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Artigo de revisão

Pioglitazona na Fibrose Cutaneada: Racionalidade Mecanicista e Potencial Terapêutico da Pioglitazona para Dermatoses Cicatriciantes

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DOI:

10.3791/70280

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2 de junho de 2026

 ,  ,  ,  ,  , 
1College of Graduate Studies, Medical University of South Carolina, 2College of Medicine, Medical University of South Carolina, 3Department of Dermatology, Vanderbilt University Medical Center, 4Department of Dermatology and Dermatological Surgery, Medical University of South Carolina

* These authors contributed equally

Neste artigo

Resumo

Este artigo examina a literatura atual sobre o uso de agonistas ativados pelo proliferador de peroxissomos no receptor γ (PPAR-γ) no tratamento da fibrose cutânea. A justificativa para o reaproveitamento da pioglitazona é discutida, com foco nos dois mecanismos anti-inflamatórios e anti-fibróticos do medicamento. A literatura sobre esse tema incentiva estudos clínicos adicionais nessa área.

Resumo

A fibrose cutânea – abrangendo queloides, cicatrizes hipertróficas, esclerodermia localizada (morfeia) e alopecias cicatriciantes – permanece fundamentalmente subtratada, com intervenções convencionais frequentemente gerando respostas terapêuticas incompletas e altas taxas de recidiva. A pioglitazona, um agonista do receptor ativado por proliferador de peroxissomos (γ PPAR-γ) aprovado pela FDA e aprovado pela FDA, tradicionalmente utilizado para controle glicêmico no diabetes mellitus tipo 2, representa um candidato altamente convincente para reaproveitamento dermatológico. Além de suas funções metabólicas canônicas, o engajamento robusto do alvo do PPAR-γ pela pioglitazona suprime cascatas de citocinas impulsionadas por NF-κB, inibe diretamente a montagem do inflammassoma da proteína contendo domínio pirina do receptor NOD (NLRP3), promove a polarização dos macrófagos em direção a fenótipos restauradores de tecidos e perturba arquiteturas de sinalização profibróticas TGF-β/SMAD. Consequentemente, o medicamento exerce um duplo mecanismo de ação, atenuando simultaneamente a inflamação crônica enquanto inibe a fibrogênese patológica. Esta revisão expande análises anteriores ao integrar dados clínicos e científicos recentemente publicados, destacando especificamente novos marcos translacionales, incluindo dados de registro humano em síndromes progeroides e ensaios clínicos randomizados em alopecia cicatricial. Um foco distinto é dado aos avanços em estratégias de entrega localizadas, como portadores lipídicos nanoestruturados e niossomos, que oferecem o potencial de superar as restrições fisicoquímicas inerentes à pioglitazona e, assim, maximizar o engajamento dérmico do alvo, evitando toxicidades sistêmicas como insuficiência cardíaca e câncer de bexiga. Além disso, esta análise sintetiza insights moleculares recentes conectando fibrose e inflamação por meio de biomarcadores de engajamento do alvo (por exemplo, FABP4, CD36) e propõe desenhos de ensaios acionáveis e baseados em biomarcadores, incluindo ensaios adaptativos em cestas, para preencher lacunas atuais na tradução específica da dermatologia. Demonstrar eficácia anti-fibrótica e anti-inflamatória localizada com risco sistêmico mínimo poderia estabelecer a pioglitazona como uma terapia modificadora de doenças baseada em mecanismos para um amplo espectro de distúrbios dermatológicos fibróticos e cicatriciais.

Introdução

A fibrose cutânea representa um espectro complexo e heterogêneo de distúrbios dermatológicos nos quais respostas aberrantes e sustentadas na cicatrização da ferida levam à deposição excessiva de proteínas da Matriz Extracelular (MEC), distorção arquitetônica profunda e comprometimento funcional. Condições como queloides, cicatrizes hipertróficas e esclerodermia localizada (morfeia), juntamente com dermatoses inflamatórias crônicas como a Hidradenite Supurativa (HS) e alopecias cicatriciais, atualmente carecem de terapias consistentemente confiáveis, modificadoras da doença e específicas parao alvo 1. Opções terapêuticas convencionais para queloides e cicatrizes hipertróficas – que vão desde injeções intralesionais de corticosteroides e excisão cirúrgica agressiva até revestimento de silicone e terapia de pressão localizada – frequentemente apresentam resultados clínicos altamente variáveis. As taxas de recidiva seguindo essas modalidades padrão podem facilmente ultrapassar 50% e dependem fortemente do local anatômico específico e da intervenção específicautilizada. Da mesma forma, o arsenal terapêutico padrão para morfeia, que frequentemente depende da fototerapia ultravioleta e de agentes imunossupressores sistêmicos amplos como metotrexato ou corticosteroides sistêmicos, frequentemente deixa os pacientes com esclerose residual, déficits funcionais permanentes e alta propensão à recaída clínica2. No contexto da HS, o cenário terapêutico recentemente se expandiu além da administração prolongada de antibióticos e do desbridamento cirúrgico agressivo, incluindo anticorpos monoclonais direcionados (biológicos); No entanto, mesmo com essas imunoterapias avançadas e altamente específicas, um grupo demográfico substancial de pacientes não alcança uma remissão clínica satisfatória e de longo prazo, ressaltando a necessidade clínica significativa e não atendida por abordagens terapêuticasinovadoras 3. Além disso, alopecias cicatriciais, incluindo líquen planopilaris (LPP) e alopecia fibrosante frontal (FFA), representam distúrbios adicionais caracterizados por inflamação perifolicular crônica e destrutiva e cicatrizes irreversíveis que teoricamente podem se beneficiar de intervenções metabólicas e imunomoduladoras, como a terapia com pioglitazona. Séries de casos iniciais e análises retrospectivas envolvendo LPP e FFA demonstraram benefícios clínicos variáveis da administração sistêmica da pioglitazona, destacando a necessidade de ensaios intervencionistas altamente controlados e localizados para padronizar essesdesfechos 4.

Coletivamente, essas diversas condições dermatológicas compartilham características patogênicas altamente conservadas, caracterizadas principalmente pela ativação de miofibroblastos impulsionada pelo Fator de Crescimento Transformante-Beta (TGF-β), acúmulo patológico de ECM e redes de sinalização inflamatória crônicaauto-perpetuante 5,6,7. Essa arquitetura biológica compartilhada torna intervenções capazes tanto de limitar cascatas inflamatórias quanto de reprogramar fundamentalmente a fibrogênese um foco atraente para estudos farmacológicos avançados. Os tiazolidinedionas (TZDs), que atuam como potentes agonistas do Receptor Gama Ativado por Proliferadores de Peroxisomos (PPAR-γ), são candidatos terapêuticos particularmente atraentes devido à sua comprovada capacidade de intersectar e regular simultaneamente tanto as vias intracelulares inflamatórias quantofibrogênicas 2,7,8,9 . Um corpo de evidências moleculares em constante expansão implica o PPAR-γ como regulador central da ativação de fibroblastos, cinética da síntese de colágeno e produção de citocinaspró-inflamatórias 2,5,10,11. Assim, direcionar o receptor de γ PPAR com glitazonas específicas — compostos originalmente desenvolvidos e otimizados como sensibilizadores de insulina para endocrinologia — oferece uma estratégia altamente racional e baseada em mecanismos para modular a cascata fibrótica enquanto simultaneamente atenua a inflamação destrutiva em uma ampla variedade de doenças de pele.

