Este estudo de coorte retrospectivo com 186 pacientes demonstra que a injeção adjunta de Shenfu melhora significativamente a função cardíaca, reduz biomarcadores de lesão e inflamação, e diminui a mortalidade em 28 dias no choque séptico.
Artigo de investigação
* These authors contributed equally
Este estudo de coorte retrospectivo com 186 pacientes demonstra que a injeção adjunta de Shenfu melhora significativamente a função cardíaca, reduz biomarcadores de lesão e inflamação, e diminui a mortalidade em 28 dias no choque séptico.
O choque séptico frequentemente induz depressão miocárdica severa. A injeção de Shenfu (IFS), uma medicina tradicional chinesa, requer mais evidências para sua eficácia nessa condição. Descrevemos um método para avaliar os efeitos da IFS na função cardíaca e nos biomarcadores séricos em pacientes com choque séptico. Esta investigação retrospectiva caso-controle incluiu 186 pacientes hospitalizados com choque séptico entre janeiro de 2019 e dezembro de 2023. Com base no regime terapêutico, os participantes foram alocados a um grupo Controle que recebeu apenas o cuidado padrão (n=93) ou a um grupo de IFS que recebeu o tratamento padrão com complemento com o SFI (n=93). Eles foram infundidos por via intravenosa continuamente por 7 dias. Os indicadores de detecção incluíam os seguintes: indicadores de função cardíaca: fração de ejeção (LVEF), troponina cardíaca I (cTnI), peptídeo natriurético N-terminal pro-B (NT-proBNP); indicadores inflamatórios: interleucina-6 (IL-6), procalcitonina (PCT), proteína C-reativa (CRP); indicadores de perfusão tecidual: lactato sanguíneo (Lac), saturação de oxigênio venoso central (ScvO 2); parâmetros hemodinâmicos: pressão arterial média (MAP), índice de débito cardíaco (IC); Indicadores de função dos órgãos: creatinina, alanina aminotransferase (ALT); indicadores clínicos de prognóstico: taxa de mortalidade em 28 dias, tempo de permanência na UTI. Após 7 dias, o grupo SFI apresentou melhorias significativas em LVEF (45,72% vs. 39,05%) e reduções em cTnI, NT-proBNP, IL-6, PCT e Lac em comparação com o grupo controle (todos P < 0,05). MAP, ScvO2 e IC também foram significativamente mais altos no grupo SFI. Clinicamente, o grupo de IFS teve uma taxa de mortalidade menor em 28 dias (51,61% vs. 70,97%), uma estadia na UTI mais curta (9,45 vs. 13,75 dias) e menor duração do uso de vasopressores (P < 0,05). Este estudo retrospectivo mostra que, além do tratamento convencional, a combinação de SFI pode melhorar a função cardíaca de pacientes com choque séptico, reduzir marcadores de lesão miocárdica e níveis de fatores inflamatórios, além de ter um significado positivo para a melhoria do prognóstico do paciente.
A sepse representa um grande desafio global de saúde, caracterizado por uma reação desadaptativa do hospedeiro à infecção que resulta em comprometimento potencialmente fatal da função dos órgãos. Suas manifestações características incluem dilatação ventricular bilateral, diminuição da fração de ejeção e elevação dos marcadores miocárdicos. Como um estado de insuficiência circulatória causado por infecção grave, é uma das síndromes clínicas mais desafiadoras no campo da medicina de cuidados críticos. Seu mecanismo fisiopatológico é complexo, envolvendo múltiplos elos como resposta inflamatória sistêmica descontrolada, distúrbios da microcirculação e metabolismo celular anormal, resultando em disfunção múltipla de órgãos 1,2,3. Entre as várias mudanças patológicas no choque séptico, a depressão miocárdica é particularmente proeminente. Aproximadamente 40% a 50% dos pacientes apresentarão graus variados de comprometimento da função cardíaca, manifestados como dilatação ventricular, diminuição da fração de ejeção e redução do débito cardíaco. Esse fenômeno, conhecido como cardiomiopatia induzida por sepse, tornou-se um fator de risco independente que afeta o prognóstico dospacientes 4,5. Os tratamentos tradicionais envolvem principalmente reanimação de líquidos, medicamentos vasoativos e medidas anti-infecções. Embora avanços significativos tenham sido feitos no tratamento do choque séptico nos últimos anos, tratamentos específicos para proteção miocárdica ainda são limitados. Isso levou os pesquisadores a explorarem continuamente novas estratégias de tratamento. Clinicamente, há uma necessidade urgente de encontrar métodos de tratamento auxiliar que possam melhorar o metabolismo miocárdico e aliviar danos inflamatórios 6,7. O valor distinto da Medicina Tradicional Chinesa (MTC) no manejo de doenças críticas e graves está recebendo cada vez mais reconhecimento.
