Um estudo retrospectivo caso-controle por idade e sexo mostrou que hipertensão e o tabagismo atual estiveram associados independentemente ao primeiro AVC isquêmico e produziram conjuntamente um aumento supraaditivo no risco.
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Artigo de investigação
Efeito Sinergistico da Hipertensão e do Tabagismo no Risco de AVC Isquêmico: Um Estudo Caso-Controle com Análise de Interação Aditiva e Multiplicativa
Neste artigo
Resumo
Resumo
O AVC isquêmico continua sendo uma das principais causas de morte e incapacidade em todo o mundo. Este estudo retrospectivo caso-controle de um único centro avaliou os efeitos independentes e interativos do tabagismo, do consumo de álcool e dos fatores de risco cardiovascular tradicionais no primeiro AVC isquêmico. Os casos com primeiro AVC isquêmico confirmado radiologicamente e os controles foram comparados em uma proporção de 1:2 por idade (±3 anos) e sexo entre janeiro de 2018 e junho de 2025. Foram avaliados status de tabagismo, anos de maço, consumo de álcool, hipertensão, diabetes mellitus e variáveis lipídicas. Foi aplicada regressão logística condicional com covariáveis pré-especificadas, com a interação avaliada tanto em escalas multiplicativa quanto aditiva. A penalização de Firth foi usada para lidar com dados esparsos, e a imputação múltipla por equações encadeadas foi usada para lidar com dados ausentes. Um total de 312 casos e 624 controles foram incluídos. Tabagismo atual (razão de chances [OR] 2,34, intervalo de confiança [IC] 95% 1,82–3,01), consumo elevado de álcool (>100 g/semana; OR 1,89, IC 95% 1,34–2,67), hipertensão (OR 3,21, IC 95% 2,54–4,06) e diabetes mellitus (OR 2,12, IC 95% 1,56–2,88) estiveram independentemente associados ao AVC isquêmico. Hipertensão e tabagismo atual demonstraram interação significativa tanto em multiplicativos (interação OR 1,58, IC 95% 1,12–2,24; P = 0,009) e escalas aditivas (risco relativo excessivo devido à interação 2,87, IC 95% 1,21–4,53; proporção atribuível 0,32, IC 95% 0,15–0,49; índice de sinergia 2,18, IC 95% 1,35–3,52). A discriminação dos modelos foi boa (área abaixo da curva 0,82, IC 95% 0,79–0,85). Esses achados apoiam estratégias integradas de prevenção para indivíduos com hipertensão coexistente e exposição ao tabagismo.
Introdução
O AVC isquêmico representa um grande fardo global para a saúde, representando mais de 6,55 milhões de mortes e 12,2 milhões de casos incidentes no mundo em 2020— 1,2. Apesar dos avanços no tratamento agudo e na prevenção secundária, a incidência de AVC isquêmico continua a aumentar, impulsionada pelo envelhecimento populacional e pela crescente prevalência de fatores de riscomodificáveis 2,3. Compreender os efeitos independentes e sinérgicos desses fatores de risco é fundamental para desenvolver estratégias eficazes de prevenção primária e identificar populações de alto risco para intervenções direcionadas. Notavelmente, o AVC isquêmico agudo é uma doença heterogênea, e a distribuição dos fatores de risco, gravidade do AVC e desfechos pode variar consideravelmente entre subtipos, incluindo AVC cardioembolico, infarte lacunar, infarte aterotrombombótico e infarto de etiologiaincomum 4. A diferenciação adequada dos subtipos de AVC isquêmico é, portanto, uma consideração importante em estudos clínicos que investigam perfis de fatores de risco.
Fatores de risco cardiovascular tradicionais, especialmente a hipertensão, têm sido consistentemente identificados como principais contribuintes para o risco de AVCisquêmico 5,6. A hipertensão confere o maior risco atribuível à população entre todos os fatores de risco modificáveis, com estudos mostrando que o controle da pressão arterial (BP) pode prevenir mais da metade de todos os AVCs6. Da mesma forma, diabetes mellitus (DM) e dislipidemia foram estabelecidos como fatores de risco independentes, com mecanismos envolvendo disfunção endotelial, aterosclerose e estadosprotrombóticos 7. A relação entre esses fatores de risco metabólicos e vasculares e o AVC tem sido amplamente documentada em estudos prospectivos e meta-análises em larga escala.