Ao revisar a literatura disponível para novos avanços, insights e descobertas clínicas, fornecemos um relatório abrangente e atualizado sobre o potencial uso da pioglitazona em condições dermatológicas, com destaques específicos sobre avanços em estratégias de administração localizada projetadas para superar as restrições fisicoquímicas dapioglitazona 12,13. Também destacamos novas descobertas que demonstram como a atividade anti-fibrótica e anti-inflamatória da pioglitazona pode ser ativamente monitorada por meio da medição de biomarcadores cutâneos de engajamento de alvos PPAR-γ, como Proteína de Ligação a Ácidos Graxos 4 (FABP4) e Cluster de Diferenciação 36 (CD36), além de delinear projetos propostos de ensaios adaptativos de cesta baseados por biomarcadores que podem facilitar estudos futuros nessa área14, 15. Essas abordagens inovadoras para avaliação terapêutica e desenho de estudos oferecem um método racional para preencher lacunas persistentes na tradução específica da dermatologia por meio de ensaios clínicos adequadamente projetados. Por fim, esta análise atualiza o paradigma risco-benefício ao contextualizar dados recentes de ensaios humanos em comparação com os riscos sistêmicos de câncer de bexiga e insuficiência cardíaca, enfatizando os benefícios da administração não sistêmica.

As aplicações práticas dessas descobertas são substanciais e altamente relevantes para a prática dermatológica moderna. Se formulada com sucesso para entrega localizada e transdérmica, a pioglitazona tópica pode servir como uma opção terapêutica eficaz, não imunossupressora e econômica para diversas doenças fibrosantes da pele, como queloides, morfeia e alopecias cicatriciais. Embora existam limitações terapêuticas, principalmente relacionadas aos desafios físico-químicos inerentes de formular a forma cristalina altamente lipofila da pioglitazona em uma matriz tópica eficaz, avanços recentes na engenharia biofarmacêutica mostram promessa de que tais formações são alcançáveis18,19. E embora estudos epidemiológicos tenham demonstrado um risco pequeno, mas significativo, de retenção de líquidos, insuficiência cardíaca congestiva e câncer de bexiga dependente de dose associado à exposição sistêmica a TZD, ensaios clínicos recentes demonstraram um perfil de segurança favorável para a pioglitazona quando usada no tratamento de doençascutâneas 20,21.

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Revisão e perspetiva

Perfil do medicamento
A pioglitazona, junto com compostos estruturalmente relacionados como rosiglitazona e troglitazona, pertence à classe de agonistas PPAR-γ ativados por via oral (TZD), inicialmente desenvolvidos e aprovados para o manejo do diabetes mellitus tipo 2. No contexto das doenças metabólicas, esses agentes atuam para aumentar a sensibilidade sistêmica à insulina ao modular a atividade transcricional de diversos genes envolvidos na adipogênese, transporte celular de lipídios e metabolismo sistêmico da glicose. No entanto, a influência farmacológica da ativação do PPAR-γ vai muito além do controle glicêmico isolado. A ativação desse receptor do hormônio nuclear antagoniza fortemente a cascata de sinalização do fator nuclear kappa-light-chain-enhancer of Activated B cells (NF-κB), suprime sistematicamente a montagem do domínio pirina da família NLR contendo o inflamassoma 3 (NLRP3) e direciona a polarização dos macrófagos para fenótipos M2 reparadores de tecidos eanti-inflamatórios 2,22,23.

Investigações laboratoriais in vitro precoces e modelos animais pré-clínicos demonstraram que agonistas do PPAR-γ suprimem significativamente programas de transcrição genética profibótica impulsionados pelo TGF-β e reduzem ativamente a espessura dérmica e a deposição de colágeno em modelos murinos de esclerodermia induzidos porbleomicina 8,9,24,25 . Em fibroblastos queloides humanos isolados, iterações anteriores de TZDs, como a troglitazona, mostraram inibir a sinalização da tirosina quinase do receptor AXL, levando a uma redução significativa das saídas relacionadas ao colágeno e à diminuição da proliferaçãocelular 7. Clinicamente, a pioglitazona sistêmica demonstrou sinais substanciais de eficácia em dermatoses inflamatórias, com meta-análises de ensaios clínicos randomizados (ECRs) mostrando melhorias estatisticamente significativas nos escores de Área e Índice de Gravidade da Psoríase (PASI) dos pacientes tratados 3,20. Além disso, séries clínicas iniciais relataram benefícios clínicos variáveis, porém promissores, no manejo de alopecias cicatriciantes graves, comoLPP 21,26. Esses dados formam a justificativa fundamental anti-fibrótica, apoiando coletivamente a premissa de que glitazonas podem modular com sucesso os principais fatores patogênicos da fibrose dérmica.

Hipótese mecanicista
Vias anti-inflamatórias
As propriedades anti-inflamatórias dos agonistas do PPAR-γ são mediadas por sua interação com múltiplas vias intracelulares que se intersectam que governam tanto as respostas imunes inatas quanto adaptativas (Figura 1). O principal mecanismo de ação envolve interferência direta com o eixo de sinalização NF-κB. Ao transreprimir fisicamente o NF-κB, a ativação do PPAR-γ leva à repressão transcricional de citocinas pró-inflamatórias-chave, incluindo o Fator de Necrose Tumoral-alfa (TNF-α), Interleucina-1 beta (IL-1β) e Interleucina-6 (IL-6)2,22,23. Dentro das células imunes inatas, especialmente macrófagos residentes nos tecidos, a pioglitazona inibe efetivamente tanto as etapas de preparação quanto as subsequentes etapas de ativação do complexo inflammassoma NLRP3. Essa inibição reduz diretamente o processamento e a secreção extracelular de IL-1β e interleucina-18 (IL-18), ao mesmo tempo em que suprime simultaneamente a ativação da caspase-1, quebrando assim o ciclo da autoinflamaçãocrônica 22,23.

Além disso, perfilamento molecular recente indica que a ativação do PPAR-γ depende fortemente da indução das proteínas chaperonas lipídicas. A regulação para cima do FABP4 e do receptor catador CD36 facilita a absorção organizada de lipídios intracelulares, afastando os macrófagos de um estado M1 clássico ativado e destrutivo para o tecido e promovendo um fenótipo reparador semelhante ao M2. Esses macrófagos M2 são caracterizados pela secreção de mediadores anti-inflamatórios-chave, como a Interleucina-10 (IL-10) e o Fator de Crescimento Transformante β3 (TGF-β3), que apoiam ativamente a resolução de lesão tecidular aguda e interrompem o ciclo inflamatóriocrônico 2,22,23.

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Figura 1: Mapa mecanicista das vias anti-inflamatórias induzidas pela ativação do receptor de γ PPAR. São mostradas as diversas vias inflamatórias ativadas pelos agonistas do PPAR-γ, com foco específico no papel do PPAR-γ na transrepressão do NF-κB e na indução de macrófagos cutâneos em fenótipos reparadores semelhantes ao M2. Por favor, clique aqui para ver uma versão ampliada desta figura.

