Avaliação da Desnutrição em Pacientes com Doença de Crohn: Um Novo Modelo de Previsão de Risco com Potencial de Otimização Dinâmica e Validação de Eficácia

Resumo

Este estudo construiu e validou um novo modelo de predição de risco de desnutrição para pacientes com doença de Crohn, utilizando meta-análise, regressão logística multivariável e aprendizado de máquina. O modelo demonstrou bom desempenho preditivo e utilidade clínica para orientar intervenções nutricionais personalizadas.

Resumo

Este estudo teve como objetivo construir e validar um modelo de predição de risco de desnutrição que combine regressão logística multivariável e aprendizado de máquina para pacientes com doença de Crohn (DC), com o objetivo de melhorar a precisão na identificação do risco de desnutrição por meio da integração de marcadores inflamatórios e características da doença. PubMed, Web of Science, Cochrane Library, Embase e China National Knowledge Infrastructure (CNKI) foram pesquisados sistematicamente para identificar fatores de risco associados à desnutrição em pacientes com DC. Estudos de alta qualidade utilizando os critérios da Iniciativa Global de Liderança sobre Desnutrição (GLIM) 2019, critérios da Sociedade Europeia para Nutrição Clínica e Metabolismo (ESPEN) 2015 ou critérios da Ferramenta Universal de Triagem da Malnutrição (MUST) foram incluídos na meta-análise, enquanto a coorte do estudo aplicou exclusivamente os critérios do ESPEN 2015 para garantir uma definição consistente de resultados. O modelo de predição foi desenvolvido utilizando dados de 800 pacientes com CD do Banco de Dados de Coortes de Doença Inflamatória Intestinal (IBDCD) e validado usando reamostragem bootstrap e um subconjunto independente e não sobreposto de 280 pacientes do mesmo banco de dados. O desempenho do modelo foi avaliado usando a área sob a curva característica operacional do receptor (AUC), o teste de Hosmer–Lemeshow e a pontuação Brier. Não foram observadas diferenças significativas na linha de base entre as coortes de treinamento e validação. O modelo alcançou um AUC de 0,987 na coorte de treinamento e 0,967 na coorte de validação, demonstrando boa discriminação e calibração. A análise da curva de decisão demonstrou ainda benefícios líquidos clinicamente significativos através das probabilidades limiar relevantes. Esse modelo identifica efetivamente o risco de desnutrição em pacientes com CD e pode apoiar intervenções nutricionais personalizadas, otimizar a tomada de decisões clínicas e melhorar os resultados e a qualidade de vida dos pacientes. Estudos multicêntricos futuros são necessários para validar ainda mais a generalizabilidade do modelo e avaliar a integração dos fatores socioeconômicos para otimização adicional.

Introdução

A doença de Crohn (DC) é uma doença inflamatória intestinal (DII) crônica e progressiva, com etiologia multifatorial, e sua carga global aumentou substancialmente nos últimos^{anos 1}. Estudos epidemiológicos indicam que, embora a CD continue mais prevalente em países ocidentais, a incidência e a prevalência da CD em populações asiáticas, especialmente na China, aumentaram significativamente nas últimas^{três décadas 1}.

A desnutrição é uma das complicações mais comuns e clinicamente significativas em pacientes com MC.^2 Aproximadamente um terço a metade dos pacientes com MC apresentam desnutrição moderada a grave². A desnutrição está associada a hospitalização prolongada, aumento das necessidades cirúrgicas, maiores taxas de complicações pós-operatórias, fibrose intestinal acelerada, aumento da dependência de glicocorticoides, redução da resposta terapêutica e diminuição da qualidade de vida relacionada à saúde (QQoL)^3,4. Além disso, a desnutrição contribui para a disfunção imunológica, agravando assim a inflamação intestinal e criando um ciclo vicioso que impõe importantes encargos socioeconômicos e de saúde ^3,4.

