É necessária uma assinatura do JoVE para visualizar este conteúdo. Faça login ou inicie seu teste gratuito.

Artigo de revisão

A Lente Ocular dos Mamíferos em Foco: Desenvolvimento, Anatomia, Fisiologia, Transparência, Biomecânica e Desafios Relacionados à Idade

155 visualizações

⸱

DOI:

10.3791/70442

⸱

29 de maio de 2026

 , 
1School of Optometry and Vision Science Program, Indiana University

Neste artigo

Resumo

A função da lente ocular de focar a luz na retina depende da transparência tecidual, biomecânica e índice de refração. Esta revisão destaca a arquitetura tridimensional da lente e discute os mecanismos complexos que mantêm a homeostase tecidual.

Resumo

O cristalino é um órgão elipsoide transparente na câmara anterior do olho que direciona a luz para a retina. Composto por células epiteliais e fibras, esse tecido tridimensional é altamente organizado para garantir um caminho claro da luz e utiliza múltiplas estratégias para estabelecer e manter um alto índice de refração e transparência. Nos humanos, a lente sofre mudanças de forma para focar a luz a diferentes distâncias em um processo conhecido como acomodação, e essas propriedades elásticas e biomecânicas da lente dependem de mecanismos teciduais, celulares e moleculares. Cataratas, definidas como qualquer opacidade na lente normalmente transparente, continuam sendo a principal causa de cegueira no mundo. A presbiopia, devido a alterações relacionadas à idade na rigidez do cristalino, tem sido associada ao declínio acomodativo e à necessidade de óculos de leitura. Esta revisão irá explorar o desenvolvimento e crescimento do cristalino em mamíferos e o crescimento ao longo da vida, proteínas cristalinas e citoesqueléticas, comunicação celular e microcirculação, biomecânica do cristalino, além dos desafios e métodos inovadores para estudar esse tecido único.

Introdução

A lente ocular é, à primeira vista, um tecido relativamente simples composto por dois tipos celulares, células epiteliais e células fibrosas. A massa global do cristalino é composta por células fibrosas, e há uma monocamada de células epiteliais cobrindo o hemisférioanterior 1 (Figura 1A). Todo o tecido é envolto em uma fina membrana basal, chamada cápsula do cristalino, composta principalmente por colágeno IV e laminina, conforme descrito em uma revisãoanterior 2. Sem suprimento sanguíneo e nervos, o cristalino é suspenso na câmara anterior do olho por fibras zonulares elásticas (também chamadas de zonulas) que conectam a cápsula do cristalino ao corpociliar 1. As células epiteliais do cristalino anterior ou central são cuboidais e dispostas em padrão deparalelepípedo 3,4,5 (Figura 1A, células azul-claras, topo). Essas células são silenciosas e nãoproliferam 6. Logo à frente do equador lente, as células epiteliais se dividem na zona germinativa (Figura 1A, células laranja, canto superior direito), e essas células equatoriais migram em direção ao equador, onde se tornam altamente ordenadas em fileiras meridiais com formato celularhexagonal 7,8,9,10 (Figura 1A, células verdes, canto superior direito). As células da fileira meridianas ancoram suas pontas apicais no fulcro ou modiolo do cristalino e começam a se alongar e diferenciar em novas células secundárias de fibras (Figura 1A, canto inferior esquerdo). As pontas apicais das fibras secundárias migram em direção ao polo anterior interagindo com o lado apical das células epiteliais, formando uma junçãoapical-apical incomum 3 (Figura 1A, linha vermelha). As pontas basais posteriores das fibras recém-formadas se estendem em direção ao polo posterior ao se moverem ao longo da cápsula do cristalino (Figura 1A, canto inferior esquerdo). Uma vez que as pontas das células alongadas das fibras alcançam o polo anterior ou posterior, as células se separam das células epiteliais anteriores ou da cápsula posterior e encontram as pontas das células que se estendem do lado oposto do tecido para formar a sutura 11,12,13 (Figura 1A, canto superior esquerdo). As células de fibras de lente são de formato hexagonal alongado em seção transversal com 2 lados longos/largos, 4 lados curtos e 6 junções tricelulares (Figura 1A, canto inferior direito)14. O espaço intercelular mínimo entre células de fibra vizinhas reduz o espalhamentoda luz 14. A adição contínua de células de fibras corticais na periferia, sobreposta às gerações anteriores de fibras, facilita o crescimento vitalício docristalino 14,15. O centro do cristalino é chamado de núcleo, e essa região do cristalino apresenta rigidez aumentada em comparação com a periferia ou córtex, conforme descrito em uma revisãoanterior 16.

figure-introduction-1
Figura 1: Anatomia e estrutura do cristalino. (A) O cristalino é composto por uma monocamada de células epiteliais (azul claro, laranja e verde claro) cobrindo o hemisfério anterior e uma massa volumosa de fibras do cristalino (brancas e rosas). Uma membrana colágenosa fina, conhecida como cápsula do cristalino (bronzeado), encapsula o tecido. O cristalino é suspenso na câmara anterior do olho por fibras zonulares (zonulas) inseridas na cápsula ao redor do equador do cristalino. As células epiteliais anteriores/centrais (azul claro, topo) são cuboidais e têm seção transversal de paralelepípedo. Células epiteliais equatoriais (laranja) na zona germinativa se transformam de células empacotadas aleatoriamente (laranja) em fileiras meridiais organizadas de células hexagonais (verde). As células da fileira meridianas se alongam para se tornarem novas camadas de células secundárias corticais (brancas) na periferia do cristalino. As pontas apicais das fibras secundárias recém-formadas ancoram no fulcro/modiolo (caixa pervinca, canto inferior esquerdo). As pontas apicais das fibras secundárias alongadas migram em direção ao polo anterior ao longo do lado apical das células epiteliais do cristalino e formam uma junção apical-apical incomum (linha vermelha). As pontas basais das fibras alongadas migram em direção ao polo posterior ao longo da cápsula posterior. Quando as fibras secundárias estão totalmente alongadas, as pontas se desprendem do epitélio anterior ou cápsula posterior para formar a sutura do cristalino (linhas azul-escuras e imagem superior esquerda). As células de fibras de lente são hexágonos alongados em seção transversal (canto inferior direito) com 2 lados longos/largos, 4 lados curtos e 6 junções tricelulares. Durante a maturação das células fibrosas, todos os organelos celulares são removidos para formar a zona livre de organelos (seta de duas pontas verde-escura) e minimizar a dispersão da luz. As células mais antigas das fibras do cristalino são compactadas no centro do tecido para formar o núcleo do cristalino (rosa). Os desenhos não são desenhados em escala. (B) Imagens de microscópio eletrônico de varredura de células de fibras em diferentes profundidades da lente mostram a morfologia celular em mudança durante a diferenciação e maturação. Células individuais são destacadas em verde para dar ênfase. As fibras periféricas corticais apresentam interdigitações em bola e alvéola ao longo dos lados longos e pequenas protuberâncias ao longo dos lados curtos. Durante a maturação das células fibrosas, pás grandes decoradas com pequenas protuberâncias e grandes protuberâncias decoram os lados curtos das células maduras. As fibras perinucleares possuem interdigitações de língua e sulco ao longo de toda a membrana e grandes protuberâncias ao longo dos lados curtos. Fibras nucleares apresentam grandes protuberâncias ao longo dos lados curtos e morfologia da membrana globular. Barra de escala, 5 μm. Modificado a partir de 16.328. Por favor, clique aqui para ver uma versão ampliada desta figura.

A complexidade do cristalino reside na disposição celular tridimensional (3D) altamente ordenada, na maturação celular especializada das fibras que degrada e remove todos os organelos celulares, e nos mecanismos moleculares e celulares para estabelecer e manter a transparência e o alto índice de refração do tecido. A falta de organelas celulares na maioria das células de fibras do cristalino aumenta as dificuldades para manter a saúde e a longevidade de todas as células do cristalino já produzidas ao longo da vida de um organismo. A lente é um excelente tecido para estudar o envelhecimento e mudanças relacionadas à idade, pois as células mais centrais foram formadas durante o desenvolvimento embrionário inicial, e a lente continua a gerar novas células na periferia do tecido ao longo da vida, permitindo o estudo de células cronologicamente antigas versus células formadas durante a velhice. A função de foco fino da lente permite que uma imagem clara seja formada na retina a partir de objetos a diferentes distâncias e depende da capacidade da lente de mudar de forma ou acomodar. A lente é um tecido não conectivo e não muscular, onde propriedades biomecânicas são necessárias para o funcionamento normal.

A principal causa de deficiência visual é oenvelhecimento aos 17 anos. Mudanças relacionadas à idade levam a duas grandes patologias do cristalino, catarata epresbiopia 18. Cataratas ou qualquer opacidade de lente continuam sendo a principal causa de cegueira no mundo19 e são causadas por fatores genéticos e ambientais, incluindo radiação UV, tabagismo, diabetes e estresse oxidativo, que levam à agregação de proteínas e/ou defeitos celulares, conforme descrito em revisõesanteriores 18,20,21,22,23,24,25. A presbiopia, uma diminuição da acomodação relacionada à idade, é causada pela redução da capacidade da lente de mudar de forma ao focar em objetos próximos e, por extensão, pela necessidade de óculos de leitura 26,27,28. A Organização Mundial da Saúde estima que há pelo menos 1 bilhão de pessoas no mundo com deficiência visual não tratada, incluindo 65,2 milhões de pessoas com catarata e 826 milhões compresbiopia-17. Com uma população envelhecida, há uma necessidade urgente de compreender melhor a fisiologia e a biologia da lente.