Vias anti-fibróticas
Agonistas do PPAR-γ também possuem propriedades anti-fibróticas diretas ao interceptar várias cascatas de sinalização responsáveis pelo desenvolvimento patológico da fibrose. Um mecanismo principal pelo qual a pioglitazona inibe a fibrogênese é por meio da interferência direta e indireta da sinalização TGF-β, abrangendo tanto rotas intracelulares dependentes quanto independentes de SMAD (Figura 2). Na sinalização TGF-β/SMAD, a ligação do TGF-β aos receptores da superfície celular cognada induz a fosforilação imediata do membro da família SMAD 2 (SMAD2) e do membro da família SMAD 3 (SMAD3), que posteriormente formam heterocomplexos com o membro da família SMAD 4 (SMAD4) e se translocam para o núcleo para impulsionar a transcrição dos genes profibróticos 10,27,28. Agonistas do PPAR-γ atuam para interromper essa via de sinalização competindo ativamente por parceiros essenciais de ligação ao SMAD e regulando para cima a expressão do membro da família SMAD 7 (SMAD7), uma proteína inibitória do SMAD que fornece feedback negativo para antagonizar diretamente a fosforilação28 adicional do SMAD2/3. Além disso, agonistas do PPAR-γ também possuem a capacidade de inibir o recrutamento do coativador transcricional p300 para o complexo ligado ao DNA, neutralizando efetivamente a ativação dosfibroblastos mediada por TGF-β 29.

Literatura recente também identificou o papel vital do PPAR-γ na modulação de vias independentes do SMAD, principalmente ao interromper a diafonia entre o TGF-β e o eixo de sinalização Janus quinase e transdutor de sinal e ativador de transcrição (JAK/STAT) 2,6,30,31. A atenuação dessas modalidades combinadas de sinalização acaba reduzindo a diferenciação entre fibroblastos e miofibroblastos, resultando em diminuição da expressão da actina do músculo alfa-liso (α-SMA) e redução da contratilidade celular. Consequentemente, a pioglitazona inibe a síntese de colágeno Tipo I e Tipo III no nível transcricional, limitando assim o acúmulo excessivo deECM 2,5,6,7,9,25. Além disso, evidências moleculares emergentes sugerem que o PPAR-γ desempenha um papel fundamental na modulação da comunicação mecânica bidirecional e paracrina entre o tecido adiposo branco dérmico e os fibroblastos dérmicos sobrejacentes, com dados recentes sugerindo que a ativação direcionada do PPAR-γ estimula a adipogênese localizada na derme mais profunda, o que inerentemente antagoniza e atenua a proliferação descontrolada de fibroblastos e a subsequente deposição de tecido fibrótico. Isso resulta em um efeito regenerativo de tecidos, em vez de mera supressão bioquímica (Figura 2)11,32,33,34.

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Figura 2: Mapa mecanicista das ações anti-fibróticas dos agonistas do PPAR-γ. A atividade anti-fibrótica dos agonistas do PPAR-γ é mostrada, resumindo os três principais desfechos anti-fibróticos resultantes da ativação do γ do PPAR- (interferência com sinalização dependente de TGF-β/SMAD, modulação de vias independentes do SMAD e facilitação do diafonia entre adipócitos e fibroblastos). Por favor, clique aqui para ver uma versão ampliada desta figura.

Implicações específicas da pele
Além de seus efeitos sistêmicos bem documentados sobre fibroblastos dérmicos profundos e células imunes infiltrantes, a ativação do PPAR-γ também traz implicações benéficas para a epiderme e suas estruturas associadas (Figura 3). Dentro da epiderme, agonistas do PPAR-γ demonstraram o potencial de aumentar a diferenciação terminal dos queratinócitos e restaurar ativamente a expressão de genes relacionados à barreira, especificamente aqueles que codificam filaggrina, loricrina einvolucrina 35,36,37. Uma barreira epidérmica funcional é essencial para a homeostase da pele, pois ajuda a limitar a perda de água e protege contra irritantes ambientais, patógenos ealérgenos 38,39. A barreira epidérmica da pele depende em grande parte da integridade do envelope cornificado, uma estrutura reticulada composta por proteínas barreiras chave. Deficiências nessas proteínas são uma característica marcante de várias doenças inflamatórias de pele, e modelos in vivo demonstraram que ativadores tópicos de PPAR-γ estimulam uma expressão robusta dessasproteínas 35,36,37,38,39,40. Além disso, modelos murinos mostraram que os efeitos prejudiciais dos glucocorticoides tópicos, conhecidos por causar atrofia da pele e prejudicar a função da barreira, podem ser atenuados com a coaplicação de um agonista de PPAR-γ, que atua para normalizar a expressão de filaggrina, lorririna einvolucrina 36.

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Figura 3: Mapeamento mecanicista da ativação do PPAR-γ na epiderme. É apresentada uma visão geral da atividade do PPAR-γ na epiderme, resumindo a capacidade dos agonistas do PPAR-γ de potencializar a diferenciação terminal de queratinócitos, atenuar os efeitos nocivos da aplicação tópica de glucocorticoides e, em última análise, melhorar a função da barreira epidérmica. Por favor, clique aqui para ver uma versão ampliada desta figura.

No microambiente do folículo piloso, a ativação fisiológica do PPAR-γ é necessária para preservar o privilégio imunológico, reduzir a apoptose espontânea dos queratinócitos foliculares e diminuir a produção local e destrutiva de citocinas (Figura 4)4,41,42. A região anatômica do bulbo, que abriga a população de células-tronco do folículo piloso epitelial (eHFSC), é reconhecida como um local de privilégio imunológico relativo dentro dos folículos capilares e é caracterizada pela regulação negativa das moléculas do complexo principal de histocompatibilidade (MHC) e pela produção local de fatoresimunossupressores 41,42. O colapso desse privilégio imunológico localizado parece ser o evento central que inicia a patogênese da LPP, FFA e outras alopecias cicatriciantesprimárias 4,41,43. Modelos murinos avançados apresentando uma deleção direcionada, específica para queratinócitos, do PPAR-γ no volume do folículo piloso desenvolveram inequivocamente uma patologia cutânea progressiva fenotipicamente espelhada pela LPP humana43,44. O mecanismo pelo qual o PPAR-γ preserva o privilégio imunológico parece ser indireto, mas crítico. Sinalização defeituosa do PPAR-γ leva a metabolismo lipídico comprometido e à biogênese dos peroxissomos na glândula sebácea, resultando no acúmulo de lipídios pró-inflamatórios (Figura 4). Esses lipídios podem atuar como "sinais de perigo" endógenos que desencadeiam uma resposta inflamatória e levam ao colapso do privilégioimunológico 4,43. Portanto, a ativação do PPAR-γ não cria privilégio imunológico diretamente, mas sim o preserva mantendo a saúde metabólica e a homeostase da unidade pilosebácea 4,41. Além disso, os amplos efeitos anti-inflamatórios exercidos pelos agonistas do PPAR-γ ajudam a reduzir a apoptose folicular de queratinócitos e a diminuir a produção de citocinas. Esses processos representam os mecanismos efetores a jusante que executam a destruição do folículo piloso após o colapso do privilégioimunológico 4,41,42. O microambiente inflamatório que se desenvolve na alopecia cicatricial é um dos principais fatores que causam a apoptose nos eHFSCs. Ao suprimir a produção desses mediadores inflamatórios, a ativação do PPAR-γ remove o principal sinal extrínseco para apoptose 4,45.

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Figura 4: Papel do PPAR-γ no microambiente do folículo capilar. O estado normal do folículo piloso, no qual o privilégio imunológico é preservado, é comparado ao estado patológico observado na alopecia cicatricial, demonstrando o papel crítico que o PPAR-γ desempenha na manutenção da homeostase no microambiente do folículo piloso. Por favor, clique aqui para ver uma versão ampliada desta figura.