Diversas ferramentas de avaliação nutricional são atualmente utilizadas na prática clínica; no entanto, sua aplicabilidade a pacientes com CD permanece limitada⁵. A Avaliação Subjetiva Global Gerada pelo Paciente (PG-SGA), embora recomendada para triagem nutricional em pacientes com doenças crônicas, depende fortemente do julgamento clínico subjetivo e demonstra consistência limitada entre os clínicos quando aplicada a populações^{de CD 6}. Além disso, o PG-SGA carece de especificidade para má absorção intestinal. O Nutritional Risk Screening 2002 (NRS 2002), que incorpora limiares baseados no índice de massa corporal (IMC), tem mostrado sensibilidade relativamente baixa em populações asiáticas e pode contribuir para o subdiagnóstico⁷. Da mesma forma, a Mini Avaliação Nutricional - Forma Curta (MNA-SF), originalmente desenvolvida para populações idosas, apresenta taxas relativamente altas de falsos positivos em adultos jovens com MC.

Importante destacar que a maioria das ferramentas de avaliação nutricional atualmente disponíveis baseia-se em sistemas de pontuação estática e não captura adequadamente as flutuações dinâmicas no estado nutricional associadas à atividade da doença no^{dia 8}. Como a CD é caracterizada por períodos alternados de remissão e recaída, o estado nutricional pode se deteriorar ou melhorar ao longo do tempo em paralelo à atividade^{inflamatória 9}. Abordagens convencionais de avaliação não têm capacidade de realizar estratificação dinâmica de risco e, portanto, podem, não identificar deterioração subclínica precoce do estado nutricional. Além disso, muitas ferramentas existentes não incorporam biomarcadores específicos da doença ou indicadores inflamatórios, como proteína C-reativa (PCR), albumina sérica e calprotectina fecal, limitando assim sua precisão preditiva em contextos clínicos^{complexos 10}.

Avanços recentes em inteligência artificial e aprendizado de máquina (ML) introduziram novas oportunidades para melhorar a avaliação de risco nutricional em doenças inflamatórias^{crônicas 11}. Comparados às abordagens tradicionais baseadas em regressão, algoritmos de ML podem identificar associações não lineares e interações complexas entre variáveis, tornando-os particularmente adequados para conjuntos de dados clínicos heterogêneos com preditores multidimensionais. Evidências emergentes sugerem que modelos de predição de risco nutricional baseados em ML podem superar abordagens estatísticas convencionais na previsão de deterioração nutricional em pacientes com^{DII 12}. Além de melhorar o desempenho preditivo, as abordagens de ML podem reduzir a multicolinearidade por meio de técnicas de regularização e otimizar a seleção de preditores para melhorar a interpretabilidade e a generalização do modelo^13,14.

A crescente disponibilidade de bancos de dados públicos em grande escala fortaleceu ainda mais a pesquisa relacionada à nutrição em CD. Bancos de dados internacionais, incluindo o IBD Biobank, a Pesquisa Nacional de Saúde e Nutrição (NHANES) e o UK Biobank, contêm dados clínicos longitudinais extensos abrangendo índices nutricionais, biomarcadores inflamatórios, informações genômicas e características do estilo^{de vida 15,16,17}. A integração desses conjuntos de dados multidimensionais permite a validação entre populações e melhora a aplicabilidade externa dos modelos preditivos. Meta-análises demonstraram que modelos de predição desenvolvidos usando conjuntos de dados integrados multicêntricos exibem maior estabilidade e reprodutibilidade do que modelos derivados de coortes de centro único.

Este estudo levantou a hipótese de que a integração de variáveis preditivas multidimensionais, incluindo marcadores inflamatórios, características da doença e fatores demográficos e socioeconômicos, combinada com regressão logística multivariável e algoritmos de aprendizado de máquina, melhoraria a precisão e a eficiência da previsão do risco de desnutrição em pacientes com DC. O modelo de predição resultante pode facilitar intervenções nutricionais personalizadas, otimizar a tomada de decisões clínicas e melhorar os resultados e a qualidade de vida dos pacientes.