Esta revisão aborda a arquitetura dos tecidos, a disposição celular e os mecanismos moleculares importantes para a função e homeostase das lentes de mamíferos, com algumas informações sobre lentes de outros vertebrados. O objetivo é fornecer uma visão geral da biologia e fisiologia do lente, com referências a revisões detalhadas adicionais. Os tópicos incluem desenvolvimento de lentes embrionárias, crescimento pós-natal de lentes, arranjo 3D de células e tecidos, propriedades biomecânicas do tecido e microcirculação. Proteínas principais do cristalino, como os cristalinos, redes citoesqueléticas e comunicação célula-célula, são discutidas abaixo. A revisão concluirá com os desafios atuais e métodos inovadores para estudar esse tecido único.

Acesso restrito. Inicie sessão ou comece um teste para visualizar este conteúdo.

Revisão e perspetiva

Desenvolvimento do cristalino embrionário e crescimento pós-natal do cristalino

Em vertebrados, o cristalino se desenvolve a partir das células do ectoderma da superfície, e o cristalino futuro começa com o espessamento do ectoderma superficial acima da vesículaóptica 6,29,30 (Figura 2A). Em conjunto com a formação do copo óptico, o ectoderma espessado ou placode do cristalino se invagina no fossodo cristalino 6,29,30 (Figura 2B). Filamentos de actina (F-actina) fixam a fossa posterior do cristalino à superfície anterior do copo óptico em desenvolvimento para coordenar o movimento e as mudanças de forma desses tecidosem desenvolvimento 31,32,33,34, e a constrição apical das células epiteliais do cristalino é necessária para a invaginação do pitdo cristalino 35,36,37,38,39,40 (Figura 2C). A abertura do poço da lente continua estreitando até que o orifício seja fechado, enquanto as células do caule da lente sofrem a apoptose 41,42,43. A vesícula do cristalino é separada do futuro ectoderma corneano para formar a vesícula do cristalino, uma esfera oca de células epiteliais 6,29,30 (Figura 2D). As células epiteliais posteriores na vesícula do cristalino alongam-se em direção ao epitélio anterior e se diferenciam em células fibras primárias para preencher a cavidade e formar o cristalino embrionário (Figura 2E). A monocamada de células epiteliais que cobre o hemisfério anterior é mantida enquanto não há células epiteliais posteriores no cristalino embrionário totalmente formado (Figura 2F). As células primárias das fibras formam a porção mais central do núcleo do cristalino e são cercadas por novas gerações de fibras secundárias do cristalino que são adicionadas a partir da periferia ou córtex do cristalino ao longo davida 6,29,30. Enquanto a maioria das lentes vertebradas se forma por invaginação, no peixe-zebra, a placa se engrossa e depois se deslamina formando a lente44.

figure-protocol-1
Figura 2: Desenvolvimento do cristalino embrionário nos olhos de mamíferos. As células do ectoderma da superfície são brancas, as células do cristalino são azul claro e as células da copa óptica/vesícula têm a cor da areia. (A) A placa do cristalino embrionário (azul claro) se desenvolve a partir do ectoderma superficial. Posteriormente ao ectoderma superficial e à placa do cristalino está a vesícula óptica. (B) A invaginação da placa do cristalino forma o fosso do cristalino, e a invaginação da vesícula óptica forma o copo óptico. A copa óptica anterior se desenvolverá na íris e no corpo ciliar, enquanto a copa óptica posterior formará a retina e o epitélio pigmentado da retina. (C) A abertura da placa da lente se estreita até que a abertura seja fechada. (D) A vesícula do cristalino se separa do ectoderma superficial e é uma esfera oca revestida por células epiteliais do cristalino. (E) As células epiteliais posteriores do cristalino na vesícula começam a se alongar e se diferenciar em fibras primárias do cristalino. (F) Fibras primárias do cristalino preenchem a cavidade da vesícula do cristalino para formar o cristalino embrionário. Os desenhos não são desenhados em escala. Modelado a partir do 411. Por favor, clique aqui para ver uma versão ampliada desta figura.

Durante o desenvolvimento embrionário, o cristalino é cercado por uma rede em forma de cesto de vasossanguíneos 6,45,46. Esses vasos se originam da artéria hialoide da retina e começam a formar uma rede na parte posterior da cavidade do cristalino, eventualmente criando uma malha ordenada da túnica vasculosa lentis para nutrir o cristalino embrionário até que a câmara anterior e a produção do humor aquoso estejam totalmentedesenvolvidas 6,45. Esses vasos regridem e desaparecem para garantir um caminho claro de luz antes do nascimento ou antes de abrir os olhos, dependendo daespécie 6,45,46,47.

Pax6 é necessário para o desenvolvimento precoce dos olhos 48,49,50,51,52 e é essencial e suficiente para o desenvolvimento de lentes 53,54,55,56. A fosforilação e a SUMOilação de Pax6 regulam a função desse fator de transcrição durante o desenvolvimento do cérebro, sistema nervoso central eolhos 57,58,59,60. Outras vias de sinalização importantes necessárias para o desenvolvimento embrionário do olho e do cristalino se cruzam com a sinalização Pax6, incluindo potenciadores [Meis, proteínas morfogênicas ósseas (Bmp) e fator de crescimento de fibroblastos (FGF)] e proteínas a jusante [Foxe3 e ácido retinoico (AR)], conforme descrito em uma revisãoanterior 61. Meis1 e Meis2 se ligam à região potenciadora do gene Pax6 e são necessárias para indução por lente emvertebrados 62. Estudos genéticos mostram que Bmp7 é necessário para o desenvolvimento da placa do cristalino, regulando a expressãode Pax6 63,64. Foxe3 está a jusante da sinalização Pax6 e é necessário para o desenvolvimento da lente65,66, especialmente para a separação limpa do pedúnculo da lente do ectoderma superficial quando a vesícula da lente é formada. A perda de Foxe3 leva a defeitos oculares congênitos conhecidos como Anomalia dePeters 67. A sinalização do receptor FGF (FGFR) coopera com o Bmp7 para regular a expressão de Pax6, o que por sua vez afeta os níveis de Foxe3 na lenteem desenvolvimento 68. A expressão de uma forma inibitória de FGFR leva a um atraso na formação da placode do cristalino, separação incompleta do pedúnculo do cristalino e uma pequena vesícula68. A interrupção da sinalização da AR leva a defeitos na formação ocular69, e quando Pax6 é interrompido, há diminuição da expressão da AR, sugerindo alguma diafonia cruzada entre as duas vias de sinalização70.

Após a formação completa do cristalino embrionário, acredita-se que o crescimento contínuo do cristalino por meio da proliferação e diferenciação das células epiteliais equatoriais em fibras secundárias do cristalino seja impulsionado pelo sinalização do fator de crescimento, principalmente por meio de FGF em lentes de mamíferos, conforme descrito em uma revisãoanterior 71. Os FGFs são mais abundantes no vítreo do que o humor aquoso, criando um gradiente de sinais crescentes de crescimento e diferenciação próximos ao equadordo cristalino 72,73. A lente expressa 3 das 4 FGFRs, FGFR1, FGFR2 e FGFR3, com expressão crescente na região e posterior ao equador da lente 74,75. A superexpressão de FGFs induz alongamento e diferenciação anormais das células epiteliais anteriores normalmente em quiescência em células semelhantes afibras 76,77,78. Além da sinalização FGF, ensaios inibidores indicaram que a via Bmp desempenha um papel no alongamento das células defibras 79,80, e um receptor anormal do fator de crescimento transformante beta (TGFβ) interrompe a maturação normal das célulasde fibras 81.

Transparência da lente e índice de refração

As células de fibras do cristalino passam por um processo especializado para remover todos os organelos celulares durante a maturação, eliminando objetos que espalham luz no caminho da luz e criando a zona livre de organelos (OFZ)82 (Figura 1A). A perda coordenada de todos os organelos celulares ocorre rapidamente assim que as células das fibras atingem um estágio específico de sua programação dematuração 83,84,85,86,87,88. Degradação anormal dos organelos leva a cataratas, e vários modelos de peixe-zebra knockout (KO) e camundongos identificaram genes para degradação da cromatina edo DNA 89,90,91,92,93, quinases dependentes deciclina 94,95, fator de choque térmico4 91,96,97,98 e fosfolipase PLATT 99 que são importantes para a formação da OFZ. Expressão ou mutações anormais nas proteínas da membrana celular e do citoesqueleto 100,101,102,103,104, cristalinos 105,106,107 e oncogenes 108,109 também podem afetar a remoção de organelos e a transparência do cristalino. No entanto, o sinal exato que desencadeia a degradação dos organelos nas células das fibras ainda não está claro. Trabalhos recentes revelaram a importância das proteínas de ligação ao RNA no desenvolvimento de lentes e cataractogênese, conforme descrito em uma revisãoanterior 110. A perturbação das proteínas de ligação ao RNA, incluindo Tdrd7111, caprin2112, Rbm24113 e Celf1 114,115,116, leva ao desenvolvimento anormal do cristalino, degradação dos organelos e cataratas.

Comparadas à maioria dos tipos celulares no corpo, as células de fibras do cristalino dos mamíferos apresentam concentrações extremamente altas de proteína (200–450 mg/ml)117,118,119,120. As proteínas representam 30%–35% do peso total da lente e, consequentemente, a lente possui um teor relativamente baixo de água, cerca de 65%–70%121.122. Noventa por cento das proteínas do cristalino, em massa, sãocristalinos 123, e existem 3 famílias de proteínas cristalinas em lentes de mamíferos: α, β e γ, conforme descrito em revisõesanteriores 124.125. Alto teor proteico normalmente aumentaria o risco de agregados maiores que metade do comprimento de onda da luz, levando ao espalhamento daluz 126, mas proteínas cristalinas são organizadas no citoplasma das células de fibras com ordem de curto alcance para promover alto índice de refração e transparência117,127. A agregação proteica é atenuada pelas funções semelhantes a chaperonas dos α-cristalinos, discutidas abaixo. O índice de refração gradiente (GRIN) ao longo da lente promove o foco da luz, conforme descrito em revisões anteriores128.129, e o índice máximo de refração no centro da lente está correlacionado com a compactação das células de fibrasnucleares 130.131.132. Em lentes de peixe, os dados sugerem que um alto índice de refração no núcleo é resultado do transporte de proteínas para o centro dotecido 133. A distribuição uniforme das proteínas cristalinas entre as células e entre as cascas das fibras é hipotetizada como facilitada por uma via de transporte macromolecular através de fusões de membranas ao longo das membranas celularesdas fibras 134,135. No entanto, fusões de membrana não foram claramente observadas em lentes decamundongos 136,137,138, e estudos de impedância em lentes de múltiplas espécies não detectam fusões demembrana 139,140,141,142. Dados de modelos de camundongos com interrupção da comunicação por junção gap sugerem que a comunicação célula a célula e o alongamento das células de fibra também contribuem para a via de transportemacromolecular 143.