Indicações de alvos
Evidência translacional e contexto fisiopatológico
A tradução desses dados pré-clínicos para o contexto da dermatologia clínica requer um rigoroso escrutínio, especialmente porque grande parte dos dados fundamentais anti-fibróticos provém de modelos de órgãos internos, como fibrose hepática ou pulmonar. Extrapolar a eficácia terapêutica de modelos de órgãos internos hepáticos diretamente para fibroblastos dérmicos traz limitações inerentes devido às forças biomecânicas muito diferentes, à presença única de tecido adiposo branco dérmico e à dinâmica complexa e estratificada das barreiras específicas da pelehumana 46. No entanto, novos dados surgiram que podem ajudar a preencher essa lacuna e a desviar o foco dos estudos pré-clínicos para a aplicação clínica no mundo real.

Em uma análise de 2024 do Registro Japonês da Síndrome de Werner – uma rara síndrome progeroide autossômica recessiva caracterizada por úlceras cutâneas graves e refratárias, esclerose dérmica e envelhecimento precoce – pacientes que receberam pioglitazona sistêmica demonstraram uma redução estatisticamente significativa no desenvolvimento e persistência de úlceras cutâneas fibrosas graves, independentemente da idade e das variáveis de pressãoarterial 47. Este estudo oferece dados robustos para apoiar a hipótese de que a pioglitazona melhora ativamente a cicatrização das feridas e suprime a degradação arquitetônica fibrótica em pele humana profundamente comprometida. Além disso, um ensaio clínico de 2022 comparando a pioglitazona oral com o loção tópica de clobetasol altamente potente em 40 pacientes com Líquen Planopilaris (LPP) confirmou que a pioglitazona reduziu de forma segura e eficaz o Índice de Atividade do Líquen Planopilaris (LPPAI) ao longo de seismeses e 21. Embora não tenha sido comprovadamente estatisticamente superior ao esteroide tópico de alta potência, a pioglitazona demonstrou possuir atividade biológica em interromper uma dermatose cicatricial humana primária sem os efeitos colaterais atrofógenos do uso crônico de esteroides.

Embora as propriedades anti-fibróticas e anti-inflamatórias da pioglitazona a tornem um medicamento experimental atraente para muitas indicações dermatológicas, o nível de evidência para essas indicações varia muito (Tabela 1). Para contextualizar adequadamente essas indicações, utilizamos o framework de Níveis de Evidência do Oxford Centre for Evidence-Based Medicine (OCEBM) 2011 para propor reivindicações clínicas aos dados atualmentedisponíveis 48.

CategoriaIndicação específicaJustificativa para o uso da PioglitazonaNível de Evidência OCEBM
FibróticoCicatrizes hipertróficas / queloidesAgonistas PPAR-γ (por exemplo, troglitazona, pioglitazona) suprimem a síntese canônica de colágeno I/III mediada por TGF-β/SMAD, inibem o recrutamento de coativadores de p300 e reduzem a expressão de α-SMA e a proliferação de miofibroblastos em fibroblastos queloides humanosisolados 7,24.Nível 4/5 - Dados mecanicistas in vitro e relatos clínicosisolados 7,24.
FibróticoEsclerodermia localizada (morfeia)A administração localizada de pioglitazona via nanopartículas de PLGA ou matrizes de gel atenuou severamente a espessura dérmica e a fibrose em modelos murinos induzidos por bleomicina. Mecanisticamente, restaura a diafonia essencial entre adipócitos e fibroblastos e limita a expansão daECM 8,11,32–34Nível 5 - Modelos animais pré-clínicos e raciocínio baseado em mecanismos.
FibróticoÚlceras refratárias na pele (por exemplo, Síndrome de Werner)Dados do registro indicam que a pioglitazona modula a inflamação, promove fenótipos reparadores celulares e reduz significativamente a incidência de úlceras cutâneas severas e fibróticas em indivíduos progeroidesem humanos progeroides 48.Nível 3/4 - Dados não randomizados de registro/coorte.
Inflamatório com cicatrizesLiquen planopilaris (LPP) / FFA / CCCAA disfunção do PPAR-γ é o principal gatilho reconhecido para o colapso do privilégio imunológico folicular. Um ensaio clínico randomizado demonstrou que a pioglitazona reduz efetivamente os índices de atividade da doença (LPPAI) em comparação com os corticosteroides tópicosconvencionais 4,21,41-45.Nível 2 - Ensaio clínico randomizado e modelos mecânicos robustos de eliminação murina.
Inflamatório com cicatrizesHidradenite supurativa (HS)A pioglitazona modula estritamente a polarização dos macrófagos rumo a um estado reparador M2 e inibe o inflamassoma NF-κB e NLRP3. vias que são os principais motores biológicos da sinalização inflamatória crônica de tecidos profundos em HS3,22,23.Nível 5 - Raciocínio baseado em mecanismos derivado do perfilamento imunológico profundo do estado doençal.
Inflamatória (sem fibrose primária)PsoríaseMeta-análises de ECRs demonstram que a pioglitazona sistêmica melhora significativamente as pontuações PASI. A imunohistoquímica da pele tratada demonstra uma redução significativa na infiltração de macrófagos pró-inflamatórios e na carga decitocinas 20,51,52.Nível 1 - Revisão sistemática e meta-análise de ensaios clínicos randomizados.

Tabela 1: Indicações alvo e estrutura de evidências para dermatoses específicas. Potenciais alvos dermatológicos para reaproveitamento da pioglitazona são listados e agrupados de acordo com suas principais características patológicas, com resumos breves para a justificativa mecanicista de cada indicação alvo. O Nível de Evidência OCEBM 2011 também é apresentado para cada condição, com uma breve justificativa para o nível atribuído.

Justificativas ampliadas
Cicatrizes hipertróficas e queloides (OCEBM Nível 4/5): A fisiopatologia distinta dos queloides é impulsionada por uma resposta inflamatória exagerada e incessante a lesão cutânea aguda, acompanhada de sinalização hiperativa TGF-β. Isso resulta em uma deposição de colágeno altamente desorganizada, que se estende além das margens originais daferida 49. Evidências celulares indicam que os TZDs suprimem a diferenciação patológica dos fibroblastos ao antagonizar a via canônica TGF-β/SMAD e interferir na sinalização50 da tirosina quinase do receptor AXL. Embora os dados de ensaios clínicos em larga escala para pioglitazona em queloides humanos permaneçam escassos, a forte supressão mecanicista da síntese de colágeno observada em tecidos queloides humanos isolados fornece uma base teórica convincente para utilizar formulações de pioglitazona administradas localmente como adjuvante à excisão cirúrgica para prevenir recidivas de altataxa 7,24.

Esclerodermia/morfeia localizada (OCEBM Nível 5): A morfea é clinicamente caracterizada por uma fase inflamatória precoce e intensa, impulsionada principalmente pelas células T helper 1 (TH1) e T helper 17 (TH17), que posteriormente evolui para uma fase profibrótica impulsionada por T helper 2 (TH2), com reticulação de colágeno, endurecimento de tecidos e perda completa dos apêndicesdérmicos 16. Investigações pré-clínicas que utilizaram a entrega localizada de pioglitazona mediada por nanopartículas em modelos de camundongos induzidos por bleomicina demonstraram uma supressão altamente significativa da diferenciação de miofibroblastos e uma redução mensurável na esclerosedérmica 8. Além disso, a capacidade única da pioglitazona de estimular a adipogênese localizada contrabalança diretamente a significativa perda de gordura subcutânea frequentemente observada em morfeos profundos e panescleróticos 32,33,34.