A medicina tradicional chinesa acumulou vasta experiência no tratamento de condições críticas e graves. Entre elas, a Injeção de Shenfu (IFS), uma conquista importante na modernização da medicina tradicional chinesa, mostra potenciais vantagens para a intervenção multi-alvo e via múltipla na lesão do miocárdio induzida por sepse. Como uma formulação moderna da clássica decocção de Shenfu prescrita, é composta por ginseng vermelho e extrato de raiz de acônito, e tem a eficácia de reviver yang e salvar o colapso, além de tonificar o qi e consolidar ocolapso 8. Estudos farmacológicos modernos mostraram que seu principal componente ativo, o ginsenósido, pode aliviar a apoptose das células miocárdicas e melhorar o metabolismo energético miocárdico ao regular a via de sinalização PI3K/Akt; Alcaloides acônitos têm forte efeito cardíaco e podem aumentar a contratilidade miocárdica; ao mesmo tempo, essa preparação suprime adicionalmente a cascata de sinalização NF-κB, reduz a inflamação hiperativa e mitiga a lesão miocárdica mediada porcitocinas 9,10,11. Os experimentos básicos revelaram que a IFS poderia aliviar a apoptose cardiomiocytária induzida por lipopolissacarídeos, reduzir a liberação de fatores inflamatórios como o fator de necrose do tumor-α e melhorar a contratilidademiocárdica 12,13. Esses resultados estabelecem uma base teórica para o uso dessa abordagem em choque séptico. No entanto, a maioria dos estudos clínicos existentes foca nos efeitos sobre a pressão arterial ou taxas de sobrevivência de curto prazo, e pesquisas existentes não fornecem uma avaliação abrangente do aumento da função cardíaca. O monitoramento dinâmico dos biomarcadores séricos fornece uma base objetiva para avaliar as mudanças na função cardíaca em pacientes com choque séptico. A troponina cardíaca (cTnI), como marcador específico de dano celular do miocárdio, mostra uma correlação positiva com a gravidade da lesão do miocárdio causada pelasepse 14. O peptídeo natriurético do tipo B (BNP) e sua proforma N-terminal (NT-proBNP) podem refletir sensibilmente a tensão da parede ventricular e o estado funcional docoração 15,16. Enquanto isso, indicadores inflamatórios como interleucina-6 (IL-6) e procalcitonina (PCT) podem quantificar a gravidade da resposta inflamatória sistêmica17, e o nível de ácido lático pode refletir objetivamente o estado da perfusãotecidular 18. Esses biomarcadores constituem um sistema de índice multidimensional para avaliar a progressão da doença e o efeito terapêutico de pacientes com choque séptico.