Os cristalinos têm peso molecular de ~20–30 kDa e desempenham um papel estrutural e refrativo na lente. Os alfa-cristalinos são compostos por subunidades αA e αB, que compartilham 55%–60% da homologia 144.145.146, e enquanto αB é onipresente na maioria das células, αA-cristalina é predominantemente expressa no cristalino e foi detectada em baixos níveis em outros tecidos, incluindo baço e timo 147.148. Trabalhos recentes também mostraram que células epiteliais pigmentadas da retina e células ganglionares retinianas podem expressar αA-cristalina durante estresse ou doença, presumivelmente para proporcionar um efeito neuroprotetor 149,150,151. Alfa-cristalinos tipicamente se associam a grandes heteromultimeros de 30–35 subunidades mistas αA eαB 123. No epitélio de lentes de camundongo, bovino e humano, apenas αB é detectado nas células anteriores, enquanto αA e αB existem em proporção de 1:3 nas células equatoriais; essa razão muda para 3:1 durante a diferenciação e elongação das células secundáriasda fibra 123.152.153. Os alfa-cristalinos pertencem à família das pequenas proteínas de choque térmico e possuem funções semelhantes às dechaperona 154, permitindo que essas proteínas se liguem e sequestram proteínas anormais ou não dobradas, prevenindo a agregação adicional de proteínas. Peptídeos α-cristalinos pequenos foram explorados para prevenir doenças induzidas por agregação de proteínas, incluindo cataratas, conforme descrito em uma revisãoanterior 155. No entanto, o aumento ou diminuição da atividade semelhante à chaperona dos α-cristalinos em modelos de camundongos demonstra que qualquer um dos cenários leva a maior gravidade da catarata e sugere que a atividade adequada semelhante à chaperona dos α-cristalinos é crucial para a transparência da lente156. Beta- e γ-cristalinos pertencem à sua própria família de proteínas β/γ-cristalinas e são específicos de células de fibra; Em mamíferos, existem 7 isoformas de β-cristalinos que existem como dímeros, tetrameros ou oligômeros de ordem superior, e existem 7 isoformas de γ-cristalinos que são monômeros, conforme descrito em uma revisãoanterior 125. Além das funções estruturais, β e γ-cristalinos se ligam aos íons de cálcio e regulam a disponibilidade e as reservas de íons de cálcio nas fibrasdo cristalino 157.158.159.160.161.

Proteínas do citoesqueleto e membrana do cristalino

Células epiteliais e de fibras do cristalino possuem redes de filamentos intermediários de F-actina, queratina ou vimentina, filamentos intermediários especializados com contas e microtúbulos, conforme descrito em revisões anteriores. 162.163.164.165.166. Além das funções no desenvolvimento dos olhos e docristalino 31,32,33,34, diversas redes de F-actina em células epiteliais e de fibras do cristalino são importantes para a transparência do cristalino 167,168,169,170,171,172. Trabalhos recentes mostraram que a alteração da rede F-actina afeta a biomecânica do cristalino 173,174,175,176. Filamentos intermediários compostos por vimentina ou queratina estão presentes apenas nos estágios iniciais da diferenciação celular das fibras do cristalino ou durante o desenvolvimento embrionário, respectivamente177.178.179.180.181; em contraste, todas as fibras do cristalino possuem filamentos intermediários com contas compostos por heterodímeros de filensina (também conhecida como CP95/CP115 e codificada por Bsfp1) e CP49 (também conhecida como facinana e codificada por Bsfp2)182,183,184. A aparência de contas desses heterodímeros se deve aos oligômeros compostos por CP49 e filensina que decoram o núcleo do filamento185,186 e à ligação de α-cristalinos ao longo desses filamentos intermediáriosespecializados 187,188,189,190,191. A perda de filensin ou CP49 leva à perda total dessa rede 192,193,194,195. A perturbação dos filamentos intermediários de vimentina ou filamentos intermediários com contas causa cataratas em humanos e modelosanimais 192,193,196,197,198,199,200,201,202,203,204, mostrando a importância dessas redes citoesqueléticas para a transparência da lente. Trabalhos recentes sugerem que os microtúbulos são importantes para o alongamento das células de fibrasdo cristalino (205,206) e para a formação da zona livre deorganelos (177).

As junções aderentes que interagem com o citoesqueleto de actina são importantes para a formação docristalino 207 e para a diferenciação das células das fibras. E-cadherina e N-cadherina são ambas expressas em células epiteliaisdo cristalino 208,209,210,211, e a E-cadherina é desligada no início da diferenciação das célulasfibrosas 212. A N-cadherina é altamente expressa em células de fibras do cristalino e enriquecida nos pontos médios do pé hexagonal basal das células fibrosasalongadas 8.209. A perda de N-cadherina após a formação das células fibrosas primárias causa a ruptura da elongação das células fibrosas secundárias devido à migração anormal das pontas apicais das fibras diferenciadoras ao longo da superfície apical das células epiteliaisanteriores 213. A perturbação da sinalização bidirecional Eph-efrina na lente causa defeitos nas junçõesaderens 4,7,214,215,216.

Outras proteínas importantes da membrana do cristalino incluem aquaporinas; conexinas; MP20, conforme descrito em uma análiseanterior 217; galectin 3; proteína interfibra relacionada à galectina (GRIFIN); integrins, conforme descrito em uma revisãoanterior 218; e secretou proteína ácida e rica em cisteína (SPARC). Aquaporinas e connexinas são discutidas na próxima seção. MP20 (também conhecida como MP17 ou Lim2) é uma proteína de membrana específica para lentes com funções de adesãocélula-célula 85.219, abundante nas célulasde fibras 220.221; mutações em MP20 levam a cataratas 222.223.224.225.226.227.228.229.230. Trabalhos recentes mostraram interações entre MP20 e galectina 3, outra importante molécula de adesão célula-célula 231,232,233. GRIFIN, uma isoforma específica de lente da galectina, está localizada nas membranas celulares das fibras e interage com Pax6, cristalinos e cadelinas 234,235,236,237. As integrinas são importantes ligadores, entre a matriz extracelular (ECM) e o citoesqueleto, necessários para o desenvolvimento normal do cristalino. Isoformas de integrina expressas no cristalino servem como receptores para componentes da cápsula como laminina, colágeno oufibronectina 8,238,239,240,241,242,243,244,245. Cada componente da matriz pode interagir com múltiplas integrinas, levando a uma sinalização diversificada através da expressão espaço-temporal das integrinas durante o desenvolvimento e crescimento docristalino 218. Há interesse particular em entender as mudanças em TGFβ, integrinas e componentes de MECe durante a transição epitelial para mesenquimatar em células epiteliais residuais do cristalino após cirurgia de catarata, levando à opacificação da cápsula posterior, conforme descrito em uma revisãoanterior 218. SPARC, uma molécula de adesão e proliferação célula-célula, está localizada no epitélio do cristalino e está ausente nas fibrasdiferenciadoras 246. A perda de SPARC leva a cataratas 246.247.248, e estudos recentes mostraram que o SPARC pode ter funções semelhantes às dechaperona 249, afeta integrinas e proteínas ECM 250.251.252, e influencia a via de microcirculação 253.

A via microcirculatória de um tecido avascular

Devido à falta de suprimento sanguíneo, a lente totalmente formada gera sua própria via de microcirculação para fornecer nutrientes e remover resíduos, conforme descrito em revisões anteriores254.255.256.257. Uma corrente iônica entra no cristalino nos polos anterior e posterior e sai no equador258. A corrente de entrada depende do movimento do sódio para os espaços extracelulares entre as células do cristalino em cada polo ao longo de um gradiente de concentração gerado pelo transporte ativo, e a corrente de saída é facilitada por canais de junção de gap nas membranas das células de fibras que se concentram próximo ao equador do cristalino, permitindo que íons de sódio saiam no equadordo cristalino 259. Células epiteliais equatoriais e de fibras periféricas apresentam alta expressão de bombas de Na+/K+ ATPase que trocam ativamente 3 íons de sódio das células por 2 íons de potássio do ambiente extralenticular 260,261,262. A lente mantém alta concentração de potássio (135mM) e baixa concentração de sódio (16mM) para criar condições que permitam que o sódio reentre no cristalino nos polos, descendo o gradientede concentração de 259.263. Além da ATPase Na+/K+, o cotransportador iônico Na-K-2Cl cotransportador 1 (NKCC1) também ajuda a regular as concentrações de íons da lente por meio da ativação por canais mecanossensíveis, conforme descrito em uma revisãoanterior 264.