Alopecias cicatriciais (OCEBM Nível 2): Em condições como LPP, FFA e Alopecia Cicatricial Central Centrífuga (CCCA), a destruição do nicho eHFSC leva à queda permanentede cabelo 4,41,42,43. Dados de ensaios clínicos em humanos mostraram que a pioglitazona oral diária pode reduzir efetivamente os sinais clínicos de inflamação e os sintomas relatados pelo paciente na LPP, operando com eficácia comparável ao clobetasol tópicode alta potência 21. Ao corrigir diretamente os defeitos metabólicos lipídicos subjacentes que prejudicam o privilégio imunológico folicular, a pioglitazona oferece uma intervenção modificadora da doença, sem os riscos associados aos corticosteroides de alta potência.

Hidradenitis supurativa (OCEBM Nível 5): A HS envolve nódulos dérmicos profundos intensos, dolorosos e recorrentes e os trechos sinusais em tunelamento, impulsionados pela oclusão folicular e pela sinalização imunológica inato hiperativa, predominantemente mediada pelo inflamassoma NLRP3 e pela produção excessiva de IL-1β. Como a pioglitazona é um inibidor reconhecido da montagem do NLRP3 e conduz ativamente a mudança dos macrófagos de um estado M1 destrutivo para um estado reparador de tecidos M2, teoricamente ela intersecta os eixos inflamatórios responsáveis pela patogênese do HS 2,22,23.

Psoríase (OCEBM Nível 1): A psoriase é uma doença inflamatória crônica da pele caracterizada pela hiperproliferação e diferenciação aberrante dos queratinócitos epidérmicos e frequentemente associada a perturbações metabólicas sistêmicas comórbidas e distúrbios inflamatórios, como síndrome metabólica e resistência à insulina. Os receptores de PPAR-γ são expressos de forma proeminente nos queratinócitos epidérmicos, onde sua ativação normaliza a diferenciação celular aberrante e suprime citocinas pró-inflamatórias chave que impulsionam diretamente a patogênese da psoríase. Múltiplas meta-análises de ensaios clínicos randomizados concluíram que doses diárias de pioglitazona sistêmica produzem uma redução estatisticamente significativa nos escores do Índice de Área e Severidade da Psoríase (PASI) em comparação com placebo, sem aumento significativo no total de eventosadversos 20,51,52.

Modalidades terapêuticas e entrega
Restrições fisicoquímicas da pioglitazona relevantes para a penetração da pele
Embora a justificativa mecanicista para o uso da pioglitazona na fibrose cutânea seja forte, obstáculos significativos precisam ser superados para transformar o ingrediente farmacêutico ativo bruto em uma formulação terapêutica tópica eficaz. O cloridrato de pioglitazona é definido por baixa solubilidade aquosa combinada com alta permeabilidade demembrana 53,54. A molécula é altamente lipofílica, possuindo um coeficiente de partição desfavorável (LogP), e existe nativamente como uma estrutura cristalina rígida e altamente estável, com alto ponto de fusão53,54. No contexto da aplicação de fármacos tópicos, o estrato córneo atua como uma barreira biológica seletivamente permeável que deve ser superada para alcançar a entrega eficaz do medicamento. Candidatos a fármacos tópicos ideais normalmente requerem um LogP entre 1 e 3, baixo peso molecular e solubilidade aquosa suficiente para se separar facilmente do veículo de entrega e atravessar as camadas alternadas hidrofílicas/lipofílicas daepiderme 55. A significativa hidrofobicidade da pioglitazona e a fraca cinética de dissolução resultam, em última análise, em permeação cutânea de baixa eficiência quando convencionalmente incorporadas em cremes ou pomadaspadrão 56.

Abordagens realistas de formulação para entrega localizada
Para contornar com sucesso essas limitações fisicoquímicas, avanços recentes na engenharia farmacêutica levaram ao desenvolvimento de várias abordagens inovadoras de formulação mediadas por nanopartículas aplicáveis à pioglitazona13.

Niosomas: Os niossomos são vesículas lipídicas sintéticas à base de surfactantes não iônicas que encapsulam de forma segura drogas altamente hidrofóbicas dentro de suas bicamadas lipídicasestruturadas 57. Formulações recentes, utilizando uma matriz estrutural precisa, geraram com sucesso suspensões niossomiais de pioglitazona com tamanho ideal e uniforme de nanopartícula, forte potencial zeta eletronegativo e alta eficiência máxima de aprisionamento de medicamentos, o que facilita um perfil de liberação favorável para entrega transdérmica13. O perfil de administração de medicamentos desempenha um papel fundamental na determinação do sucesso das formulações tópicas, influenciando diretamente a penetração da pele. Perfis que demonstram liberação controlada ou sustentada permitem que o medicamento mantenha um gradiente de concentração consistente entre camadas da pele, que é a força motriz para a difusão passiva. O gradiente resultante facilita a penetração profunda da pele e a ação terapêuticaprolongada 13.

Transportadores lipídicos nanoestruturados (NLCs) e nanopartículas lipídicas sólidas (SLNs): Esses sistemas avançados de entrega utilizam uma mistura altamente calibrada de lipídios sólidos e líquidos para criar uma rede cristalina imperfeita. Essa irregularidade arquitetônica melhora enormemente a capacidade geral de carregamento do medicamento e protege o fármaco encapsulado da degradação químicaprematura 12. Os NLCs carregados com pioglitazona demonstraram cinética de liberação bifásica altamente favorável, com um impulso inicial rápido para saturar a barreira epidérmica, seguido de liberação prolongada e controlada, melhorando drasticamente a biodisponibilidade transdérmica em comparação com suspensões de medicamentos livres debruto.

Nanoemulsões e nanopartículas de ácido poli(ácido lático-coglicólico) (PLGA): Nanoemulsões, utilizando sistemas pseudo-ternários personalizados de óleo na água, reduzem drasticamente a tensão superficial da pele, maximizando a atividade termodinâmica e o fluxo transdérmicode fármacos 58. Além disso, o método de evaporação com emulsão única e solvente tem sido altamente eficaz ao encapsular a pioglitazona dentro de nanosferas biodegradáveis de PLGA, que demonstraram em modelos murinos depositar com segurança o fármaco ativo na derme profunda após injeção subcutânealocalizada 8.

Tolerabilidade e segurança humana de nanopartículas à base de lipídios
A segurança e tolerabilidade de qualquer abordagem terapêutica inovadora devem ser cuidadosamente examinadas antes da transição para o ambiente clínico. Embora seja necessária uma avaliação contínua para estabelecer completamente o perfil de segurança dessas nanoformulações avançadas, a composição molecular e os dados iniciais sugerem fortemente um perfil de risco seguro para uso humano. A maioria dos nanossistemas baseados em lipídios é formulada utilizando excipientes específicos que possuem status oficial de "Generally Recognized As Safe" (GRAS) de agências reguladoras, e avaliações de segurança in vitro utilizando queratinócitos humanos imortalizados e fibroblastos humanos primários demonstraram repetidamente alta viabilidade celular e ausência de citotoxicidade severa quando expostos diretamente a esses nanoportadores59. Além disso, os nanosistemas específicos discutidos acima não utilizam lipídios de Polietileno Glicolado (PEGilado), que têm sido associados a eventos adversos significativos, incluindo hipersensibilidade e reações anafilactoides. Lipídios PEGilados são tipicamente adicionados a lipossomos intravenosos para melhorar a evasão imune e, assim, aumentar a meia-vida sistêmica. No entanto, NLCs, SLNs e niossomos tópicos utilizam diferentes surfactantes com o objetivo de melhorar a administração tópica de medicamentos, em vez de aumentar a meia-vida dosfármacos 59,60. No entanto, ainda há uma notável falta de dados de tolerabilidade humana de longo prazo sobre a aplicação contínua desses nanoportadores. Assim, é necessário um estudo adicional nessa área antes que uma avaliação abrangente de riscos possa ser realizada.