As investigações clínicas atuais sobre a eficácia cardioprotetora do SFI em pacientes com choque séptico enfrentam restrições notáveis, principalmente caracterizadas por amostras pequenas, e os períodos de observação são curtos; Os indicadores de avaliação da função cardíaca são únicos, sem avaliação sistemática e abrangente; A discussão sobre a relação entre momento do tratamento, dosagem e eficácia é insuficiente; A análise da correlação entre resposta inflamatória e melhora da função cardíaca não é suficientementeprofunda 19,20,21. Além disso, a maioria dos estudos existentes adota um desenho prospectivo. Há relativa falta de análises retrospectivas baseadas em dados clínicos rotineiros em contextos do mundo real, e estas últimas podem refletir melhor a eficácia do medicamento em aplicações clínicas reais.
Com base no contexto acima, este estudo adota um método retrospectivo de pesquisa de coorte. Por meio da análise sistemática dos efeitos da IFS em parâmetros multidimensionais, como indicadores de função cardíaca (LVEF, cTnI, NT-proBNP), indicadores inflamatórios (IL-6, PCT) e indicadores de perfusão tecidular (ácido lático), o estudo busca abordar as seguintes questões-chave: A IFS melhora substancialmente a função cardíaca em pacientes que passam por choque séptico? Quão significativo é seu impacto nos marcadores de lesão do miocárdio? Esse tratamento pode levar a uma melhora no prognóstico clínico? Os resultados da pesquisa fornecerão evidências médicas de alto nível e baseadas em evidências para a aplicação racional da SFI no tratamento do choque séptico e também estabelecerão uma base clínica para a exploração adicional do mecanismo de intervenção multi-alvo da medicina tradicional chinesa na lesão do miocárdio na sepse.
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Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética do Hospital Puren, afiliado à Universidade de Ciência e Tecnologia de Wuhan. O plano de pesquisa também recebeu aprovação do comitê de ética de cada hospital envolvido. Todos os dados foram estritamente desidentificados para garantir a privacidade dos pacientes. Conseguimos um formulário de consentimento informado assinado de cada participante.
Temas de pesquisa
Este estudo utilizou um desenho de coorte multicêntrico e retrospectivo para avaliar sistematicamente os efeitos da IFS na função cardíaca e nos biomarcadores séricos em pacientes com choque séptico. Os participantes do estudo foram 193 pacientes com choque séptico que foram internados nas unidades de terapia intensiva de três hospitais de grau terciário A em determinada cidade, de janeiro de 2019 a dezembro de 2023. Após o rastreamento, sete pacientes foram excluídos por não cumprirem os critérios de inclusão: três diagnosticadas com insuficiência cardíaca crônica grave, duas com cirurgia cardíaca prévia e duas grávidas. Consequentemente, 186 participantes foram inscritos no estudo, conforme mostrado na Figura 1.
Critérios de inclusão e exclusão
Critériode inclusão 22: Idade: 18 a 75 anos; atende aos critérios de sepse-3.0 para choque séptico: infecção confirmada ou suspeita, pontuação de Avaliação Sequencial de Insuficiência Orgânica (SOFA) ≥ 2, necessidade persistente de vasopressores para manter pressão arterial média ≥ 65 mmHg após reanimação adequada de líquidos, e lactato sérico > 2 mmol/L; recebeu tratamento convencional com ou sem terapia com SFI; Dados clínicos completos estão disponíveis e rastreáveis.
Critériode exclusão 23: Insuficiência cardíaca crônica de grau grave (classes III a IV da NYHA), apresentação com síndrome coronariana aguda ou arritmia severa, histórico de cirurgia cardíaca anterior, complicada com tumores malignos avançados ou outras doenças em estágio terminal, gestantes ou lactantes, ou alergia aos componentes da SFI.
Cálculo do tamanho da amostra
O tamanho da amostra foi calculado com base na pesquisa de Liao et al.20, para determinar o tamanho do efeito da amostra, e o tamanho da amostra foi calculado usando G*Power. Ajuste α = 0,05 (biface), β = 0,2, com potência de teste de 95%. Usando a fórmula de cálculo do tamanho da amostra para comparar as médias de duas amostras independentes, calculou-se que cada grupo precisava de pelo menos 40 pacientes. Considerando fatores imprevisíveis, o tamanho final da amostra para cada grupo foi determinado em 93 casos. No total, 186 casos foram efetivamente incluídos na análise e atenderam aos requisitos estatísticos.