Protocolo

Todos os pacientes cujos dados foram inseridos no Banco de Dados de Coortes de Doença Inflamatória Intestinal (IBDCD) forneceram consentimento informado por escrito para o uso de dados clínicos desidentificados para fins de pesquisa no momento da inscrição no banco de dados. O mesmo modelo ético de aprovação e consentimento aplicava-se a todos os dados extraídos do banco de dados, incluindo tanto as coortes de desenvolvimento quanto de validação. Nenhuma informação identificável do paciente foi usada neste estudo, e todos os dados foram desidentificados e criptografados para armazenamento. Como este estudo envolveu análise retrospectiva de dados desidentificados de um banco de dados estabelecido, o comitê de ética dispensou a exigência de consentimento adicional do paciente para esta análise específica. As ferramentas de pesquisa usadas no protocolo estão listadas na Tabela de Materiais.

1. Triagem dos fatores influentes na meta-análise

1. Estratégia de busca bibliográfica
   Uma estratégia sistemática de busca foi conduzida em PubMed, Web of Science, Cochrane Library, Embase e China National Knowledge Infrastructure (CNKI). A estratégia de busca em inglês foi definida da seguinte forma:
   
   ("Doença de Crohn"[Malha] OU "CD"[tiab] OU "Crohn*"[tiab]) E ("Desnutrição"[Malha] OU "Estado Nutricional"[Malha] OU "Risco Nutricional"[tiab]) E ("Fatores de Risco"[Malha] OU "Prever*"[tiab])
   
   O período de busca abrangeu a criação do banco de dados até 31 de março de 2025. Além disso, foi realizada uma triagem manual das listas de referências dos estudos incluídos para identificar artigos potencialmente omitidos. Essa estratégia possibilitou uma revisão abrangente da literatura sobre risco relacionado à desnutrição e fatores preditivos em pacientes com doença de Crohn (DC), com bancos de dados claramente definidos, termos de busca, prazos e procedimentos manuais suplementares de coleta para garantir a completude da coleção de literatura.
2. Critérios de inclusão e exclusão
   Os critérios de inclusão exigiam que as populações do estudo fossem compostas por pacientes adultos (de ≥18 anos) diagnosticados com doença de Crohn, de acordo com o Consenso de 2018 sobre o Diagnóstico e Tratamento da Doença Inflamatória Intestinal. Dada a importância clínica da desnutrição na DC, foi dada ênfase a estudos que definem desnutrição utilizando os critérios da Sociedade Europeia de Nutrição Clínica e Metabolismo (ESPEN) de 2015, os critérios da Iniciativa Global de Liderança sobre Desnutrição (GLIM) de 2019, ou a pontuação da Ferramenta Universal de Triagem de Malnutrição (MUST) ≥2. Foi mantida uma distinção clara entre critérios diagnósticos definidos pela literatura e a aplicação exclusiva dos critérios ESPEN 2015 para definição de desfechos dentro da coorte do estudo.
   
   Os desenhos de estudos elegíveis incluíram estudos de coorte, caso-controle, transversais e métodos mistos para garantir uma avaliação abrangente dos fatores de risco de desnutrição sob múltiplas perspectivas. Os critérios de exclusão incluíram estudos com animais, artigos de revisão e resumos de conferências devido a apoio insuficiente dos dados ou falta de revisão por pares. Estudos que não apresentavam informações estatísticas essenciais, incluindo odds ratios (ORs) e intervalos de confiança (ICs) correspondentes de 95%, também foram excluídos.

2. Triagem de literatura e extração de dados

A triagem da literatura e a extração de dados foram conduzidas de forma independente por dois pesquisadores para garantir completude e precisão. A etapa inicial envolveu a triagem de títulos e resumos para excluir estudos que claramente não atenderam aos critérios de inclusão, restringindo assim o conjunto de dados a estudos potencialmente relevantes e de alta qualidade.

Posteriormente, foi realizada triagem em texto completo para estudos considerados potencialmente elegíveis. Essa etapa envolveu uma avaliação detalhada do desenho do estudo, metodologia, resultados e adesão a critérios de inclusão pré-definidos para garantir que apenas os estudos atendidos a todos os requisitos fossem incluídos na análise final.