Riscos de praticidade, segurança e exposição sistêmica das modalidades propostas
O valor de desenvolver uma formulação tópica eficaz não se limita a uma eficácia local teóricamente maior, mas também pode servir para limitar o risco de toxicidades sistêmicas associadas à pioglitazona oral. Embora ensaios clínicos que examinaram a pioglitazona sistêmica no tratamento de doenças cutâneas como psoríase e LPP não tenham encontrado um aumento significativo no total de eventos adversos, o manejo a longo prazo frequentemente exigido para dermatoses fibrosantes pode expor pacientes dermatológicos metabolicamente saudáveis a riscos oncológicos e cardiovasculares desnecessários se tratados com pioglitazonaoral 61,62,63. 64, 65, 66. Estudos epidemiológicos indicaram um aumento modesto, mas estatisticamente significativo, no risco de câncer de bexiga associado ao uso crônico, especialmente em pacientes expostos a doses acumuladas superiores a 28.000 mg ou que utilizaram o medicamento sistêmico continuamente por mais de 1 a 2anos 62,63,64,65,66 . No entanto, os dados sobre o risco de câncer de bexiga são conflitantes; Grande parte das evidências que sugerem aumento de risco vem de meta-análises de dados de ensaios clínicos, enquanto muitos estudos observacionais grandes e de longo prazo não encontraram associações estatisticamentesignificativas 62,63,64,65,66.

Integração de biomarcadores e endpoints padronizados farmacocinéticos (PK) e farmacodinâmicos (DP)
Embora uma abordagem localizada ofereça uma solução atraente para minimizar os riscos de exposição sistêmica, um método confiável para medir tanto a atividade terapêutica quanto o vazamento sistêmico deve ser implementado em ensaios em nível humano para garantir que as formulações tópicas alcancem efeito terapêutico enquanto mitigam possíveis efeitos colaterais sistêmicos. Para levar isso em conta, estudos de pele humana em fases iniciais devem empregar uma estrutura rigorosa de biomarcadores PK e DP como parte do desenho do estudo. Diversas metodologias foram desenvolvidas para facilitar esse processo, como a desmontagem de fitas (dermatofarmacocinética), que permite uma quantificação precisa da partição de fármacos do estrato corneu, e a microperfusão dérmica de fluxo aberto (dOFM), que pode medir diretamente concentrações de pioglitazona não ligadas e farmacologicamente ativas no fluido intersticial dérmico em pontos de tempocontínuos 67,68,69 . A coleta de sangue periférico também pode ser implementada para garantir que as concentrações plasmáticas sistêmicas permaneçaminsignificantes em 70.

Além disso, a implementação de endpoints validados para DP oferece um método eficaz para determinar se a terapia topica ativa com sucesso o receptor de γ PPAR dentro das células-alvo. O perfilamento molecular atual e de última geração determina que alvos genéticos específicos posteriores da ativação do PPAR-γ, incluindo a expressão de FABP4, o receptor de captura de lipídios CD36 e Perilipina-2 (PLIN2), podem ser quantificados com precisão usando transcriptômica em biópsias seriadas de pele realizadas antes e apóso tratamento 14. Um aumento estatisticamente significativo nesses marcadores específicos de chaperona lipídica fornece evidências moleculares de engajamento celular do alvo na dermeprofunda 71. Além disso, estudos recentes demonstraram que medições sistêmicas e localizadas da adiponectosina, um marcador substituto da atividade total do PPAR-γ, correlacionam-se com a espessura da pele em distúrbios fibróticos, como a Esclerose Sistêmica, e podem ser utilizadas para avaliar rapidamente a ativação do PPAR-γ72,73.

Contextualizando a pioglitazona dentro do cenário terapêutico mais amplo
O cenário dermatológico para o tratamento de distúrbios inflamatórios e fibrosantes graves é atualmente dominado por duas classes de medicamentos: anticorpos monoclonais direcionados (biológicos) e inibidores JAK de pequenasmoléculas 74,75. Ao contextualizar o uso proposto da pioglitazona contra esses agentes, surgem vantagens e desvantagens mecanicistas e práticas distintas. Biológicos (por exemplo, dupilumabe, tralokinumabe) são altamente específicos, geralmente considerados seguros para uso contínuo e prolongado, e demonstram excelentes taxas gerais de sobrevivência a medicamentos75. No entanto, eles também apresentam desvantagens distintas, pois exigem administração parenteral, são excepcionalmente custosos, frequentemente agem lentamente ao longo de muitos meses e geralmente se restringem a modular vias puramente inflamatórias em vez de reverter diretamente a fibrose endurecidae estabelecida 75. Em contraste, inibidores JAK de pequenas moléculas (por exemplo, upadacitinibe, baricitinibe) penetram facilmente nas células por via tópica ou oral e fornecem respostas clínicas rápidas e precoces ao bloquear simultaneamente múltiplos receptores inflamatórios decitocinas 74,75. Importante destacar que a via JAK/STAT intercomunica fortemente com o eixo TGF-β, concedendo aos inibidores JAK um potencial anti-fibrótico altamente significativo em modelos distintos de esclerodermia e queloides30. No entanto, o uso de inibidores orais de JAK está associado a advertências de segurança de caixa preta exigidas pela FDA sobre o aumento do risco de infecções oportunistas graves, eventos cardiovasculares adversos graves, tromboembolismo venoso e malignidadeincidente 76,77.

Dentro desse paradigma terapêutico moderno, uma pioglitazona formulada topicamente representa uma alternativa única. Ao direcionar especificamente o metabolismo celular fundamental e a homeostase lipídica para induzir indiretamente ampla tolerância imunológica e interromper a fibrose estrutural, a pioglitazona contorna a característica direta da imunossupressão sistêmica dos inibidoresJAK 21. Como uma pequena molécula altamente caracterizada, de baixo custo e fora de patente, a pioglitazona tem o potencial de oferecer eficácia dupla anti-inflamatória e anti-fibrótica se puder ser formulada com sucesso em um sistema de entrega localizada altamente penetrativa. Essa abordagem teoricamente evita tanto os altos custos dos biológicos quanto as graves toxicidades sistêmicas da inibição oral do JAK.

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Conclusões

Pioglitazona possui um perfil molecular anti-fibrótico e anti-inflamatório robusto e altamente caracterizado, com potencial para estender sua utilidade clínica além do controle glicêmico tradicional. Ao modular as redes transcricionais que governam a diferenciação fibroblasto para miofibroblasto, alterar a polarização dos macrófagos por meio da mecânica da chaperona lipídica (FABP4/CD36) e reforçar diretamente a função da barreira epitelial, a pioglitazona possui uma capacidade única de ...

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Divulgações

Sem divulgações.