Critérios de agrupamento e controle de viés
Este estudo foi um estudo de coorte retrospectivo, e todas as decisões de tratamento foram tomadas independentemente pelos clínicos com base nas circunstâncias específicas do paciente no momento e na rotina de cuidados hospitalares, em vez de serem atribuídas aleatoriamente. O grupo de IFS foi definido como pacientes que haviam sido tratados por ≥5 dias consecutivos com IFS a critério do médico responsável e além da terapia padrão de choque séptico; O grupo controle recebeu apenas a terapia padrão. Para controlar o viés de seleção ao máximo, o estudo incluiu pacientes do grupo SFI; pacientes de ambos os grupos seguiram os mesmos critérios de inclusão (atender ao diagnóstico de choque séptico com sepse-3,0) e critérios de exclusão (EG, gravidez, malignidade avançada, morte dentro de 24 horas após a internação, etc.). Além disso, realizamos uma extração e comparação sistemática das principais características dos dois grupos de pacientes no início da linha de partida por meio de um sistema eletrônico de prontuário médico (mostrado na Tabela 1). Confirmar que não houve diferença estatisticamente significativa na idade, no escore SOFA, na fonte subjacente da infecção e em outros indicadores-chave, indicando assim que os dois grupos eram comparáveis em gravidade da doença.
Além da intervenção do estudo com IFS, pacientes de ambos os grupos receberam padrão de cuidado em estrita conformidade com as diretrizes contemporâneas da campanha internacional de sobrevivênciaà sepse 10, que incluem reanimação precoce com fluidos, terapia antimicrobiana guiada por patógenos e medicamentos vasoativos necessários (por exemplo, (-)-noradrenalina). suporte e suporte à função dos órgãos. Todos os tratamentos sinérgicos importantes que podem afetar o prognóstico (por exemplo, uso de glicocorticoides, momento de início da terapia de reposição renal) foram verificados por revisão do prontuário médico, e os resultados foram analisados, relatados ou ajustados como covariáveis nas análises de desfecho para garantir que as diferenças observadas na eficácia pudessem ser razoavelmente atribuídas aos efeitos aditivos da IFS.
Método de intervenção
Procedimento padrão de tratamento
Ambos os grupos de pacientes receberam tratamento padrão de acordo com as Diretrizes Internacionais para o Manejo de Sepse e Choque Séptico. Esse protocolo foi estritamente implementado em uma sequência baseada no tempo, seguindo os passos descritos abaixo.
0-1h: Identificação e ressuscitação inicial:
Identificação e Iniciação: Ao atender aos critérios diagnósticos para choque séptico (infecção suspeita, pontuação SOFA ≥ 2, e exigindo agentes vasoativos para manter MAP ≥ 65 mmHg), o protocolo de tratamento para sepse foi iniciadoimediatamente 24.
Reanimação inicial do fluido: Nas primeiras 3 horas, administrar rapidamente 30 mL/kg de solução cristaloide (0,9% de soro) por meio de um acesso venoso periférico de grande diâmetro. A meta da ressuscitação é manter a pressão arterial média (MAP) em ≥ 65 mmHg e alcançar a saída urinar > 0,5 mL/kg/h 25.
Dentro de 3 h: Intervenções críticas
Administração de antibióticos: Dentro de 1 hora após a conclusão da coleta de amostras para sangue, escarro, etc., administre empiricamente antibióticos de amplo espectro (piperacilina-tazobactam, carbapenemos) por via intravenosa. Posteriormente, implemente a terapia segmentada de redução com base nos resultados dos testes de suscetibilidade específica do patógeno realizados 48 h-72 horas e26.
Controle da fonte da infecção: Em 1-2 horas, avalie por meio de exames de imagem (ultrassom, tomografia) e implemente as medidas necessárias de controle da fonte de infecção (como drenagem por aspiração por agulha, desbridamento cirúrgico).