A extração de dados foi realizada usando formulários padronizados para registrar sistematicamente informações-chave, incluindo nomes dos autores, ano de publicação, país, tamanho da amostra, distribuição de subtipos de classificação de Montreal, duração média da doença, definições de desnutrição, ferramentas de avaliação e ORs extraídas com ICs correspondentes de 95% para influenciar fatores associados ao risco de desnutrição.

Quaisquer discrepâncias ou incertezas surgidas durante a triagem e extração de dados foram resolvidas por meio de discussões internas. Quando não foi possível alcançar consenso, um especialista terceirizado era consultado para arbitrar, minimizando o viés subjetivo e garantindo decisões objetivas. Esse processo rigoroso aumentou a transparência metodológica e forneceu uma base sólida para a identificação dos principais fatores associados ao risco de desnutrição na DC.

3. Avaliação de qualidade

Critérios rigorosos de avaliação de qualidade foram aplicados para garantir a validade científica e a confiabilidade dos estudos incluídos. Estudos de coorte e caso-controle foram avaliados usando a Escala Newcastle–Ottawa (NOS), que avalia a qualidade dos estudos em três domínios: seleção, comparabilidade e exposição. Apenas estudos com escores de NOS ≥7 foram classificados como de alta qualidade e incluídos na análise.

Estudos transversais foram avaliados utilizando a ferramenta de avaliação da Agência para Pesquisa e Qualidade em Saúde (AHRQ), que examina a seleção dos participantes, a adequação do tamanho da amostra, a validade dos métodos de coleta de dados e a adequação das análises estatísticas. Estudos com escores de AHRQ ≥8 foram considerados elegíveis para inclusão.

A aplicação desses rigorosos critérios de avaliação de qualidade minimizou o viés potencial relacionado à variabilidade da qualidade dos estudos e garantiu que o modelo preditivo fosse sustentado por uma base de evidências confiável.

4. Construção do modelo de previsão

1. Fonte dos dados
   O Banco de Dados de Coortes de Doença Inflamatória Intestinal (IBDCD) é um banco de dados prospectivo multicêntrico que contém dados clínicos de pacientes com doença de Crohn coletados entre janeiro de 2018 e março de 2025, incluindo informações demográficas, características clínicas, indicadores laboratoriais, regimes de tratamento e avaliações de estado nutricional. O conjunto de dados de desenvolvimento do modelo incluiu 800 pacientes com doença de Crohn derivados do banco de dados IBDCD, consistindo em 520 pacientes na coorte de treinamento e 280 pacientes na coorte de validação.
   
   Os critérios de inclusão exigiam um diagnóstico confirmado da doença de Crohn por pelo menos 6 meses e a disponibilidade de dados clínicos completos, incluindo fatores influenciadores identificados e dados de avaliação nutricional derivados da meta-análise. Pacientes com condições comórbidas potencialmente afetando o estado nutricional, incluindo malignidades ou doença renal crônica, foram excluídos para garantir a precisão dos dados e a validade do modelo.
2. Definição e atribuição de variáveis
   A desnutrição foi diagnosticada estritamente de acordo com os critérios do ESPEN 2015, que incluem três componentes diagnósticos principais: perda de peso não intencional (≥5% em 3 meses ou ≥10% em 6 meses), redução da ingestão ou absorção de alimentos (redução de ≥25% por ≥14 dias) e diminuição da massa muscular avaliada por meio de exame físico e medições antropométricas, incluindo a circunferência muscular do meio do braço. Um índice de massa corporal baixo (IMC < 18,5 kg/^m2) foi considerado um indicador de suporte em vez de definitivo. A desnutrição foi confirmada apenas quando pelo menos um critério central estava presente, enquanto o IMC baixo serviu como indicador suplementar. Pacientes com IMC baixo sem evidência dos critérios centrais não foram classificados como desnutridos. Essa definição evitou circularidade entre IMC baixo, uma variável preditiva, e desnutrição, um resultado.
   