Referências

  1. Ogawa, R. The most current algorithms for the treatment and prevention of hypertrophic scars and keloids: a 2020 update of the algorithms published 10 years ago. Plast Reconstr Surg. 149 (1), 79e-94e (2022).
  2. Dantas, A. T., et al. The role of PPAR gamma in systemic sclerosis. PPAR Res. 2015, 124624 (2015).
  3. Krueger, J. G., et al. Hidradenitis suppurativa: new insights into disease mechanisms and an evolving treatment landscape. Br J Dermatol. 190 (2), 149-162 (2024).
  4. Harnchoowong, S., Suchonwanit, P. PPAR-γ agonists and their role in primary cicatricial alopecia. PPAR Res. 2017, 2501248 (2017).
  5. Wei, J., et al. PPARγ downregulation by TGFß in fibroblast and impaired expression and function in systemic sclerosis: a novel mechanism for progressive fibrogenesis. PLoS One. 5 (11), e13778 (2010).
  6. Ghosh, A. K., et al. Disruption of transforming growth factor beta signaling and profibrotic responses in normal skin fibroblasts by peroxisome proliferator-activated receptor gamma. Arthritis Rheum. 50 (4), 1305-1318 (2004).
  7. Zhu, H. Y., et al. Peroxisome proliferator-activated receptor-γ agonist troglitazone suppresses transforming growth factor-β1 signaling through miR-92b upregulation–inhibited Axl expression in human keloid fibroblasts. Am J Transl Res. 8 (8), 3460-3470 (2016).
  8. Kanemaru, M., et al. Nanoparticle-mediated local delivery of pioglitazone attenuates bleomycin-induced skin fibrosis. J Dermatol Sci. 93 (1), 41-49 (2019).
  9. Milam, J. E., et al. PPAR-gamma agonists inhibit profibrotic phenotypes in human lung fibroblasts and bleomycin-induced pulmonary fibrosis. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 294 (5), L891-L901 (2008).
  10. Wei, J., Bhattacharyya, S., Jain, M., Varga, J. Regulation of matrix remodeling by peroxisome proliferator-activated receptor-γ: a novel link between metabolism and fibrogenesis. Open Rheumatol J. 6, 103-115 (2012).
  11. Korman, B., et al. Adipocyte-specific repression of PPAR-gamma by NCoR contributes to scleroderma skin fibrosis. Arthritis Res Ther. 20 (1), 145 (2018).
  12. Faiz, S., et al. Pioglitazone-loaded nanostructured lipid carriers: in-vitro and in-vivo evaluation for improved bioavailability. J Drug Deliv Sci Technol. 79, 104041 (2023).
  13. Kyadalwar, S., et al. Development and characterization of a nanocomposed pioglitazone hydrochloride-loaded niosomal suspension for targeted drug delivery. J Bio X Res. 8, (2025).
  14. Yorek, M., et al. FABP4-mediated lipid accumulation and lipolysis in tumor-associated macrophages promote breast cancer metastasis. Elife. 13, RP101221 (2024).
  15. Volc, S., et al. A phase 2b basket trial approach to treat multiple rare and fibrotic skin diseases. Front Med (Lausanne). 12, 1637040 (2025).
  16. Papara, C., et al. Morphea: the 2023 update. Front Med (Lausanne). 10, 1108623 (2023).
  17. Fett, N. M. Morphea: evidence-based recommendations for treatment. Indian J Dermatol Venereol Leprol. 78, 135-141 (2012).
  18. . Pioglitazone, CID 4829 Available from: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Pioglitazone (2026)
  19. Abdelkader, D. H., et al. Pioglitazone repurposing via in-situ gelling system: an effective topical strategy for wound management. J Drug Deliv Sci Technol. 106, 106723 (2025).
  20. Chen, P., et al. The efficacy and safety of pioglitazone in psoriasis vulgaris: a meta-analysis of randomized controlled trials. Medicine (Baltimore). 99 (32), e21549 (2020).
  21. Lajevardi, V., et al. Efficacy and safety of oral pioglitazone in the management of lichen planopilaris in comparison with clobetasol: a randomized clinical trial. Dermatol Ther. 35 (11), e15868 (2022).
  22. Yang, C. C., et al. Inhibitory effect of PPARγ on NLRP3 inflammasome activation. Theranostics. 11 (5), 2424-2441 (2021).
  23. Wang, Y., et al. Pioglitazone ameliorates glomerular NLRP3 inflammasome activation in apolipoprotein E knockout mice with diabetes mellitus. PLoS One. 12 (7), e0181248 (2017).
  24. Zhang, G. Y., et al. Troglitazone suppresses transforming growth factor-beta1-induced collagen type I expression in keloid fibroblasts. Br J Dermatol. 160 (4), 762-770 (2009).
  25. Antonelli, A., et al. Peroxisome proliferator-activated receptor γ agonists reduce cell proliferation and viability and increase apoptosis in systemic sclerosis fibroblasts. Br J Dermatol. 168 (1), 129-135 (2013).
  26. Peterson, E. L., et al. Response of lichen planopilaris to pioglitazone hydrochloride. J Drugs Dermatol. 18 (12), 1276-1279 (2019).
  27. Attia, S. H., Saadawy, S. F., El-Mahroky, S. M., Nageeb, M. M. Alleviation of pulmonary fibrosis by the dual PPAR agonist saroglitazar and breast milk mesenchymal stem cells via modulating TGFß/SMAD pathway. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 397 (8), 5953-5974 (2024).
  28. Ni, X. X., Li, X. Y., Wang, Q., Hua, J. Regulation of peroxisome proliferator-activated receptor-gamma activity affects the hepatic stellate cell activation and the progression of NASH via TGF-β1/Smad signaling pathway. J Physiol Biochem. 77 (1), 35-45 (2021).
  29. Zhu, M., et al. Anti-inflammatory effects of thiazolidinediones in human airway smooth muscle cells. Am J Respir Cell Mol Biol. 45 (1), 111-119 (2011).
  30. Wang, D., Wei, Y., Xu, L., Zhang, J. Crosstalk between the JAK2 and TGF-β1 signaling pathways in scleroderma-related interstitial lung disease targeted by baricitinib. Adv Rheumatol. 63 (1), 22 (2023).
  31. Jeong, J., et al. Development of adverse outcome pathway for PPARγ antagonism leading to pulmonary fibrosis and chemical selection for its validation: ToxCast database and a deep learning artificial neural network model-based approach. Chem Res Toxicol. 32 (6), 1212-1222 (2019).
  32. Hoerst, K., et al. Regenerative potential of adipocytes in hypertrophic scars is mediated by myofibroblast reprogramming. J Mol Med (Berl). 97 (6), 761-775 (2019).
  33. Plikus, M. V., et al. Regeneration of fat cells from myofibroblasts during wound healing. Science. 355 (6326), 748-752 (2017).
  34. Roh, H. C., et al. Adipocytes fail to maintain cellular identity during obesity due to reduced PPARγ activity and elevated TGFβ-SMAD signaling. Mol Metab. 42, 101086 (2020).
  35. Feingold, K. R., Jiang, Y. J. The mechanisms by which lipids coordinately regulate the formation of the protein and lipid domains of the stratum corneum: role of fatty acids, oxysterols, cholesterol sulfate and ceramides as signaling molecules. Dermatoendocrinol. 3 (2), 113-118 (2011).
  36. Demerjian, M., et al. Activators of PPARs and LXR decrease the adverse effects of exogenous glucocorticoids on the epidermis. Exp Dermatol. 18 (7), 643-649 (2009).
  37. Bastonini, E., et al. Effects of pioglitazone on the differentiation and inflammation in vitiligo keratinocytes. J Eur Acad Dermatol Venereol. 38 (7), e573-e575 (2024).