As junções de gap na lente são compostas por três conexinas: connexin 43 (Cx43 ou α1), Cx46 (ou α3) e Cx50 (ou α8)265,266. Cx43 é expressa principalmente nas células epiteliais docristalino 267, e embora o início da formação de células fibrosas seja normal nas lentes Cx43 KO, a interface entre células epiteliais e fibras aumentou o espaço extracelular e os vacúolos intracelulares, sugerindo uma função para Cx43 no equilíbrio osmótico268. Cx46 está concentrado em células de fibras de cristalinos, e Cx50 está presente tanto em células epiteliais quanto emcélulas de fibras 269. Cx23 também é expresso em células de fibras de lentes de camundongos, mas não em lentes humanas 270,271,272,273. Uma mutação dominante em Cx23 causa defeitos nas células de fibras emcamundongos 270, mas as lentes Cx23 KO não apresentam defeitosnotáveis 274. Seis subunidades de connexina formam um connexon ou hemicanal, e um connexon em uma célula se acopla a um conexon na célula vizinha para formar uma junção de lacuna, que cria um poro de ~10 angstrom entre as células vizinhas, permitindo a troca de pequenas moléculas, íons eágua 275,276. Hemicanais de connexina permitem a passagem de materiais entre o citoplasma intracelular e o ambiente extracelular, conforme descrito em revisões anteriores277.278, e os hemicanais são importantes para amicrocirculação 279, o transporte mecano-sensível de nutrientes eantioxidantes 280.281.282.283 e a resposta ao estresseoxidativo 284.285,286.287.288. As junções gap se concentram em grandes placas na membrana da célula fibrosa; Na lente, as placas podem ter diâmetro do tamanho de micrômetros e estão alinhadas ao longo dos lados longos das células fibrosasvizinhas 289. A perda de Cx46 em lentes de camundongos leva a cataratas nucleares densas devido ao bloqueio da via de saída da microcirculação da lente290,291. A montagem e/ou estabilidade de grandes placas Cx46 na membrana da célula de fibras requer a F-actina e as redes intermediárias de filamentocom esferas 289. Cx50 KO leva a microftalmia, cataratas nucleares leves e lentes pequenas devido à proliferação anormal de célulasepiteliais 292,293. A perda de Cx50 afeta o gate das placas restantes de junção Cx46 gap nas células de fibrado cristalino 139. A substituição de Cx50 por Cx46 knock-in, expressa sob o locus endógeno Cx50 (4 cópias de Cx46), salva cataratas devido à perda de Cx50 e aumenta o acoplamento de junção entre fibras, mas essas lentes transparentes de knock-in permanecempequenas 142.294. Assim, o Cx46 não pode substituir a função de crescimento da lente do Cx50. A estratégia knock-in também tem sido usada para resgatar cataratas nucleares causadas por proteínas mutantes γB-cristalina, sugerindo que o aumento do acoplamento da junção gap pode ser uma estratégia para melhorar a homeostase do cristalino e a prevençãoda catarata 295.

O fluxo iônico gerado por íons de sódio é acompanhado pelo fluxo de água para as células do cristalino através dos canaisde aquaporina 259. Canais de aquaporina são compostos por Aqp1 nas células epiteliais, enquanto nas células de fibras, Aqp0 (também conhecido como MIP) e Aqp5 compõem canais de água, dependendo da maturidade das células, conforme descrito em revisões anteriores 264.296.297. O movimento da água através de canais de junção de lacuna gera um gradiente de pressão hidrostática através da lente298,299, e esse gradiente mantém a pressão osmótica da lente através dos canais mecanossensíveis de potencial receptor transitório 1 (TRPV1) e TRPV4 que aumentam e diminuem, respectivamente, a pressão hidrostática da lente299,300,301,302. A diminuição da tensão zonular na lente diminui a pressão hidrostática, ativando TRPV1 e, subsequentemente, NKCC1 para aumentar a concentração de íons na lente e conduzir o fluxo de água para dentro da lente para restaurar a pressão hidrostáticanormal 300,301. Por outro lado, o aumento da tensão zonular e do volume da lente ativa TRPV4 e, subsequentemente, Na+/K+ ATPase para diminuir a concentração de íons da lente e, assim, diminuir a pressão hidrostática 300,301,302.

Nutrientes essenciais e aminoácidos são transportados para dentro do cristalino através da via demicrocirculação 303, e esse transporte é particularmente importante para fibras de OFZ. Transportadores facilitadores de glicose (GLUT) são encontrados em células epiteliais e de fibras do cristalino; GLUT1 é expresso em ambos os tipos celulares, e GLUT3 é expresso em células epiteliais 304,305,306,307. Camundongos KO GLUT1 desenvolvem cataratas, sugerindo que a captação de glicose é necessária para a transparênciada lente 308. A glutationa (GSH), um importante antioxidante para a transparência da lente309,310, é produzida na lente e pode ser transportada para dentro da lente a partir do humoraquoso 311,312,313,314,315. Cisteína, glutamato e glicina são aminoácidos essenciais para a síntese de GSH, e o acúmulo desses aminoácidos está presente no córtex e nas regiões nucleares docristalino 314,315. A diminuição da síntese de GSH relacionada à idade ou o aumento do uso de GSH podem levar à diminuição da disponibilidade de GSH no cristalino, especialmente no núcleo 316.317.318.319.320.321. As peroxidases de glutationa (GPX) usam GSH como uma coenzima para neutralizar o hidroperóxido, e trabalhos recentes mostram que a ferroptose causada por peróxidos lipídicos tóxicos pode levar a catarata devido à perturbação doGPX4 322,323.

Arquitetura de Lentes 3D e Biomecânica

O padronização das fibras do cristalino em fileiras organizadas de células em formato hexagonal origina-se do padronização das células epiteliais equatoriais em fileiras meridianas (Figura 1A). Os mecanismos que impulsionam a organização de células epiteliais equatoriais empacotadas aleatoriamente e em formato de paralelepípedo em células sulidios em forma de hexágono giram em torno do citoesqueleto de actina. A sinalização da receptora tirosina quinase EphA2 é necessária para impulsionar o acúmulo de F-actina nos vértices das células hexagonais meridianas da linha, promovendoa organização celular 7.324. Miosina IIA, uma proteína contrátil que se liga à F-actina, também é importante para promover a forma da célulahexagonal 8,325,326. Há muito se teorizava que esse empacotamento altamente ordenado das células de fibras é necessário para a transparência da lente, mas o empacotamento errado devido à perda deEphA2 7.324, mutações na miosinaIIA 325.326 ou células deformadas produzidas durante a idadeavançada 130 sugerem que o empacotamento celular hexagonal não é necessário para transparência.

Células fibrosas que se estendem dos polos anteriores para posteriores podem ter vários milímetros de comprimento, dependendo da espécie animal e do tamanho dalente 327. Normalmente, as células de fibras têm apenas 4–7 μm em seçãotransversal 327, e essas células longas e finas são mantidas unidas por interdigitações dinâmicas célula-célula que formam um zíper 3D entre células de fibras vizinhas, conforme descrito em uma revisãoanterior 328. As interdigitações das células das fibras do cristalino apresentam padrões complexos que mudam conforme as células se diferenciam e amadurecem, a partir de 1) fibras periféricas recém-formadas com pequenas protuberâncias ao longo dos lados curtos e protuberâncias de bola e alvéola ao longo dos lados longos, 2) células fibrosas maduras sofrendo perda de organelos que possuem grandes pás com pequenas saliências interligadas ao longo dos lados curtos, 3) fibras perinucleares com grandes protuberâncias entrelaçadas ao longo dos lados curtos e interdigitações de língua e sulco ao longo de toda a membrana, e 4) fibras nucleares com grandes protuberâncias ao longo dos lados curtos e morfologia da membrana globular ao longo de toda amembrana 137.328.329.330.331.332.333.334.335, 336.337.338.339 (Figura 1B). Trabalhos recentes forneceram evidências diretas de que as interdigitações entre células de fibras do cristalino que dependem das redes F-actina são importantes para a rigidez dos tecidos174, apoiando uma hipótese de longa data. A perda de ARVCF, um componente das junções aderentes, leva a interdigitações anormais das células das fibras, aumento do espaço extracelular e início precoce de cataratascorticais 340. Defeitos na rigidez e tamanho do núcleo do cristalino estão correlacionados com mudanças nas interdigitações da língua e sulco e da transição retardada para a morfologia da membranaglobular 131.

figure-protocol-2
Figura 3: Padrão de suturas de lente. Cada linha colorida representa uma única célula de fibra. (A) Células fibrosas no cristalino embrionário humano formam uma sutura em Y. A sutura em Y é espelhada nos polos anterior e posterior. (B) À medida que o cristalino humano continua a se desenvolver e crescer, a sutura se tornará mais ramificada. Aqui é representado um ponto de 4 ramos para simplificar. O padrão de sutura é deslocado entre os dois polos. Os desenhos não são desenhados em escala. Modelado a partir do 45. Por favor, clique aqui para ver uma versão ampliada desta figura.

O formato geral da lente varia dependendo da espécie, e a curvatura das células da fibra e o tipo de sutura são teorizados para determinaro formato da lente 341.342. A sutura é formada pelo encontro das pontas das células fibrosas alongadas nos polos anterior e posterior, e a sutura é espelhada entre os dois polos11, 12, 13, 343 (Figura 3). Nas lentes de camundongo, a sutura tem formato de Y, e nas lentes de primatas e humanas, a sutura começa em formato de Y e se torna mais ramificada comos 11, 12 e 45 anos. Curiosamente, a sutura em Y em lentes de camundongos limita a elasticidade ou resiliência da lente após a remoção de uma carga mecânica, e suturas ramificadas em lentes KO com perturbação da sinalização de efrina de Eph estão correlacionadas com o aumento daresiliência 344. A formação normal da sutura do cristalino requer comunicação de junção gap345, e cataratas anteriores relacionadas à idade em lentes de camundongos são resultado da formação incompleta dasutura 130.