Em até 6 horas: Manejo hemodinâmico de precisãoAvaliação e suporte adicionais: Deve a pressão arterial média (MAP) permanecer abaixo dos níveis alvo após a ressuscitação inicial de líquidos, iniciar infusão intravenosa de noradrenalina em uma dose inicial de 0,05 μg/kg/min. Titule a cada 5-10 minutos (aumentando 0,05 μg/kg/min a cada vez) até que a MAP se estabilize entre 65-70 mmHg27.
Suporte à função dos órgãos: Iniciar ventilação mecânica e terapia de reposição renal conformeindicado 28.
Procedimento de injeção de Shenfu
No grupo de IFS, os pacientes receberam IFS além do tratamento padrão, com o regime específico conforme segue.
Medicamentos e preparação: Use o SFI autorizado pela Administração Nacional de Produtos Médicos da China. A dose diária consiste em 100 mL de solução de SFI não diluída, que deve ser misturada com 100 mL de solução de injeção de glicose a 5% em condições estéreis dentro de um saco de infusão intravenosa, resultando em uma soluçãocomposta 9 de 200 mL.
Método de administração: Os 200 mL preparados de mistura SFI devem ser administrados por meio de uma linha venosa dedicada ou por meio de um conector em Y compartilhado com a infusão de manutenção. Utilizando uma bomba de infusão, administre continuamente a uma taxa constante (~83 mL/h) para garantir a conclusão em aproximadamente 2,5 horas. Este tratamento deve ser administrado 1 vez ao dia durante 7 diasconsecutivos e 9.
Controle de qualidade e monitoramento: Todos os produtos SFI são adquiridos e distribuídos centralmente pelo departamento de farmácia do hospital para garantir a rastreabilidade das fontes e lotes de medicamentos. Durante o tratamento, os sinais vitais, o balanço de líquidos e quaisquer possíveis reações adversas dos pacientes são monitorados de perto.
Manejo de reações adversas: Caso os pacientes apresentem suspeitas de reações alérgicas como erupção cutânea, prurito, palpitações ou disneia, implemente imediatamente os seguintes passos: Interrompa a infusão de SFI; manter a permeabilidade do acesso venoso; avaliar a gravidade e administrar anti-histamínicos (por exemplo, difenidramina) ou glicocorticoides (por exemplo, metilprednisolona) conforme indicado medicamente; Documente e relate o evento adverso.
Indicadores de observação
Principais indicadores
Parâmetros relacionados à função cardíaca: A fração de ejeção do ventriculo esquerdo (LVEF) foi medida por ecocardiografia transtorácica. Um ultrassonista sênior, sem saber da alocação dos pacientes, realizou ecocardiografia transtorácica usando um sistema diagnóstico de ultrassom dentro de 24 horas após o registro do paciente (linha inicial) e nos dias 3 e 7 do tratamento. A fração de ejeção do ventriculo esquerdo (LVEF) foi medida usando o método bidimensional de Simpson, com a média calculada a partir de três ciclos cardíacos consecutivos. Marcadores de lesão miocárdica foram determinados usando o método de eletroquimiluminescência, nomeadamente troponina cardíaca I (cTnI) e peptídeo natriurético N-terminal pro-B (NT-proBNP).
Indicadores secundários: Indicadores inflamatórios incluem IL-6 e PCT (imunoensaio de fluorescência, pg/mL e ng/mL); Os indicadores de perfusão tecidual são o nível de lactato arterial no sangue (Lac): coleta sangue arterial de 2 mL, uso de um analisador de gases sanguíneos para detecção (mmol/L). ScvO 2: colete 2 mL de sangue do cateter venoso central (veia carótida interna ou subclávia), descarte os primeiros 1 mL e colete uma amostra, deteção com o mesmo analisador de gases sanguíneos (%).
