: frequência cardíaca (FC), frequência respiratória (RR), saturação de oxigênio (SpO₂) e temperatura. Variáveis laboratoriais nas primeiras 24 horas: albumina sérica, glicose, creatinina, nitrogênio ureiano, bilirrubina total, hemoglobina, contagem de glóbulos vermelhos (RBC), contagem de glóbulos brancos (WBC), contagem de plaquetas, largura de distribuição de glóbulos vermelhos (RDW), alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST), tempo de protrombina (PT), cálcio, potássio, sódio, cloreto. Comorbididades dos registros diagnósticos: hipertensão, cirrose hepática, doença renal crônica, diabetes mellitus, bronquite crônica, insuficiência cardíaca congestiva e doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC). Escores de gravidade na internação na UTI: Avaliação Sequencial de Insuficiência Orgânica (SOFA), Score II de Fisiologia Aguda Simplificada (SAP II), Índice de Comorbidade de Charlson, Avaliação de Fisiologia Aguda e Saúde Crônica II (APACHE II). Intervenções terapêuticas: corticosteroides sistêmicos, antibióticos, vasopressores. Fator estilo de vida: histórico de tabagismo. Para todas as variáveis laboratoriais e escores de gravidade nas primeiras 24 horas, se houver múltiplas medições disponíveis, calcule o valor médio ao longo do1º dia e use esse valor para análise. Exclua variáveis com mais de 20% de dados faltando. Para variáveis com ausência ≤20%, realize imputação usando o algoritmo missForest, um método de aprendizado de máquina baseado em floresta aleatória para lidar com dados clínicos de tipo misto. A proporção de dados ausentes para variáveis-chave é fornecida na Tabela Suplementar 1.
Definição do resultado
Defina o desfecho primário como mortalidade por todas as causas dentro de 28 dias após a internação na UTI. Verifique o status de mortalidade usando registros de óbito disponíveis no banco de dados MIMIC-IV. Classifique os pacientes como sobreviventes ou não sobreviventes com base no status de mortalidade de 28 dias.
Análise estatística
Avalie a distribuição das variáveis contínuas usando o teste de Shapiro–Wilk. Compare variáveis normalmente distribuídas usando o teste t de Student e variáveis distribuídas não normalmente usando o teste de soma de ranks de Wilcoxon. Compare variáveis categóricas usando o teste qui-quadrado. Realizar regressão de menor encolhimento absoluto e operador de seleção (LASSO) com validação cruzada de 10 vezes para selecionar variáveis candidatas e reduzir a multicolinearidade. Construa modelos multivariáveis de riscos proporcionais de Cox para avaliar a associação independente entre albumina sérica e mortalidade em 28 dias. A albumina sérica foi inserida tanto como variável contínua quanto categórica, e covariáveis selecionadas pela regressão LASSO foram incluídas para ajuste. Razões de risco (HRs) e intervalos de confiança (ICs) de 95% foram estimados. Explore associações não lineares usando análise de spline cúbica restrita (RCS). Os nós foram colocados em percentis pré-definidos da distribuição da albumina, e a não linearidade foi avaliada testando os termos da spline. Gerar curvas de sobrevivência de Kaplan–Meier e comparar distribuições de sobrevivência usando o teste log-rank.
Desenvolvimento e validação de modelos de aprendizado de máquina
Divida aleatoriamente o conjunto de dados no nível do paciente em um conjunto de treinamento (70%), um conjunto de validação (15%) e um conjunto de teste independente (15%). Realize a seleção de características usando o conjunto de treinamento somente identificando a interseção das variáveis selecionadas pela regressão LASSO e pelo algoritmo Boruta, garantindo que apenas preditores estáveis e relevantes sejam mantidos. Treine oito classificadores de aprendizado de máquina no conjunto de treinamento, incluindo regressão logística, floresta aleatória, árvore de decisão, máquina de vetores de suporte, XGBoost, LightGBM, Bayes naïve complementar e classificador de vetores de suporte. O desempenho do modelo foi avaliado inicialmente no conjunto de validação e posteriormente confirmado no conjunto de teste independente usando o AUC-ROC, AUC-PR, precisão, sensibilidade, especificidade, curvas de calibração, análise da curva de decisão e curvas de aprendizado.
Interpretação do modelo e ponto final
Identifique o modelo de aprendizado de máquina com melhor desempenho com base em métricas de desempenho de validação. Aplique as Explicações Aditivas SHapley (SHAP) para quantificar a contribuição de cada característica para a previsão de mortalidade. Gerar gráficos de resumo e dependência do SHAP para visualizar a importância relativa e a direcionalidade da albumina sérica e de outros preditores. Conclua a análise integrando resultados estatísticos e de aprendizado de máquina para estabelecer um quadro interpretável de estratificação de riscos.
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Características básicas
Um total de 1.274 pacientes com câncer de pulmão foi identificado e extraído do banco de dados MIMIC-IV (Figura 1). A idade mediana da coorte era de 69 anos (IQR: 61–77), e 51,18% eram homens. No total, 343 pacientes (26,92%) morreram dentro de 28 dias após a internação na UTI. Características de base, estratificadas pelo status de sobrevivência de 28 dias, são apresentadas na Tabela 1. Comparados ...
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Neste estudo, examinamos a associação entre os níveis séricos de albumina e a mortalidade por todas as causas em 28 dias entre pacientes de UTI com câncer de pulmão, utilizando dados do banco de dados MIMIC-IV. Níveis mais baixos de albumina sérica estiveram associados independentemente a um risco maior de mortalidade em 28 dias, mesmo após ajuste para uma ampla gama de covariáveis clínicas. Essa associação permaneceu consistente em várias abordagens analíticas, incluindo modelos de haza...
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Os autores declaram não haver interesses concorrentes.
Agradecemos sinceramente as contribuições significativas de todos os autores para este estudo; Seus esforços inestimáveis foram fundamentais para o sucesso do evento. Esta pesquisa foi financiada pela Fundação Nacional de Ciências Naturais da China (82174415, 82405441), pelo projeto de inovação em ciência e tecnologia da Academia Chinesa de Medicina Tradicional Chinesa (CI2021A01818, C12021A03307, C12021A05054) e pelo Projeto de Construção de Alto Nível do Hospital de Medicina Tradicional Chinesa do Hospital Wangjing, Projeto Especial de Pesquisa Baseada em Evidências Clínicas da Academia Chinesa de Ciências Médicas Chinesas (WJYY-XZKT-2023-25).
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| Nome | Empresa | Número de catálogo | Comentários |
|---|---|---|---|
| Medical Information Mart for Intensive Care IV (MIMIC-IV) Database | Massachusetts Institute of Technology | http: //mimic.physionet.org/ | |
| Navicat Premium (v17) | PremiumSoft CyberTech Ltd. | ||
| PostgreSQL (v17.1.11) | PostgreSQL Global Development Group | ||
| Python (v3.10) | Python Software Foundation | ||
| R Statistical Software (v4.2.3) | R Foundation for Statistical Computing | ||
| SHapley Additive exPlanations (SHAP) | Open-source software |
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