   A prevalência de desnutrição foi de 42,5% na coorte de treinamento (n = 520) e 40,4% na coorte de validação (n = 280). Com base nos resultados da meta-análise, cinco fatores influentes principais foram selecionados como variáveis preditivas, incluindo a atividade da doença definida como proteína C-reativa (CRP >10 mg/L; Sim = 1, Não = 0), envolvimento do intestino delgado definido pela classificação de Montreal (LL1/LL3 versus LL2 envolvimento cólon; Sim = 1, Não = 0), uso biológico (Sim = 1, Não = 0), histórico de resseção intestinal (Sim = 1, Não = 0) e IMC baixo (<18,5 kg/^{m 2}; Sim = 1, Não = 0). Idade e sexo foram coletados como características demográficas de base, mas não incluídos como variáveis preditivas no modelo final porque não foram estatisticamente significativos durante a análise preliminar.
   
   Um total de 17 estudos de alta qualidade foram incluídos na meta-análise. Os ORs agrupados e os ICs correspondentes de 95% para os cinco fatores preditivos foram os seguintes: CRP elevada (OR = 4,72, IC 95%: 3,21–6,95), envolvimento do intestino delgado (OR = 2,89, IC 95%: 1,93–4,33), uso de biológicos (OR = 0,39, IC 95%: 0,15–1,01), histórico de resseção intestinal (OR = 6,17, IC 95%: 2,35–16,18) e IMC baixo (OR = 3,56, IC 95%: 2.41–5.27).
3. Método de construção do modelo
   Os ORs agrupados e os ICs correspondentes de 95% derivados da meta-análise foram transformados em valores log-OR e usados para derivar os coeficientes de regressão (β) do modelo de regressão logística multivariável. A consistência entre os resultados da meta-análise e os coeficientes do modelo foi verificada usando análise de correlação de Pearson (r = 0,98, P < 0,001). Com base nos fatores influenciadores identificados, foi construído um modelo de regressão logística multivariável de acordo com a seguinte equação:
   
   "logit"(P) = α + β₁ X₁ + β₂ X₂ + β₃ X₃ + β₄ X₄ + β₅ X₅
   
   onde P representa a probabilidade de ocorrência de desnutrição e os valores de β representam o logaritmo natural dos valores de OR agrupados derivados da meta-análise.
   
   Usando o software R (versão 4.2.1) e o pacote "rms", o modelo foi traduzido em um nomograma clinicamente aplicável. As pontuações de risco originais (faixa teórica: 0–325,1) foram escaladas linearmente para uma faixa de 0–100 para melhorar a legibilidade clínica. Com base nos escores totais de nomogramas, os pacientes foram estratificados em categorias de baixo risco (≤20 pontos), risco moderado (21–40 pontos) e alto risco (>40 pontos), utilizando calibração baseada em percentil em relação à distribuição de escores de coorte.
   
   Algoritmos de aprendizado de máquina, incluindo random forest (RF) e árvore de decisão de gradiente boosting (GBDT), foram usados para otimização de características. Uma estratégia de empilhamento combinava RF e GBDT como aprendizes base com regressão logística como meta-classificador. Os hiperparâmetros foram otimizados usando validação cruzada de 5 vezes, com RF configurado como n_estimators = 200 e max_depth = 10, e GBDT configurado como n_estimators = 150 e learning_rate = 0,1. A Técnica de Superamostragem de Minorias Sintéticas (SMOTE) foi aplicada para corrigir pequenos desequilíbrios de classe dentro do conjunto de dados de treinamento.

5. Validação do modelo

1. Conjunto de dados de validação
   Foi empregada uma estratégia de validação dupla. A validação interna foi realizada usando reamostragem bootstrap com 1.000 repetições. A validação de retenção foi realizada usando um subconjunto independente e não sobreposto de 280 pacientes extraídos do banco de dados IBDCD, excluindo os pacientes incluídos na coorte de treinamento. Todos os pacientes da coorte de validação foram diagnosticados com doença de Crohn de acordo com o Consenso de Doença Inflamatória Intestinal de 2018, com dados coletados prospectivamente abrangendo janeiro de 2018 a março de 2025.
   