Fatores de estilo de vida, especialmente o tabagismo, representam outra dimensão crítica do risco de AVC. O tabagismo atual quase dobra o risco de AVC isquêmico, com uma clara relação dose-resposta entre os anos de embalagem e o riscode AVC 8,9. O Estudo de Prevenção de AVC em Jovens Homens demonstrou razões de chances (ORs) variando de 1,46 para fumantes de pouso (<11 cigarros/dia) a 5,66 para fumantes pesados (≥40 cigarros/dia)8. O estudo INTERSTROKE (Estudo da Importância dos Fatores de Risco Convencionais e Emergentes do AVC em Diferentes Regiões e Grupos Étnicos do Mundo), abrangendo 32 países, relatou um risco atribuível à população global de 12,4% para o tabagismoatual 10, ressaltando sua contribuição substancial para a carga do AVC em populações diversas. O tabagismo exerce seus efeitos nocivos por múltiplas vias, incluindo a promoção da aterosclerose, disfunção endotelial, aumento da agregação plaquetária, elevação dos níveis de fibrinogênio e redução do fluxo sanguíneo cerebral secundário àvasoconstrição 9.
A relação entre o consumo de álcool e o AVC isquêmico é mais complexa, apresentando uma curva em forma de J na maioria daspopulações 11,12. O consumo leve a moderado de álcool (1–2 bebidas por dia) tem sido associado a uma redução do risco de AVC isquêmico em váriosestudos 11,13, potencialmente por meio de efeitos favoráveis sobre o colesterol de lipoproteína de alta densidade (HDL-C), função plaquetária e inflamação. No entanto, o consumo excessivo de álcool (≥3 bebidas/dia) aumenta o risco de AVC por meio de mecanismos como hipertensão, fibrilação auricular (FA), anomalias na coagulação e neurotoxicidadedireta 14,15. Dados recentes do Estudo de Consumo de Álcool e Saúde sugerem que até o consumo moderado de álcool pode aumentar o risco de AVC isquêmico em níveis de duas bebidas padrão por dia (risco relativo 1,08, intervalo de confiança 95% 1,01–1,15)16, desafiando suposições anteriores sobre efeitos protetores.
Embora os efeitos independentes desses fatores de risco estejam bem documentados, seus efeitos interativos ou sinérgicos permanecem menos abrangentemente caracterizados em certos contextos de estudo. A interação na escala aditiva, quantificada por medidas como o risco excessivo relativo devido à interação (RERI), é particularmente relevante do ponto de vista da saúde pública, pois informa se intervenções que visam múltiplos fatores de risco simultaneamente produziriam benefícios que excedam a soma dos benefícios das intervençõesindividuais 17,18. Estudos anteriores, incluindo grandes coortes prospectivas como o UK Biobank, o Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis e o estudo Healthy Life in an Urban Setting, examinaram a interação tabagismo–hipertensão em relação aos desfechos de doençascardiovasculares 9,19,20. No entanto, muitos estudos caso-controle anteriores foram limitados por tamanhos de amostra pequenos e, em alguns casos, por definições de exposição menos padronizadas ou pela ausência de avaliação formal de interaçãoaditiva 21,22. Reconhece-se que existe evidência substancial de coorte em larga escala sobre esse tema, e o presente estudo visa complementar, e não substituir, esses achados.