Os parâmetros hemodinâmicos incluem MAP: inserir um cateter pela artéria radial ou artéria femoral, conectar-se ao monitor, registrar continuamente a forma de onda por 10 minutos e medir o valor médio de pressão (mmHg). Índice cardíaco (IC): adote a tecnologia Pulse Index Contour Cardiac Output (PICCO), injete 3 vezes 10 mL de soro fisiológico normal gelado (0,9%) através do cateter de diluição térmica da artéria femoral e faça a medição média de IC (L/min/m²). Todos os testes laboratoriais foram realizados nos departamentos laboratoriais de cada hospital, utilizando procedimentos operacionais padronizados e medidas de controle de qualidade.
Indicadores de desfechos: Observe a taxa de mortalidade por todas as causas ao longo de 28 dias, meça a duração da internação na UTI e a duração da ventilação mecânica.
Métodos estatísticos
A análise estatística foi realizada usando o SPSS. Para os dados de medição, como IMC, escore SOFA, frequência cardíaca, pressão sistólica, pressão venosa central, indicadores de função cardíaca, indicadores inflamatórios e indicadores de perfusão tecidual, foram realizados primeiro testes de normalidade (teste de Shapiro-Wilk) e testes de homogeneidade de variância. Os dados que atenderam à distribuição normal foram expressos como média ± desvio padrão (), e análises intergrupos utilizaram testes t de amostras independentes. Variáveis não normalmente distribuídas são apresentadas como mediana (intervalo interquartil) [M(IQR)], com comparações realizadas usando o teste Mann-Whitney U. Nas informações de base, dados de contagem como gênero, fonte da infecção e indicadores clínicos de desfecho foram descritos pelo número de casos (porcentagem), e comparações entre grupos foram realizadas usando testes de χ² ou o método exato de probabilidade de Fisher. Todas as análises empregaram testes de duas caudas, com significância estatística definida em P < 0,05. Para explorar as diferenças na eficácia da IFS em pacientes com diferentes gravidades da doença, foi realizada uma análise de subgrupo pré-especificada baseada na estimativa sequencial de insuficiência orgânica (SOFA) na admissão e na origem da infecção. Os pacientes foram divididos em grupo de SOFA Alto e grupo de SOFA Baixo de acordo com o valor de corte da pontuação de SOFA ≥1029. Ao mesmo tempo, os pacientes foram divididos em grupo de infecção pulmonar e grupo de infecção não pulmonar, de acordo com a principal fonte de infecção. Um teste de efeito de interação foi usado para comparar a eficácia entre subgrupos, e um valor p (termo de interação) < 0,10 foi usado como limiar para interação significativa. Todos os valores de P foram corrigidos por Bonferroni para controlar o risco de falsos positivos em múltiplas comparações.
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Comparação de informações de referência
Um total de 186 pacientes que atendem aos critérios diagnósticos para choque séptico foi incluído neste estudo e foram aleatoriamente designados para o grupo de tratamento com IFS (IFS, n = 93) e para o grupo controle (tratamento convencional, n = 93). Não houve diferenças estatisticamente significativas em indicadores-chave de base, como idade, gênero, índice de massa corporal (IMC), escore SOFA refletindo a gravidade da doença...
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A SFI melhora a função ventricular esquerda no choque séptico
Este estudo tem como objetivo realizar uma observação clínica rigorosa e avaliar sistematicamente o efeito da intervenção do tratamento padrão assistido por IFS nos indicadores centrais da função cardíaca, nos principais perfis de biomarcadores séricos e nos desfechos clínicos finais de pacientes com choque séptico. O objetivo é fornecer evidências médicas de alto nível baseadas em evidências para sua aplic...
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O manuscrito não foi publicado anteriormente nem está sob consideração por qualquer outro periódico. Todos os autores aprovaram o conteúdo do artigo. Os autores declaram que não têm conflitos financeiros de interesse.
O estudo recebeu financiamento da Comissão Municipal de Saúde de Wuhan (WZ22C33).
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