As propriedades biomecânicas do cristalino podem ser influenciadas por uma variedade de fatores moleculares, celulares e teciduais, conforme descrito em uma revisãoanterior 16. O aumento da rigidez do cristalino relacionado à idade é considerado um dos principais fatores que contribuem para apresbiopia. Em humanos, ao observar objetos distantes, o relaxamento dos músculos ciliares estica as fibras zonulares ligadas à cápsula, resultando no achatamento docristalino 1. Ao focar em algo próximo, o músculo ciliar se contrai, permitindo que os zónulos relaxem, e a lente arredonda para cima para focar a luz do objetopróximo 1. Esse processo de acomodação requer propriedades biomecânicas do cristalino, contração do músculo ciliar e tensão zonular. Com a idade, estudos mostraram pouca ou nenhuma alteração na contratilidade do músculo ciliar e na flexibilidade e tensão zonular 347,348,349,350. Vários estudos sugeriram que o aumento do tamanho da lente e do tamanho do núcleo e da rigidez contribui para o endurecimento geral da lente inteira aos 26.351.352.353.354. No entanto, estudos sobre rigidez do cristalino com a idade em camundongos sugerem que há pouca correlação entre o tamanho do cristalino e do núcleo, com rigidez do cristalinototal 130.132, indicando que outros fatores influenciam o rigidez do cristalino relacionado à idade. Trabalhos recentes mostraram que alterações nas redes do citoesqueleto afetam a rigidez do cristalino; A perda de tropomiosina 3,5, uma proteína estabilizadora de F-actina, afeta a composição e o arranjo das redes de F-actina na membrana das células de fibras e diminui a rigidez docristalino 173. De forma semelhante, mutações espontâneas em várias linhagens de camundongos selvagens consanguíneos levam ao KO espontâneo de CP49192.355 e lentes maismacias 356.357. As membranas celulares das fibras do cristalino têm um teor de colesterol incomumente alto 358.359.360.361.362.363, o que pode regular a elasticidade damembrana 364. Alterações no teor de colesterol da membrana e na ligação de α-cristalinos à membrana da fibra celular com a idade são teorizadas como aumentando a rigidez do cristalino 365,366,367,368,369,370,371,372.

Desafios e Métodos Inovadores para Estudar a Lente

A estrutura 3D da lente cria desafios para entender a disposição célula-célula e para criar modelos in vitro adequados que recapitulem a arquitetura tecidular. Embora conhecimentos valiosos sobre sinalização e localização de proteínas mutantes tenham sido elucidados usando células imortalizadas ou de cultura primária, as células epiteliais de lente isoladas não possuem a morfologia cuboidal característica nem apresentam a mesma expressão gênica ou estruturas citoesqueléticas que as células epiteliaisnativas de lente 373. In vitro lentoid, como descrito em uma revisão anterior,os modelos 374 e lente375 criam células semelhantes a fibras e bolas de células que se assemelham a mini lentes, respectivamente. Esses modelos criam uma estrutura transparente semelhante a uma lente que pode ser útil para fins rápidos de triagem de drogas, mas nenhum dos modelos recapitula a organização normal das células de fibras ou a estrutura 3D da lente. Muitos protocolos foram desenvolvidos para localizar proteínas em seções de tecido do cristalino e imunocoloração, e esse método continua sendo a forma mais eficiente de entender se proteínas são expressas em compartimentos celulares específicos. No entanto, a seção de tecidos para histologia e imunocoloração pode ser difícil, especialmente em amostras de mamíferos adultos mais velhos, devido à fixação incompleta da lente137; e estudar a estrutura 3D em seções 2D remove detalhes importantes para entender a forma das células, interações entre células e localização de proteínas. Embora a microscopia eletrônica (EM) continue sendo o padrão ouro para estudar a forma das células de fibras, localizar proteínas em amostras de EM continua sendodesafiador 376.377.378. Trabalhos recentes com montagens planas da monocamada de célulasepiteliais 4,7,324,373, coloração de célula de fibra única 85,173,174,379 e imagem de lente inteira 4,7,324,344,380,381 revelaram informações importantes sobre aderências célula-célula, biomecânica do cristalino e redes do citoesqueleto em constante mudança nas fibras do cristalino.

Células epiteliais e fibrosas do cristalino têm funções, transcriptomas e proteomas diferentes, e estudos anteriores comparando os diferentes compartimentos celulares foram difíceis porque há apenas uma monocamada de células epiteliais cobrindo o hemisfério anterior, limitando a quantidade de RNA ou proteína que pode ser coletada sem acumular muitas amostras. Avanços em técnicas de extração de RNA, PCR em tempo real e eletroforese capilar automatizada permitiram a análise gênica e proteica de amostras de células epiteliais do cristalino coletadas de um par de olhos de camundongo 130.132.373.382 ou regiões microdissecadas do epitélio do cristalino, fibras corticais e fibrasnucleares 383. A transcriptômica de célula única permite um perfil aprofundado de células do cristalino de embriões de peixe-zebra e embriões de larva epintinho 384,385. Esses novos métodos abrem a porta para revelar os mecanismos moleculares que mantêm cada compartimento celular do cristalino durante o envelhecimento normal e a patologia.

À medida que o campo avança, é importante lembrar que o background genético dos camundongos pode desempenhar papéis importantes em patologia do cristalino386,387 e biomecânica 355,356,357, e, portanto, controles de irmãos de ninhada para experimentos são cruciais para a análise de dados. Modelos de camundongos mutantes e KO fornecem um sistema para estudar cataratas relacionadas à idade e um aumento na rigidez da lente130.356.357.388.389.390.391.392.393.394.395.396.397, e devido à vida relativamente curta dos camundongos, estudos de envelhecimento devem ser realizados em animais velhos em vez de extrapolar dados de animais jovens.

Acesso restrito. Inicie sessão ou comece um teste para visualizar este conteúdo.

Conclusões

Avanços tecnológicos para transcrição, proteômica, imagem e testes biomecânicos melhoraram nossa compreensão da biologia do cristalino, fisiologia e patologia. Nosso conhecimento crescente sobre as diferenças entre populações distintas de células epiteliais e de fibras será importante para entender as mudanças durante o envelhecimento e os mecanismos de longevidade de proteínas e células. Tem havido um interesse crescente no desenvolvimento de intervenções farmacêuticas para prevenir ou ...

Acesso restrito. Inicie sessão ou comece um teste para visualizar este conteúdo.

Divulgações

Os autores não têm nada a revelar.

Agradecimentos

Este trabalho foi financiado pela bolsa R01 EY032056 (para CC) do National Eye Institute. Os autores agradecem a Isaiah J. Innis e Gryffin M. Flowers por seus comentários úteis.

Acesso restrito. Inicie sessão ou comece um teste para visualizar este conteúdo.