Vários desafios metodológicos foram observados em investigações anteriores de casos e controles. Estudos caso-controle anteriores às vezes empregaram definições de exposição inconsistentes que podem ter prejudicado a comparabilidadedireta 10. As definições de status de fumante variavam desde categorizações binárias simples até classificações mais sutis que incorporavam duração e intensidade. A quantificação do consumo de álcool também careceu de padronização em certos estudos mais antigos, com definições diversas de consumo moderado e excessivo. Alguns estudos caso–controle sofreram com tamanhos de amostra insuficientes, resultando em razões de eventos por variável (EPV) abaixo do limiar recomendado de 10–1523, levando a estimativas instáveis de coeficientes e erros padrão enviesados. Dados esparsos em combinações específicas de exposição podem levar à separação na regressão logística, produzindo uma razão de chances (OR)24 implausivelmente grande. Além disso, dados ausentes frequentemente foram tratados de forma subótima por meio de análise completa de casos, introduzindo viés de seleção e reduzindo o poder estatístico.
Para abordar essas limitações, foi realizado um estudo retrospectivo caso-controle em centro único. A hipótese principal era que fumar e consumir álcool demonstraria interações sinérgicas com fatores de risco tradicionais, particularmente hipertensão, tanto em escalas multiplicativas quanto aditivas, sugerindo que exposições combinadas conferem risco que exceda a soma dos efeitos individuais. O objetivo era quantificar esses efeitos independentes e interativos para informar estratégias de estratificação de risco e prevenção, com ênfase especial na identificação de subgrupos de alto risco que podem se beneficiar mais de uma intervenção multifatorial intensiva.
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Protocolo
Este estudo foi conduzido de acordo com a Declaração de Helsinque e aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa do Hospital Geral de Hebei (número de aprovação IRB: LW-104). Devido à natureza retrospectiva do estudo e ao uso de informações anonimizadas dos pacientes, o Comitê de Ética do Hospital Geral de Hebei dispensou a exigência de consentimento informado. As ferramentas de pesquisa usadas neste protocolo estão listadas na Tabela de Materiais.
1. Desenho do estudo
Essa investigação constituiu um estudo caso-controle retrospectivo de centro único realizado no Hospital Geral de Hebei. Os casos foram compostos por indivíduos com o primeiro AVC isquêmico, e os controles foram recrutados entre participantes do exame de saúde contemporâneos ou ambulatorios não cerebrovasculares da mesma instituição. O pareamento individual foi realizado por idade (±3 anos) e sexo, com uma proporção caso-controle de 1:2. Quando o matching individual era inviável, o matching de frequência era usado como estratégia suplementar, com fatores de correspondência incorporados em modelos estatísticos subsequentes.
As fontes de dados incluíam prontuários eletrônicos de saúde, sistemas de arquivo de imagens e comunicação para neuroimagem, sistemas de gerenciamento de informações laboratoriais e bancos de dados de exames de saúde. Para garantir um tamanho adequado da amostra e eventos por variável (EPV) suficientes para inferência estatística, foi definido um período de coleta de dados de 1º de janeiro de 2018 a 30 de junho de 2025. Esse período foi calibrado para fornecer pelo menos 300 casos e 600 controles, atendendo aos requisitos estatísticos de potência pré-determinados e aos limiares de EPV para o modelo analítico primário.
2. Participantes do estudo
Os casos foram definidos como indivíduos que sofreram o primeiro AVC isquêmico, com manifestações clínicas consistentes com déficit neurológico focal agudo da etiologia vascular, evidência de neuroimagem confirmatória via tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (RM) com imagem ponderada por difusão (DWI) demonstrando infarto cerebral agudo, e sem histórico prévio de AVC isquêmico baseado na revisão do prontuário médico e na entrevista do paciente ou procuração. Subtipos de AVC isquêmico foram classificados de acordo com os critérios do Trial of Org 10172 no Tratamento de AVC Agudo (TOAST) por neurologistas avaliadores.
Os critérios de exclusão incluíram AVC hemorrágico (hemorragia intracerebral ou subaracnoide) ou ataque isquêmico transitório (AIT) sem infarto na imagem, trombose do seio venoso cerebral e extensos dados ausentes sobre variáveis críticas (>30% de ausência em medições chave de exposição ou covariáveis que não puderam ser imputadas de forma confiável).