  38. Kim, B. E., Leung, D. Y. M. Significance of skin barrier dysfunction in atopic dermatitis. Allergy Asthma Immunol Res. 10 (3), 207-215 (2018).
  39. Dang, N. N., et al. Filaggrin silencing by shRNA directly impairs the skin barrier function of normal human epidermal keratinocytes and then induces an immune response. Braz J Med Biol Res. 48 (1), 39-45 (2015).
  40. Kim, B. E., et al. TNF-α downregulates filaggrin and loricrin through c-Jun N-terminal kinase: role for TNF-α antagonists to improve skin barrier. J Invest Dermatol. 131 (6), 1272-1279 (2011).
  41. Miao, Y. J., et al. Frontal fibrosing alopecia: a review of disease pathogenesis. Front Med (Lausanne). 9, 911944 (2022).
  42. Anzai, A., et al. Pathomechanisms of immune-mediated alopecia. Int Immunol. 31 (7), 439-447 (2019).
  43. Karnik, P., et al. Hair follicle stem cell-specific PPARgamma deletion causes scarring alopecia. J Invest Dermatol. 129 (5), 1243-1257 (2009).
  44. Harries, M. J., Paus, R. Scarring alopecia and the PPAR-gamma connection. J Invest Dermatol. 129 (5), 1066-1070 (2009).
  45. Durgin, J. S., Wong, S. Y. Hair follicle stem cells and the collapse of self-tolerance in alopecia: the interplay of barrier function, the microbiome, and immunity. EMBO Mol Med. 16 (12), 3027-3029 (2024).
  46. Briganti, S., et al. New insights into the role of PPARγ in skin physiopathology. Biomolecules. 14 (6), 728 (2024).
  47. Koshizaka, M., et al. Less frequent skin ulcers among patients with Werner syndrome treated with pioglitazone: findings from the Japanese Werner syndrome registry. Aging (Albany NY). 16 (22), 13526-13533 (2024).
  48. . OCEBM levels of evidence Available from: https://www.cebm.ox.ac.uk/resources/levels-of-evidence/ocebm-levels-of-evidence (2011)
  49. Mony, M. P., et al. An updated review of hypertrophic scarring. Cells. 12 (5), 678 (2023).
  50. Wei, J., et al. A synthetic PPAR-γ agonist triterpenoid ameliorates experimental fibrosis: PPAR-γ-independent suppression of fibrotic responses. Ann Rheum Dis. 73 (2), 446-454 (2014).
  51. Chang, G., et al. Efficacy and safety of pioglitazone for treatment of plaque psoriasis: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Dermatolog Treat. 31 (7), 680-686 (2020).
  52. Zhang, J. Z., et al. Effectiveness and safety of different doses of pioglitazone in psoriasis: a meta-analysis of randomized controlled trials. Chin Med J (Engl). 133 (4), 444-451 (2020).
  53. Patil, C. Development of liquisolid systems for pioglitazone: a strategy to overcome solubility challenges. Zenodo. 1 (12), 290-299 (2024).
  54. . CompTox chemicals dashboard Available from: https://comptox.epa.gov/dashboard/ (2020)
  55. Nair, A. B., et al. Effective therapeutic delivery and bioavailability enhancement of pioglitazone using drug in adhesive transdermal patch. Pharmaceutics. 11 (7), 359 (2019).
  56. Raina, N., et al. New insights in topical drug delivery for skin disorders: from a nanotechnological perspective. ACS Omega. 8 (22), 19145-19167 (2023).
  57. Moammeri, , et al. Current advances in niosomes applications for drug delivery and cancer treatment. Mater Today Bio. 23, 100837 (2023).
  58. Espinoza, L. C., et al. Topical pioglitazone nanoformulation for the treatment of atopic dermatitis: design, characterization and efficacy in hairless mouse model. Pharmaceutics. 12 (3), 255 (2020).
  59. Lazov, C., et al. The significance of solid lipid nanoparticles (SLNs) and nanostructured lipid carriers (NLCs) in the treatment of atopic dermatitis. Scientia Pharmaceutica. 94 (1), 19 (2026).
  60. Sharma, S., et al. Toxicology of nanoparticles in drug delivery. Curr Pathobiol Rep. 9 (4), 133-144 (2021).
  61. Tanne, J. H. FDA places "black box" warning on antidiabetes drugs. BMJ. 334 (7606), 1237 (2007).
  62. Lewis, J. D., et al. Risk of bladder cancer among diabetic patients treated with pioglitazone: interim report of a longitudinal cohort study. Diabetes Care. 34 (4), 916-922 (2011).
  63. Zhu, Z., et al. Increased risk of bladder cancer with pioglitazone therapy in patients with diabetes: a meta-analysis. Diabetes Res Clin Pract. 98 (1), 159-163 (2012).
  64. Tang, H., et al. Pioglitazone and bladder cancer risk: a systematic review and meta-analysis. Cancer Med. 7 (4), 1070-1080 (2018).
  65. . Updated drug labels for pioglitazone-containing medicines Available from: https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-drug-safety-communication-updated-drug-labels-pioglitazone-containing-medicines (2026)
  66. Filipova, E., et al. Pioglitazone and the risk of bladder cancer: a meta-analysis. Diabetes Ther. 8 (4), 705-726 (2017).
  67. Serelli-Lee, V., et al. A state-of-the-art roadmap for biomarker-driven drug development in the era of personalized therapies. J Pers Med. 12 (5), 669 (2022).
  68. . FY2016 regulatory science report: topical dermatological drug products Available from: https://www.fda.gov/industry/generic-drug-user-fee-amendments/fy2016-regulatory-science-report-topical-dermatological-drug-products (2017)
  69. Birngruber, T., et al. Dermal open flow microperfusion for PK-based clinical bioequivalence studies of topical drug products. Front Pharmacol. 13, 1061178 (2022).
  70. Bodenlenz, M., et al. Comparative study of dermal pharmacokinetics between topical drugs using open flow microperfusion in a pig model. Pharm Res. 41 (2), 223-234 (2024).
  71. Cao, Y., et al. PPARγ as a potential target for adipogenesis induced by fine particulate matter in 3T3-L1 preadipocytes. Environ Sci Technol. 57 (20), 7684-7697 (2023).
  72. Leodori, G., et al. Serum adiponectin, a novel biomarker correlates with skin thickness in systemic sclerosis. J Pers Med. 12 (10), 1737 (2022).
  73. Lakota, K., et al. Levels of adiponectin, a marker for PPAR-gamma activity, correlate with skin fibrosis in systemic sclerosis: potential utility as biomarker. Arthritis Res Ther. 14 (3), R102 (2012).
  74. Prados-Carmona, A., et al. Comparative real-world effectiveness and safety of biologics and JAK inhibitors in atopic dermatitis: short- and medium-to-long-term analysis from a regional healthcare network in southern Spain. Front Med (Lausanne). 12, 1658843 (2025).
  75. Huang, M. Y., Armstrong, A. W. Janus-kinase inhibitors in dermatology: a review of their use in psoriasis, vitiligo, systemic lupus erythematosus, hidradenitis suppurativa, dermatomyositis, lichen planus, lichen planopilaris, sarcoidosis and graft-versus-host disease. Indian J Dermatol Venereol Leprol. 90 (1), 30-40 (2023).
  76. van der Gang, L. F., et al. Drug survival in atopic dermatitis: comparison of biologics and JAK inhibitors in the BioDay registry. Allergy. 81 (2), 609-613 (2026).
  77. Mansilla-Polo, M., Morgado-Carrasco, D. Biologics versus JAK inhibitors. Part II: risk of infections. A narrative review. Dermatol Ther (Heidelb). 14 (8), 1983-2038 (2024).

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