Referências

  1. Freddo, T. F., Chaum, E. Anatomy of the Eye and Orbit: The Clinical Essentials, 1e. , Lippincott Williams & Wilkins, a Wolters Kluwer business. (2018).
  2. Danysh, B. P., Duncan, M. K. The lens capsule. Exp Eye Res. 88 (2), 151-164 (2009).
  3. Zampighi, G. A., Eskandari, S., Kreman, M. Epithelial organization of the mammalian lens. Exp Eye Res. 71 (4), 415-435 (2000).
  4. Cheng, C., Gong, X. Diverse roles of Eph/ephrin signaling in the mouse lens. PLoS One. 6 (11), e28147(2011).
  5. Parreno, J., Cheng, C., Nowak, R. B., Fowler, V. M. The effects of mechanical strain on mouse eye lens capsule and cellular microstructure. Mol Biol Cell. 29 (16), 1963-1974 (2018).
  6. Lovicu, F. J., Robinson, M. L. Development of the Ocular Lens. , Cambridge University Press. (2011).
  7. Cheng, C., Ansari, M. M., Cooper, J. A., Gong, X. EphA2 and Src regulate equatorial cell morphogenesis during lens development. Development. 140 (20), 4237-4245 (2013).
  8. Bassnett, S., Missey, H., Vucemilo, I. Molecular architecture of the lens fiber cell basal membrane complex. J Cell Sci. 112 (Pt 13), 2155-2165 (1999).
  9. Bassnett, S., Sikic, H. The lens growth process. Prog Retin Eye Res. 60, 181-200 (2017).
  10. Sikic, H., Shi, Y., Lubura, S., Bassnett, S. A full lifespan model of vertebrate lens growth. R Soc Open Sci. 4 (1), 160695(2017).
  11. Kuszak, J. R. The development of lens sutures. Progress in Retinal and Eye Research. 14 (2), 567-591 (1995).
  12. Kuszak, J. R., Mazurkiewicz, M., Zoltoski, R. Computer modeling of secondary fiber development and growth: I. Nonprimate lenses. Mol Vis. 12, 251-270 (2006).
  13. Kuszak, J. R., Zoltoski, R. K., Tiedemann, C. E. Development of lens sutures. Int J Dev Biol. 48 (8-9), 889-902 (2004).
  14. Kuszak, J. R. The ultrastructure of epithelial and fiber cells in the crystalline lens. Int Rev Cytol. 163, 305-350 (1995).
  15. Kuszak, J. R., Macsai, M. S., Rae, J. L. Stereo scanning electron microscopy of the crystalline lens. Scan Electron Microsc. (Pt 3), 1415-1426 (1983).
  16. Cheng, C. Tissue, cellular, and molecular level determinants for eye lens stiffness and elasticity. Front Ophthalmol (Lausanne). 4, 1456474(2024).
  17. World Health Organization. World report on vision. , (2019).
  18. Michael, R., Bron, A. J. The ageing lens and cataract: a model of normal and pathological ageing. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 366 (1568), 1278-1292 (2011).
  19. Asbell, P. A., et al. Age-related cataract. Lancet. 365 (9459), 599-609 (2005).
  20. Hejtmancik, J. F. Oxidative Stress in Genetic Cataract Formation. Antioxidants (Basel). 13 (11), (2024).
  21. Shiels, A., Hejtmancik, J. F. Biology of Inherited Cataracts and Opportunities for Treatment. Annu Rev Vis Sci. 5, 123-149 (2019).
  22. Truscott, R. J. W., Friedrich, M. G. Molecular Processes Implicated in Human Age-related Nuclear Cataract. Invest Ophthalmol Vis Sci. 60 (15), 5007-5021 (2019).
  23. Fan, X., Monnier, V. M. Protein posttranslational modification (PTM) by glycation: Role in lens aging and age-related cataractogenesis. Exp Eye Res. 210, 108705(2021).
  24. Budnar, P., Tangirala, R., Bakthisaran, R., Rao, C. M. Protein Aggregation and Cataract: Role of Age-related Modifications and Mutations in alpha Crystallins. Biochemistry (Mosc). 87 (3), 225-241 (2022).
  25. Shiels, A., Hejtmancik, J. F. Inherited cataracts: Genetic mechanisms and pathways new and old. Exp Eye Res. 209, 108662(2021).
  26. Heys, K. R., Cram, S. L., Truscott, R. J. Massive increase in the stiffness of the human lens nucleus with age: the basis for presbyopia? Mol Vis. 10, 956-963 (2004).
  27. Glasser, A., Campbell, M. C. Biometric, optical and physical changes in the isolated human crystalline lens with age in relation to presbyopia. Vision Res. 39 (11), 1991-2015 (1999).
  28. Weeber, H. A., et al. Dynamic mechanical properties of human lenses. Exp Eye Res. 80 (3), 425-434 (2005).
  29. Piatigorsky, J. Lens differentiation in vertebrates. A review of cellular and molecular features. Differentiation. 19 (3), 134-153 (1981).
  30. Gunhaga, L. The lens: a classical model of embryonic induction providing new insights into cell determination in early development. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 366 (1568), 1193-1203 (2011).
  31. Chauhan, B. K., et al. Cdc42 and IRSp53 dependent contractile filopodia tether presumptive lens and retina to coordinate epithelial invagination. Development. 136 (21), 3657-3667 (2009).
  32. McAvoy, J. W. Cytoplasmic processes interconnect lens placode and optic vesicle during eye morphogenesis. Exp Eye Res. 31 (5), 527-534 (1980).
  33. Mann, I. The development of the human eye. , 3d, Grune & Stratton. (1964).
  34. Eiraku, M., et al. Self organizing optic cup morphogenesis in three dimensional culture. Nature. 472 (7341), 51-56 (2011).
  35. Lang, R. A., Herman, K., Reynolds, A. B., Hildebrand, J. D., Plageman, T. F. Jr p120 catenin dependent junctional recruitment of Shroom3 is required for apical constriction during lens pit morphogenesis. Development. 141 (16), 3177-3187 (2014).
  36. Plageman, T. F. Jr, et al. A Trio RhoA Shroom3 pathway is required for apical constriction and epithelial invagination. Development. 138 (23), 5177-5188 (2011).
  37. Borges, R. M., Lamers, M. L., Forti, F. L., Santos, M. F., Yan, C. Y. Rho signaling pathway and apical constriction in the early lens placode. Genesis. 49 (5), 368-379 (2011).
  38. Quintin, S., Gally, C., Labouesse, M. Epithelial morphogenesis in embryos: asymmetries, motors and brakes. Trends Genet. 24 (5), 221-230 (2008).
  39. Muccioli, M., Qaisi, D., Herman, K., Plageman, T. F. Jr Lens placode planar cell polarity is dependent on Cdc42 mediated junctional contraction inhibition. Dev Biol. 412 (1), 32-43 (2016).
  40. Houssin, N. S., Martin, J. B., Coppola, V., Yoon, S. O., Plageman, T. F. Jr Formation and contraction of multicellular actomyosin cables facilitate lens placode invagination. Dev Biol. 462 (1), 36-49 (2020).
  41. Glucksmann, A. Cell deaths in normal vertebrate ontogeny. Biol Rev Camb Philos Soc. 26 (1), 59-86 (1951).
  42. Ozeki, H., Ogura, Y., Hirabayashi, Y., Shimada, S. Suppression of lens stalk cell apoptosis by hyaluronic acid leads to faulty separation of the lens vesicle. Exp Eye Res. 72 (1), 63-70 (2001).
  43. Yan, Q., Liu, J. P., Li, D. W. Apoptosis in lens development and pathology. Differentiation. 74 (5), 195-211 (2006).
  44. Easter, S. S. Jr, Nicola, G. N. The development of vision in the zebrafish (Danio rerio). Dev Biol. 180 (2), 646-663 (1996).
  45. Mann, I. The development of the human eye. , The University Press. (1928).
  46. Darche, M., et al. Three dimensional characterization of developing and adult ocular vasculature in mice using in toto clearing. Communications Biology. 5 (1), 1135(2022).
  47. Wang, Z., Liu, C. H., Huang, S., Chen, J. Assessment and Characterization of Hyaloid Vessels in Mice. J Vis Exp. (147), e59222(2019).
  48. Hill, R. E., et al. Mouse small eye results from mutations in a paired like homeobox containing gene. Nature. 354 (6354), 522-525 (1991).
  49. Jordan, T., et al. The human PAX6 gene is mutated in two patients with aniridia. Nat Genet. 1 (5), 328-332 (1992).
  50. Hogan, B. L., et al. Small eyes (Sey): a homozygous lethal mutation on chromosome 2 which affects the differentiation of both lens and nasal placodes in the mouse. J Embryol Exp Morphol. 97, 95-110 (1986).
  51. Hanson, I. M., et al. Mutations at the PAX6 locus are found in heterogeneous anterior segment malformations including Peters' anomaly. Nat Genet. 6 (2), 168-173 (1994).
  52. Grindley, J. C., Davidson, D. R., Hill, R. E. The role of Pax 6 in eye and nasal development. Development. 121 (5), 1433-1442 (1995).
  53. Fujiwara, M., Uchida, T., Osumi Yamashita, N., Eto, K. Uchida rat (rSey): a new mutant rat with craniofacial abnormalities resembling those of the mouse Sey mutant. Differentiation. 57 (1), 31-38 (1994).
  54. Collinson, J. M., Hill, R. E., West, J. D. Different roles for Pax6 in the optic vesicle and facial epithelium mediate early morphogenesis of the murine eye. Development. 127 (5), 945-956 (2000).
  55. Quinn, J. C., West, J. D., Hill, R. E. Multiple functions for Pax6 in mouse eye and nasal development. Genes Dev. 10 (4), 435-446 (1996).
  56. Ashery Padan, R., Marquardt, T., Zhou, X., Gruss, P. Pax6 activity in the lens primordium is required for lens formation and for correct placement of a single retina in the eye. Genes Dev. 14 (21), 2701-2711 (2000).
  57. Kim, E. A., et al. Phosphorylation and transactivation of Pax6 by homeodomain interacting protein kinase 2. J Biol Chem. 281 (11), 7489-7497 (2006).
  58. Mikkola, I., Bruun, J. A., Bjorkoy, G., Holm, T., Johansen, T. Phosphorylation of the transactivation domain of Pax6 by extracellular signal regulated kinase and p38 mitogen activated protein kinase. J Biol Chem. 274 (21), 15115-15126 (1999).
  59. Yan, Q., et al. Sumoylation activates the transcriptional activity of Pax 6, an important transcription factor for eye and brain development. Proc Natl Acad Sci U S A. 107 (49), 21034-21039 (2010).
  60. Yan, Q., et al. Protein phosphatase 1 modulates the function of Pax 6, a transcription factor controlling brain and eye development. J Biol Chem. 282 (19), 13954-13965 (2007).