Dois neurologistas certificados avaliaram de forma independente cada caso potencial, com discrepâncias resolvidas por meio de consulta com um terceiro neurologista sênior. Esse processo padronizado de adjudicação garantiu consistência diagnóstica e minimizou o viés de classificação incorreta. A data índice para casos foi definida como a data de início dos sintomas do AVC ou, quando o momento preciso de início não estava disponível, a data da apresentação médica inicial com sintomas do AVC.
Os controles foram amostrados de indivíduos que frequentavam o centro de exame de saúde do hospital ou que se apresentavam em clínicas ambulatoriais não cerebrovasculares durante o mesmo período de estudo. Os critérios de elegibilidade exigiam a ausência de qualquer histórico de doença cerebrovascular, incluindo AVC ou AIT, conforme documentado nos prontuários médicos e confirmado por uma entrevista estruturada. Os controles foram individualmente pareados aos casos por idade (±3 anos) e sexo em uma proporção de 1:2. Quando o pareamento individual não foi possível, o pareamento de frequência foi usado para garantir distribuições gerais de idade e sexo comparáveis entre os grupos. Nesses casos, fatores de correspondência foram explicitamente incluídos como covariáveis em modelos de regressão logística condicional ou incondicional para controlar a confusão residual.
Pesquisas anteriores documentaram problemas persistentes de tamanho inadequado da amostra e EPV insuficiente em estudos epidemiológicos que empregam regressão logística25. Para enfrentar essas limitações, foi aplicada a regra prática de Peduzzi, que recomenda um EPV mínimo de 10, com orientações contemporâneas sugerindo um EPV ≥ 15 para modelos que incorporam termos de interação. O modelo analítico primário foi especificado a priori para incluir aproximadamente 12 parâmetros, compreendendo variáveis categóricas de exposição como estado de tabagismo e consumo de álcool, confundidores pré-especificados incluindo idade com splines, índice de massa corporal (IMC), pressão arterial sistólica (SBP) com splines, diabetes, dislipidemia, uso de medicamentos, função renal e homocisteína, além de um termo primário de interação entre hipertensão e fumo atual.
Categorias por ano de alcateia e categorias de status de fumante não foram incluídas simultaneamente no modelo primário para evitar colinearidade; em vez disso, esses foram examinados em modelos separados. A inclusão simultânea do diagnóstico de hipertensão e da spline da SBP foi justificada porque a variável binária hipertensão captura o status de tratamento, enquanto a spline da SBP modela a relação contínua, potencialmente não linear, entre pressão arterial medida e risco de AVC. A avaliação do fator de inflação da variância (VIF) confirmou colinearidade aceitável (VIF < 3,5 para ambas as variáveis). Aplicando o limiar conservador do EPV ≥ 15, foi calculado o número mínimo de casos exigido de 180.
O tamanho alvo da amostra foi definido em ≥300 casos com ≥600 controles combinados. Esse tamanho de amostra também forneceu poder estatístico adequado para detectar efeitos principais e interações-chave. Usando o método Hsieh26 para desenhos caso-controle pareados, foram realizados cálculos formais de potência para a exposição primária ao tabagismo, assumindo uma prevalência de exposição no controle de 30% para o tabagismo atual, uma razão de chances (OR) prevista de 1,6, α = 0,05 (bilateral), uma razão de correspondência de 1:2 e um alvo de 90%.
3. Variáveis e medições
O desfecho principal foi a ocorrência do primeiro AVC isquêmico (sim/não). A avaliação do caso exigiu avaliação dupla por neurologistas com base na apresentação clínica e na neuroimagem confirmatória. O momento do AVC foi definido como a data de início dos sintomas ou, quando inexistente, a data da primeira avaliação médica documentando déficits neurológicos agudos.
As variáveis de exposição incluíam o tabagismo e o consumo de álcool. O comportamento de fumar foi classificado como nunca fumante, ex-fumante ou fumante atual. Nunca fumar foi definido como consumo vitalício de menos de 100 cigarros, fumo anterior como cessação pelo menos 6 meses antes do índice ou data de referência, e fumo atual como fumo ativo dentro de 6 meses a partir do índice ou data de referência. A intensidade do tabagismo foi quantificada em anos-macote, calculados como (média de cigarros por dia ÷ 20) × anos de tabagismo. Categorias ordinais (<10, 10–20, >20 anos-maço) foram usadas para análises dose–resposta.