   A coorte de validação seguiu os mesmos procedimentos de verificação que a coorte de treinamento. A desnutrição foi avaliada com base nos critérios ESPEN 2015, e todas as variáveis preditivas, incluindo PCR, localização da lesão, uso de biológicos, histórico de resseção intestinal e IMC, foram medidas dentro de 72 horas após a internação hospitalar. Não foram observadas diferenças significativas entre as coortes de treinamento e validação para características basais, incluindo idade, sexo e duração da doença (P > 0,05), apoiando a confiabilidade e aplicabilidade clínica dos resultados da validação.
   
   Métricas adicionais de desempenho foram calculadas para avaliar ainda mais o desempenho do modelo. Na coorte de treinamento, a sensibilidade foi de 92,3%, a especificidade foi de 94,1%, o valor preditivo positivo (VPP) foi de 90,5% e o valor preditivo negativo (VPN) foi de 95,2%. Na coorte de validação, a sensibilidade foi de 90,2%, especificidade de 92,8%, VPP de 88,7% e VPN de 93,9%. A pontuação Brier foi de 0,087 na coorte de treinamento e 0,102 na coorte de validação, indicando erro de predição aceitável.
2. Métricas de validação
   A discriminação do modelo foi avaliada usando a área sob a curva da característica operacional do receptor (ROC) (AUC). A calibração foi avaliada usando o teste de Hosmer–Lemeshow, onde P > 0,05 indicaram que não houve diferença significativa entre probabilidades previstas e resultados observados, e a pontuação Brier, onde valores <0,20 indicaram erro de previsão aceitável. A análise da curva de decisão (DCA) também foi realizada para avaliar o benefício líquido clínico em uma variedade de probabilidades limiar.
   
   Esse framework de validação seguia as diretrizes de declaração de Prognóstico ou Diagnóstico Individual (TRIPOD) para o Relatório Transparente de um modelo de predição multivariável.

6. Análise estatística

A meta-análise foi realizada usando a versão 5.4 do RevMan, e os ORs agrupados com ICs correspondentes de 95% foram calculados. A heterogeneidade foi avaliada usando a estatística I² ; Valores>50% indicam uma heterogeneidade substancial. Modelos de efeitos aleatórios foram aplicados quando havia heterogeneidade significativa; caso contrário, foram usados modelos de efeitos fixos. A análise de sensibilidade foi realizada excluindo sequencialmente estudos individuais para avaliar a estabilidade dos resultados. O viés de publicação foi avaliado usando gráficos de funil e o teste de Egger.

Análises estatísticas básicas foram realizadas usando a versão 26.0 do SPSS. Os pacotes "pROC", "rms" e "glmnet" no software R (versão 4.2.1) foram usados para construção e validação de modelos.

Resultados

Características básicas da população estudada
Esta meta-análise incluiu 17 estudos de alta qualidade avaliando a desnutrição em pacientes com doença de Crohn, conforme resumido na Tabela Suplementar 1. Os estudos foram publicados entre 2009 e 2025, com uma amostra mediana de 502 pacientes (intervalo: 175–773). Os desenhos dos estudos incluíram coorte prospectiva, coorte retrospectiva, caso-controle, transversal e métodos mistos, sendo que os estudos d...

Discussão

A doença de Crohn (DC) é uma doença inflamatória intestinal crônica e recorrente que pode afetar qualquer parte do trato gastrointestinal ^1,35,36,37. A etiologia da CD permanece incerta e acredita-se envolver múltiplos fatores, incluindo suscetibilidade genética, exposições ambientais e desregulação imunológica. Manifestações clínicas comuns incluem dor abdomin...

Materiais

Lista de materiais utilizados neste artigo

Nome	Empresa	Número de catálogo	Comentários
RevMan software	Cochrane Collaboration‌	5.4	O software de meta-análise profissional desenvolvido pela Colaboração Cochrane é usado principalmente para a formulação de revisões sistemáticas e meta-análises, entrada de dados e visualização de resultados. ‌
R software	The R Project for Statistical Computing	4.2.1	R é um ramo da linguagem S que foi amplamente utilizado no campo da estatística e nasceu por volta de 1980. Pode ser considerado uma implementação da linguagem S. A linguagem S, desenvolvida pela AT&T Bell LABS, é uma linguagem interpretativa usada para exploração de dados, análise estatística e criação de gráficos