  61. Cvekl, A., Zhang, X. Signaling and Gene Regulatory Networks in Mammalian Lens Development. Trends Genet. 33 (10), 677-702 (2017).
  62. Zhang, X., Friedman, A., Heaney, S., Purcell, P., Maas, R. L. Meis homeoproteins directly regulate Pax6 during vertebrate lens morphogenesis. Genes Dev. 16 (16), 2097-2107 (2002).
  63. Dudley, A. T., Lyons, K. M., Robertson, E. J. A requirement for bone morphogenetic protein 7 during development of the mammalian kidney and eye. Genes Dev. 9 (22), 2795-2807 (1995).
  64. Wawersik, S., et al. BMP7 acts in murine lens placode development. Dev Biol. 207 (1), 176-188 (1999).
  65. Blixt, A., et al. A forkhead gene, FoxE3, is essential for lens epithelial proliferation and closure of the lens vesicle. Genes Dev. 14 (2), 245-254 (2000).
  66. Brownell, I., Dirksen, M., Jamrich, M. Forkhead Foxe3 maps to the dysgenetic lens locus and is critical in lens development and differentiation. Genesis. 27 (2), 81-93 (2000).
  67. Dimanlig, P. V., Faber, S. C., Auerbach, W., Makarenkova, H. P., Lang, R. A. The upstream ectoderm enhancer in Pax6 has an important role in lens induction. Development. 128 (22), 4415-4424 (2001).
  68. Faber, S. C., et al. Fgf receptor signaling plays a role in lens induction. Development. 128 (22), 4425-4438 (2001).
  69. Bavik, C., Ward, S. J., Chambon, P. Developmental abnormalities in cultured mouse embryos deprived of retinoic by inhibition of yolk sac retinol binding protein synthesis. Proc Natl Acad Sci U S A. 93 (7), 3110-3114 (1996).
  70. Enwright, J. F. 3rd, Grainger, R. M. Altered retinoid signaling in the heads of small eye mouse embryos. Dev Biol. 221 (1), 10-22 (2000).
  71. Lovicu, F. J., McAvoy, J. W. Growth factor regulation of lens development. Dev Biol. 280 (1), 1-14 (2005).
  72. Schulz, M. W., Chamberlain, C. G., de Iongh, R. U., McAvoy, J. W. Acidic and basic FGF in ocular media and lens: implications for lens polarity and growth patterns. Development. 118 (1), 117-126 (1993).
  73. Lovicu, F. J., Chamberlain, C. G., McAvoy, J. W. Differential effects of aqueous and vitreous on fiber differentiation and extracellular matrix accumulation in lens epithelial explants. Invest Ophthalmol Vis Sci. 36 (7), 1459-1469 (1995).
  74. de Iongh, R. U., Lovicu, F. J., Chamberlain, C. G., McAvoy, J. W. Differential expression of fibroblast growth factor receptors during rat lens morphogenesis and growth. Invest Ophthalmol Vis Sci. 38 (9), 1688-1699 (1997).
  75. de Iongh, R. U., Lovicu, F. J., Hanneken, A., Baird, A., McAvoy, J. W. FGF receptor 1 (flg) expression is correlated with fibre differentiation during rat lens morphogenesis and growth. Dev Dyn. 206 (4), 412-426 (1996).
  76. Lovicu, F. J., Overbeek, P. A. Overlapping effects of different members of the FGF family on lens fiber differentiation in transgenic mice. Development. 125 (17), 3365-3377 (1998).
  77. Robinson, M. L., et al. Extracellular FGF 1 acts as a lens differentiation factor in transgenic mice. Development. 121 (2), 505-514 (1995).
  78. Robinson, M. L., et al. Disregulation of ocular morphogenesis by lens specific expression of FGF 3/int 2 in transgenic mice. Dev Biol. 198 (1), 13-31 (1998).
  79. Faber, S. C., Robinson, M. L., Makarenkova, H. P., Lang, R. A. Bmp signaling is required for development of primary lens fiber cells. Development. 129 (15), 3727-3737 (2002).
  80. Belecky Adams, T., et al. Pax 6, Prox 1, and Chx10 homeobox gene expression correlates with phenotypic fate of retinal precursor cells. Invest Ophthalmol Vis Sci. 38 (7), 1293-1303 (1997).
  81. de Iongh, R. U., et al. Requirement for TGFbeta receptor signaling during terminal lens fiber differentiation. Development. 128 (20), 3995-4010 (2001).
  82. Bassnett, S. Lens organelle degradation. Exp Eye Res. 74 (1), 1-6 (2002).
  83. Bassnett, S. The fate of the Golgi apparatus and the endoplasmic reticulum during lens fiber cell differentiation. Invest Ophthalmol Vis Sci. 36 (9), 1793-1803 (1995).
  84. Bassnett, S., Beebe, D. C. Coincident loss of mitochondria and nuclei during lens fiber cell differentiation. Dev Dyn. 194 (2), 85-93 (1992).
  85. Bassnett, S., Shi, Y., Vrensen, G. F. Biological glass: structural determinants of eye lens transparency. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 366 (1568), 1250-1264 (2011).
  86. Counis, M. F., et al. Analysis of nuclear degradation during lens cell differentiation. Cell Death Differ. 5 (4), 251-261 (1998).
  87. Vrensen, G. F., Graw, J., De Wolf, A. Nuclear breakdown during terminal differentiation of primary lens fibres in mice: a transmission electron microscopic study. Exp Eye Res. 52 (6), 647-659 (1991).
  88. Costello, M. J., et al. Autophagy and mitophagy participate in ocular lens organelle degradation. Exp Eye Res. 116, 141-150 (2013).
  89. De Maria, A., Bassnett, S. DNase IIbeta distribution and activity in the mouse lens. Invest Ophthalmol Vis Sci. 48 (12), 5638-5646 (2007).
  90. He, S., et al. Chromatin remodeling enzyme Brg1 is required for mouse lens fiber cell terminal differentiation and its denucleation. Epigenetics Chromatin. 3 (1), 21(2010).
  91. Cui, X., et al. HSF4 regulates DLAD expression and promotes lens de nucleation. Biochim Biophys Acta. 1832 (8), 1167-1172 (2013).
  92. Nakahara, M., et al. Degradation of nuclear DNA by DNase II like acid DNase in cortical fiber cells of mouse eye lens. FEBS J. 274 (12), 3055-3064 (2007).
  93. Nishimoto, S., et al. Nuclear cataract caused by a lack of DNA degradation in the mouse eye lens. Nature. 424 (6952), 1071-1074 (2003).
  94. Chaffee, B. R., et al. Nuclear removal during terminal lens fiber cell differentiation requires CDK1 activity: appropriating mitosis related nuclear disassembly. Development. 141 (17), 3388-3398 (2014).
  95. Lyu, L., et al. Unfolded protein response associated stabilization of p27(Cdkn1b) interferes with lens fiber cell denucleation, leading to cataract. FASEB J. 30 (3), 1087-1095 (2016).
  96. Gao, M., et al. HSF4 regulates lens fiber cell differentiation by activating p53 and its downstream regulators. Cell Death Dis. 8 (10), e3082(2017).
  97. Fujimoto, M., et al. HSF4 is required for normal cell growth and differentiation during mouse lens development. EMBO J. 23 (21), 4297-4306 (2004).
  98. Min, J. N., Zhang, Y., Moskophidis, D., Mivechi, N. F. Unique contribution of heat shock transcription factor 4 in ocular lens development and fiber cell differentiation. Genesis. 40 (4), 205-217 (2004).
  99. Morishita, H., et al. Organelle degradation in the lens by PLAAT phospholipases. Nature. 592 (7855), 634-638 (2021).
  100. Capetanaki, Y., Smith, S., Heath, J. P. Overexpression of the vimentin gene in transgenic mice inhibits normal lens cell differentiation. J Cell Biol. 109 (4 Pt 1), 1653-1664 (1989).
  101. Hamai, Y., Kuwabara, T. Early cytologic changes of Fraser cataract. An electron microscopic study. Invest Ophthalmol. 14 (7), 517-527 (1975).
  102. Muggleton Harris, A. L., Festing, M. F., Hall, M. A gene location for the inheritance of the cataract Fraser (CatFr) mouse congenital cataract. Genet Res. 49 (3), 235-238 (1987).
  103. Hamai, Y., Fukui, H. N., Kuwabara, T. Morphology of hereditary mouse cataract. Exp Eye Res. 18 (6), 537-546 (1974).
  104. Takehana, M. Hereditary cataract of the Nakano mouse. Exp Eye Res. 50 (6), 671-676 (1990).
  105. Uga, S., Kador, P. F., Kuwabara, T. Cytological study of Philly mouse cataract. Exp Eye Res. 30 (1), 79-92 (1980).
  106. Nakamura, M., Russell, P., Carper, D. A., Inana, G., Kinoshita, J. H. Alteration of a developmentally regulated, heat stable polypeptide in the lens of the Philly mouse. Implications for cataract formation. J Biol Chem. 263 (35), 19218-19221 (1988).
  107. Wang, K., et al. GammaD crystallin associated protein aggregation and lens fiber cell denucleation. Invest Ophthalmol Vis Sci. 48 (8), 3719-3728 (2007).
  108. Cavalheiro, G. R., et al. N myc regulates growth and fiber cell differentiation in lens development. Dev Biol. 429 (1), 105-117 (2017).
  109. Khillan, J. S., et al. Defects in lens fiber differentiation are linked to c mos overexpression in transgenic mice. Genes Dev. 1 (10), 1327-1335 (1987).
  110. Lachke, S. A. RNA binding proteins and post transcriptional regulation in lens biology and cataract: Mediating spatiotemporal expression of key factors that control the cell cycle, transcription, cytoskeleton and transparency. Exp Eye Res. 214, 108889(2022).
  111. Lachke, S. A., et al. Mutations in the RNA granule component TDRD7 cause cataract and glaucoma. Science. 331 (6024), 1571-1576 (2011).
  112. Dash, S., Dang, C. A., Beebe, D. C., Lachke, S. A. Deficiency of the RNA binding protein caprin2 causes lens defects and features of Peters anomaly. Dev Dyn. 244 (10), 1313-1327 (2015).
  113. Dash, S., et al. The master transcription factor SOX2, mutated in anophthalmia/microphthalmia, is post transcriptionally regulated by the conserved RNA binding protein RBM24 in vertebrate eye development. Hum Mol Genet. 29 (4), 591-604 (2020).
  114. Siddam, A. D., et al. The RNA binding protein Celf1 post transcriptionally regulates p27Kip1 and Dnase2b to control fiber cell nuclear degradation in lens development. PLoS Genet. 14 (3), e1007278(2018).
  115. Siddam, A. D., et al. High Throughput Transcriptomics of Celf1 Conditional Knockout Lens Identifies Downstream Networks Linked to Cataract Pathology. Cells. 12 (7), (2023).