A ingestão de álcool foi padronizada para gramas de etanol puro por semana (g/semana), com base nas suposições padrão de conteúdo de etanol para cerveja (5%), vinho (12%) e bebidas espirituosas (40%). Uma bebida padrão foi definida como aproximadamente 10 g de etanol. Os níveis de consumo foram categorizados como nulos (0 g/semana), leves a moderados (1–100 g/semana) e pesados (>100 g/semana).
Todos os dados de exposição foram coletados por meio de entrevistas estruturadas complementadas por abstração de prontuário médico. Nos casos, as exposições refletiram padrões habituais no ano anterior ao início do AVC; Para os controles, as exposições correspondiam ao período anterior ao exame de saúde ou à consulta. Quando necessário, entrevistas de acompanhamento por telefone com pacientes ou proxies foram realizadas.
A Figura 1 apresenta um gráfico acíclico direcionado ilustrando as relações hipotetizadas entre exposições, fatores de confusão e desfechos, que informaram a seleção de covariáveis. O conjunto de covariados pré-especificados incluía idade, sexo, IMC, SBP, diabetes mellitus, dislipidemia, uso de medicamentos, perfil lipídico (LDL-C, HDL-C), função renal (eGFR), homocisteína, fibrilação auricular e histórico familiar. As variáveis foram codificadas consistentemente: 1 indicou presença ou elevação, e 0 indicou ausência ou níveis normais. A Tabela 1 fornece definições detalhadas e especificações de medição para as variáveis.
Figura 1: Grafo acíclico direcionado (DAG). Este diagrama mostra as relações pré-especificadas entre o tabagismo, o consumo de álcool, fatores tradicionais de risco cardiovascular, fatores de confusão medidos e AVC isquêmico. Setas direcionadas indicam a estrutura analítica assumida usada para identificar o conjunto mínimo de ajuste suficiente com o algoritmo de dagitta. Por favor, clique aqui para ver uma versão ampliada desta figura.
| Variável | Definição e Medição | Codificação | Notas |
| AVC isquêmico | Primeira já confirmada por imagem | 1/0 | Desfecho das primárias |
| Status de fumante | Nunca/Ex/Atual | 0/1/2 | Também recorde anos de matilha |
| Anos de matilha | (Cigarros/dia ÷ 20) × anos | Contínuo | Modelagem RCS |
| Álcool (g/semana) | Etanol puro gramas por semana | Contínuo | Categorias: 0, 1-100, >100 |
| PA sistólica | mmHg | Contínuo | Modelagem RCS |
| Hipertensão | PA ≥140/90 ou remédios | 1/0 | Binário |
| Diabetes | Diagnóstico ou medicação | 1/0 | Binário |
| Dislipidemia | Diagnóstico ou medicação | 1/0 | Binário |
| LDL-C | mmol/L | Contínuo | Maior = pior |
| HDL-C | mmol/L | Contínuo | Menor = pior |
| eGFR | CKD-EPI, mL/min/1,73m² | Contínuo | Menor = pior |
| Homocisteína | μmol/L | Contínuo | Maior = pior |
| Uso de estatinas | Histórico de medicação | 1/0 | Binário |
| Uso anti-hipertensivo | Histórico de medicação | 1/0 | Binário |
| HTN × Fumando | Termo do produto | -- | Interação primária |
| Pressão arterial, pressão arterial; CKD-EPI, Colaboração em Epidemiologia de Doença Crônica Renal; HDL-C, colesterol lipoproteico de alta densidade; HTN, hipertensão; LDL-C, colesterol lipoproteico de baixa densidade; RCS, splines cúbicos restritos | |||
| (Uniforme 1=Presente/Alto, 0=Ausente/Baixo) | |||
Tabela 1: Dicionário de codificação variável (Uniforme 1=Presente/Alto, 0=Ausente/Baixo). Esta tabela define a estrutura de codificação usada para todas as variáveis binárias, categóricas e contínuas e documenta as regras de medição harmonizadas aplicadas durante a abstração de dados.
4. Fontes de dados, limpeza e tratamento de dados ausentes
Para minimizar erros de transcrição, dois pesquisadores independentes realizaram abstração paralela de dados para todos os casos e uma amostra aleatória de 10% de controles, com discrepâncias resolvidas por meio de adjudicação por terceiros. A garantia de qualidade dos dados incluía verificações de intervalo para valores implausíveis, verificações lógicas de consistência e resolução duplicada de registros. A confiabilidade entre avaliadores foi avaliada usando coeficientes de correlação intraclasse para variáveis contínuas e estatísticas kappa de Cohen para variáveis categóricas, com todos os valores excedendo 0,85.
Os dados ausentes foram tratados usando imputação múltipla por equações encadeadas (MICE). O emparelhamento de médias preditivas foi utilizado para variáveis contínuas, regressão logística para variáveis binárias e regressão logística multinomial ou ordinal para variáveis categóricas, conforme apropriado. Vinte conjuntos de dados imputados foram gerados para melhorar a precisão da estimativa. O modelo de imputação incluiu todas as variáveis de análise, variáveis auxiliares relacionadas à ausência e o resultado. Variáveis derivadas, incluindo termos de interação, foram imputadas passivamente para manter a consistência.
5. Análise estatística
O desempenho de boa qualidade do ajuste e preditivo do modelo foram avaliados usando múltiplas métricas. A multicolinearidade foi avaliada usando fatores de inflação de variância (VIFs), com o VIF >10 indicando multicolinearidade problemática que requer remediação por meio de redução variável ou penalização de dors. A discriminação foi quantificada usando a área sob a curva (AUC). Deve-se notar que, por se tratar de um estudo caso-controle pareado, os riscos absolutos não puderam ser estimados diretamente, e o AUC foi derivado de um modelo de regressão logística incondicional que incluía idade, sexo e todas as covariáveis pré-especificadas como uma avaliação secundária da habilidade discriminatória, em vez de uma alegação de calibração em nível populacional. A pontuação Brier reportada reflete a diferença quadrática média entre probabilidades previstas e o status caso–controle observado dentro da amostra analítica e é apresentada como uma medida de desempenho relativo do modelo, em vez de uma métrica calibrada em nível populacional, dado que a razão 1:2 casos-controle não reflete a verdadeira prevalência da doença. A análise da curva de decisão foi realizada como avaliação secundária; Métricas numéricas e intervalos de limiar são relatados no texto.
Em relação às medidas de interação aditiva (RERI, AP, S), reconhece-se que essas métricas são formalmente definidas em termos de riscos ou riscos relativos (RRs). No atual desenho caso-controle pareado, as razões de chances (ORs) estimadas a partir da regressão logística condicional servem como aproximações para RRs sob a suposição de doença rara. Com base nos dados populacionais de origem (3.847 casos potenciais cerebrovasculares triados de uma população clínica mais ampla ao lado de 18.456 controles elegíveis), a prevalência bruta de AVC nesse ambiente institucional foi de aproximadamente 17%–18%. Embora isso exceda o limiar convencional para a suposição de doenças raras, trabalhos metodológicos recentes mostraram que medidas de interação aditiva derivadas das ORs permanecem informativas e direcionalmente consistentes com aquelas baseadas nos RRs mesmo quando a prevalência da doença é moderada, embora a magnitude dos RERI possa ser um pouco superestimada17,18. Os ORs condicionais da análise pareada foram usados para calcular RERI, AP e S, com intervalos de confiança bootstrapados (1.000 replicações) para fornecer inferência válida. Esses resultados devem ser interpretados como medidas aproximadas da força da interação aditiva, e não como atribuições exatas de risco em nível populacional.
Os seis casos pareados em frequência (1,9% do total) foram tratados incluindo variáveis de correspondência (idade e sexo) como covariáveis no modelo de regressão logística condicional. Uma análise de sensibilidade excluindo esses seis casos e seus controles pareados apresentou resultados praticamente idênticos (dados não apresentados), confirmando que essa pequena desviação em relação ao pareamento individual não influenciou as conclusões.
Observações influentes e valores atípicos foram identificados usando estatísticas delta–beta e a distância de Cook, e análises de sensibilidade excluindo valores extremos foram realizadas para avaliar os achados. As seguintes análises de sensibilidade pré-especificadas foram realizadas: reanálise usando apenas fumantes atuais (versus nunca/ex-fumantes combinados) como exposição binária; avaliação das associações com subtipos de AVC isquêmico classificados pelos critérios TOAST quando os dados permitiam; comparação de modelos que usam diferentes números e posições de nós spline cúbicos restritos (RCS) para covariadas contínuas; análise de casos completos restrita a indivíduos com dados completos sobre todas as variáveis do modelo; remoção sequencial de observações com valores extremos de covariáveis (além dos percentis 1 e 99); estratificação por categorias de sexo e idade (<60 e ≥60 anos), incluindo uma análise separada de pacientes jovens com AVC (≤55 anos); e, se o desequilíbrio residual da covariável persistir após o matching (diferença média padronizada ≥0,10), a probabilidade inversa de ponderação do tratamento (IPTW) usando escores de propensão para exposições-chave como análises auxiliares.
Quanto à estimativa da pontuação de propensão, neste desenho caso–controle, o modelo de propensão foi ajustado para prever a probabilidade de tabagismo atual (exposição), condicionada às covariáveis pré-exposição, em vez de prever o status caso–controle; portanto, a razão de amostragem 1:2 não afeta a validade da pontuação de propensão. Todas as análises foram realizadas usando a versão R 4.3.x ou posterior (R Foundation for Statistical Computing, Viena, Áustria). Pacotes principais incluíam survival (regressão logística condicional), logistf (regressão logística penalizada de Firth), rms (RCS e diagnóstico de modelos), epiR (medidas de interação aditiva), mice (imputação múltipla), boot (intervalos de confiança bootstrap) e ggplot2 (visualização de dados).
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Resultados
Sucesso na derivação e correspondência da amostra
A Figura 2 mostra o diagrama de fluxo dos participantes após as diretrizes de Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology. De um grupo inicial de 3.847 pacientes com suspeita de eventos cerebrovasculares entre janeiro de 2018 e junho de 2025, 892 com AVC hemorrágico, 456 com AIT sem infarto, 127 com trombose venosa cerebral, 1.238 com AVC recorrente e 822 com dados insuficient...
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Discussão
Este estudo caso-controle, com EPV = 26,0, pré-registro, penalização de Firth, imputação múltipla e avaliação de interação em escala dupla, gerou vários achados. Primeiro, associações independentes entre fatores de risco modificáveis — tabagismo atual, consumo excessivo de álcool, hipertensão e diabetes mellitus — e o primeiro AVC isquêmico foram confirmadas, com tamanhos de efeito consistentes com a literatura internacional. Em segundo lugar, foi identificada uma interação sinérgica sig...
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Divulgações
Os autores declaram não haver interesses concorrentes. Nenhum conflito financeiro ou não financeiro de interesse influenciou o desenho do estudo, coleta de dados, análise, interpretação ou preparação do manuscrito.
Agradecimentos
Os autores agradecem aos participantes do estudo por suas contribuições. A equipe médica e os assistentes de pesquisa do Hospital Geral de Hebei são reconhecidos por sua assistência na coleta de dados e no cuidado ao paciente. Este estudo foi apoiado pelo Projeto Especial de Inovação em Saúde e Bem-Estar (Número do Projeto: 242W7703Z) e pelo Projeto de Fundos Centrais para Orientar o Desenvolvimento Tecnológico Local (Pesquisa Básica Exploratória Livre) (Número do Projeto: 236Z7745G).
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Materiais
| Nome | Empresa | Número de catálogo | Comentários |
|---|---|---|---|
| Computed tomography (CT) imaging system | Hebei General Hospital Department of Radiology | N/A | Plataforma de TC clínica utilizada como parte da avaliação de neuroimagem de rotina para eventos cerebrovasculares suspeitos. |
| Electronic health record (EHR) system | Hebei General Hospital | N/A | Sistema de registro clínico institucional usado para recuperar informações demográficas, diagnósticos, histórico médico, uso de medicamentos e dados de encontros clínicos para participantes anonimizados. |
| Health examination database | Hebei General Hospital | N/A | Banco de dados de exames de saúde institucional usado como uma fonte para identificação e correspondência de controles. |
| Laboratory information management system (LIMS) | Hebei General Hospital | N/A | Banco de dados laboratorial institucional usado para extrair LDL-C, HDL-C, eGFR, homocisteína e outras variáveis laboratoriais. |
| Magnetic resonance imaging (MRI) system with diffusion-weighted imaging (DWI) | Hebei General Hospital Department of Radiology | N/A | Plataforma de MRI/DWI clínica usada para confirmar infarto cerebral agudo, quando disponível. |
| Medical record abstraction form | Formulário desenvolvido para o estudo, Hebei General Hospital | N/A | Planilha padronizada usada por pesquisadores independentes para extrair dados de exposição, covariáveis, medicamentos e resultados. |
| Microsoft Excel | Microsoft Corporation | Planilha compatível com Microsoft 365/Excel | Usado para organizar dados de origem tabulares e preparar a planilha de dados suplementares. |
| Picture archiving and communication system (PACS) | Hebei General Hospital | N/A | Arquivo de neuroimagem institucional usado para revisar estudos de TC e MRI/DWI para confirmação e adjudicação de acidente vascular cerebral isquêmico. |
| R package: boot | Autores do pacote R/CRAN | boot | Usado para calcular intervalos de confiança por bootstrap. |
| R package: dagitty | Projeto dagitty/CRAN | dagitty | Usado para especificação de gráfico acíclico direcionado e verificação de conjunto de ajustes. |
| R package: epiR | Autores do pacote R/CRAN | epiR | Usado para estimar medidas de interação aditiva, incluindo RERI, AP e índice de sinergia. |
| R package: ggplot2 | Autores do pacote R/CRAN | ggplot2 | Usado para gerar figuras estatísticas e visualizações. |
| R package: logistf | Autores do pacote R/CRAN | logistf | Usado para regressão logística penalizada de Firth para abordar o viés de dados escassos. |
| R package: mice | Autores do pacote R/CRAN | mice | Usado para múltipla imputação por equações em cadeia. |
| R package: rms | Autores do pacote R/CRAN | rms | Usado para splines cúbicas restritas e diagnósticos de modelo. |
| R package: survival | Autores do pacote R/CRAN | survival | Usado para regressão logística condicional na análise de caso-controle emparelhado. |
| R statistical software | R Foundation for Statistical Computing | Versão 4.3.x ou posterior | Ambiente estatístico principal usado para modelagem de regressão, imputação, análise de interação, bootstrapping, diagnósticos e visualização. |
| STROBE reporting checklist | STROBE Initiative | N/A | Estrutura de relatório usada para estruturar o fluxo do estudo observacional e o relatório do manuscrito. |
| Structured interview form | Formulário desenvolvido para o estudo, Hebei General Hospital | N/A | Formulário padronizado usado para coletar ou verificar o status de tabagismo, pack-years, consumo de álcool e informações relevantes de exposição histórica. |
| TOAST ischemic stroke subtype classification | Sistema de classificação Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment | N/A | Sistema de classificação clínica usado por neurologistas para categorizar subtipos de acidente vascular cerebral isquêmico. |
Referências
- GBD 2019 Stroke Collaborators. Global, regional, and national burden of stroke and its risk factors, 1990-2019: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2019. Lancet Neurol. 2021;20(10):795-820.
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