  116. Aryal, S., et al. The cataract linked RNA binding protein Celf1 post transcriptionally controls the spatiotemporal expression of the key homeodomain transcription factors Pax6 and Prox1 in lens development. Hum Genet. 139 (12), 1541-1554 (2020).
  117. Takemoto, L., Sorensen, C. M. Protein protein interactions and lens transparency. Exp Eye Res. 87 (6), 496-501 (2008).
  118. Oyster, C. W. The human eye : structure and function. , Sinauer Associates, Inc.. (1999).
  119. Flaugh, S. L., Kosinski Collins, M. S., King, J. Contributions of hydrophobic domain interface interactions to the folding and stability of human gammaD crystallin. Protein Sci. 14 (3), 569-581 (2005).
  120. Papanikolopoulou, K., et al. Formation of amyloid fibrils in vitro by human gammaD crystallin and its isolated domains. Mol Vis. 14, 81-89 (2008).
  121. Graw, J. Genetics of crystallins: cataract and beyond. Exp Eye Res. 88 (2), 173-189 (2009).
  122. Kosinski Collins, M. S., King, J. In vitro unfolding, refolding, and polymerization of human gammaD crystallin, a protein involved in cataract formation. Protein Sci. 12 (3), 480-490 (2003).
  123. Horwitz, J., Bova, M. P., Ding, L. L., Haley, D. A., Stewart, P. L. Lens alpha crystallin: function and structure. Eye (Lond). 13 (Pt 3b), 403-408 (1999).
  124. Hejtmancik, J. F., et al. Progress in Molecular Biology and Translational Science. Hejtmancik, J. F., Nickerson, J. M. 134, Academic Press. 169-201 (2015).
  125. Bloemendal, H., et al. Ageing and vision: structure, stability and function of lens crystallins. Prog Biophys Mol Biol. 86 (3), 407-485 (2004).
  126. Benedek, G. B. Theory of transparency of the eye. Appl Opt. 10 (3), 459-473 (1971).
  127. Delaye, M., Tardieu, A. Short range order of crystallin proteins accounts for eye lens transparency. Nature. 302 (5907), 415-417 (1983).
  128. Bassnett, S., Costello, M. J. The cause and consequence of fiber cell compaction in the vertebrate lens. Exp Eye Res. 156, 50-57 (2017).
  129. Pierscionek, B. K., Regini, J. W. The gradient index lens of the eye: an opto biological synchrony. Prog Retin Eye Res. 31 (4), 332-349 (2012).
  130. Cheng, C., et al. Age-related changes in eye lens biomechanics, morphology, refractive index and transparency. Aging (Albany NY). 11 (24), 12497-12531 (2019).
  131. Cheng, C., et al. EphA2 Affects Development of the Eye Lens Nucleus and the Gradient of Refractive Index. Invest Ophthalmol Vis Sci. 63 (1), 2(2022).
  132. Flowers, G. M., et al. Eph ephrin signaling affects lens growth and shape, nucleus size, and gradient refractive index in adult mice. Frontiers in Ophthalmology. 5, (2025).
  133. Kozlowski, T. M., Kroger, R. H. H. Constant lens fiber cell thickness in fish suggests crystallin transport to denucleated cells. Vision Res. 162, 29-34 (2019).
  134. Shestopalov, V. I., Bassnett, S. Expression of autofluorescent proteins reveals a novel protein permeable pathway between cells in the lens core. J Cell Sci. 113 (Pt 11), 1913-1921 (2000).
  135. Shestopalov, V. I., Bassnett, S. Development of a macromolecular diffusion pathway in the lens. J Cell Sci. 116 (Pt 20), 4191-4199 (2003).
  136. Dunia, I., et al. Structural and immunocytochemical alterations in eye lens fiber cells from Cx46 and Cx50 knockout mice. Eur J Cell Biol. 85 (8), 729-752 (2006).
  137. Blankenship, T., Bradshaw, L., Shibata, B., Fitzgerald, P. Structural specializations emerging late in mouse lens fiber cell differentiation. Invest Ophthalmol Vis Sci. 48 (7), 3269-3276 (2007).
  138. Lo, W. K., Reese, T. S. Multiple structural types of gap junctions in mouse lens. J Cell Sci. 106 (Pt 1), 227-235 (1993).
  139. Baldo, G. J., et al. Gap junctional coupling in lenses from alpha(8) connexin knockout mice. J Gen Physiol. 118 (5), 447-456 (2001).
  140. Baldo, G. J., Mathias, R. T. Spatial variations in membrane properties in the intact rat lens. Biophys J. 63 (2), 518-529 (1992).
  141. Duncan, G., Patmore, L., Pynsent, P. B. Impedance of the amphibian lens. J Physiol. 312, 17-27 (1981).
  142. Martinez Wittinghan, F. J., et al. Lens gap junctional coupling is modulated by connexin identity and the locus of gene expression. Invest Ophthalmol Vis Sci. 45 (10), 3629-3637 (2004).
  143. Cheng, C., et al. Gap junction communication influences intercellular protein distribution in the lens. Exp Eye Res. 86 (6), 966-974 (2008).
  144. Bloemendal, H. The vertebrate eye lens. Science. 197 (4299), 127-138 (1977).
  145. van der Ouderaa, F. J., de Jong, W. W., Bloemendal, H. The amino acid sequence of the alphaA2 chain of bovine alpha crystallin. Eur J Biochem. 39 (1), 207-222 (1973).
  146. Bloemendal, H., de Jong, W. W. Lens proteins and their genes. Prog Nucleic Acid Res Mol Biol. 41, 259-281 (1991).
  147. Kato, K., et al. Immunoreactive alpha A crystallin in rat non lenticular tissues detected with a sensitive immunoassay method. Biochim Biophys Acta. 1080 (2), 173-180 (1991).
  148. Srinivasan, A. N., Nagineni, C. N., Bhat, S. P. alpha A crystallin is expressed in non ocular tissues. J Biol Chem. 267 (32), 23337-23341 (1992).
  149. Nath, M., Fort, P. E. alphaA Crystallin Mediated Neuroprotection in the Retinal Neurons Is Independent of Protein Kinase B. Front Neurosci. 16, 912757(2022).
  150. Skeie, J. M., Mahajan, V. B. Proteomic interactions in the mouse vitreous retina complex. PLoS One. 8 (11), e82140(2013).
  151. Ruebsam, A., et al. A specific phosphorylation regulates the protective role of alphaA crystallin in diabetes. JCI Insight. 3 (4), (2018).
  152. Vermorken, A. J., Hilderink, J. M., van de Ven, W. J., Bloemendal, H. Lens differentiation. Crystallin synthesis in isolated epithelia from calf lenses. J Cell Biol. 76 (1), 175-183 (1978).
  153. Boyle, D. L., Takemoto, L., Brady, J. P., Wawrousek, E. F. Morphological characterization of the Alpha A and Alpha B crystallin double knockout mouse lens. BMC Ophthalmol. 3, 3(2003).
  154. Horwitz, J. Alpha crystallin. Exp Eye Res. 76 (2), 145-153 (2003).
  155. Raju, M., Santhoshkumar, P., Krishna Sharma, K. Alpha crystallin derived peptides as therapeutic chaperones. Biochim Biophys Acta. 1860 (1 Pt B), 246-251 (2016).
  156. Cheng, C., et al. Altered chaperone like activity of alpha crystallins promotes cataractogenesis. J Biol Chem. 285 (52), 41187-41193 (2010).
  157. Aravind, P., et al. The betagamma crystallin superfamily contains a universal motif for binding calcium. Biochemistry. 48 (51), 12180-12190 (2009).
  158. Srivastava, S. S., Mishra, A., Krishnan, B., Sharma, Y. Ca2+ binding motif of betagamma crystallins. J Biol Chem. 289 (16), 10958-10966 (2014).
  159. Vanmarle, J., Jonges, R., Vrensen, G. F., Dewolf, A. Calcium and its localization in human lens fibres: an electron tomographic study. Exp Eye Res. 65 (1), 83-88 (1997).
  160. Jobby, M. K., Sharma, Y. Calcium binding to lens betaB2 and betaA3 crystallins suggests that all beta crystallins are calcium binding proteins. FEBS J. 274 (16), 4135-4147 (2007).
  161. Bergman, M. R., Deravi, L. F. Manipulating polydispersity of lens beta crystallins using divalent cations demonstrates evidence of calcium regulation. Proc Natl Acad Sci U S A. 119 (48), e2212051119(2022).
  162. Cheng, C., Nowak, R. B., Fowler, V. M. The lens actin filament cytoskeleton: Diverse structures for complex functions. Exp Eye Res. 156, 58-71 (2017).
  163. Quinlan, R. A., Clark, J. I. Insights into the biochemical and biophysical mechanisms mediating the longevity of the transparent optics of the eye lens. J Biol Chem. 298 (11), 102537(2022).
  164. Song, S., et al. Functions of the intermediate filament cytoskeleton in the eye lens. J Clin Invest. 119 (7), 1837-1848 (2009).
  165. FitzGerald, P. G. Lens intermediate filaments. Exp Eye Res. 88 (2), 165-172 (2009).
  166. Logan, C. M., Menko, A. S. Microtubules: Evolving roles and critical cellular interactions. Exp Biol Med (Maywood). 244 (15), 1240-1254 (2019).
  167. More, M. I., Kirsch, F. P., Rathjen, F. G. Targeted ablation of NrCAM or ankyrin B results in disorganized lens fibers leading to cataract formation. J Cell Biol. 154 (1), 187-196 (2001).
  168. Lin, Q., et al. Genetic variations and polymorphisms in the ezrin gene are associated with age-related cataract. Mol Vis. 19, 1572-1579 (2013).
  169. Hao, J., Kunishima, S., Guo, X., Hu, R., Gao, W. A large family with MYH9 disorder caused by E1841K mutation suffering from serious kidney and hearing impairment and cataracts. Ann Hematol. 91 (7), 1147-1148 (2012).
  170. De Rocco, D., et al. MYH9 related disease: five novel mutations expanding the spectrum of causative mutations and confirming genotype/phenotype correlations. Eur J Med Genet. 56 (1), 7-12 (2013).
  171. Economou, M., et al. MYH9 related disorders: report on a patient of Greek origin presenting with macroscopic hematuria and presenile cataract, caused by an R1165C mutation. J Pediatr Hematol Oncol. 34 (6), 412-415 (2012).
  172. Saposnik, B., et al. Mutation spectrum and genotype phenotype correlations in a large French cohort of MYH9 Related Disorders. Mol Genet Genomic Med. 2 (4), 297-312 (2014).
  173. Cheng, C., et al. Tropomyosin 3.5 protects the F-actin networks required for tissue biomechanical properties. J Cell Sci. 131 (23), (2018).
  174. Cheng, C., et al. Tropomodulin 1 Regulation oF-actin Is Required for the Formation of Large Paddle Protrusions Between Mature Lens Fiber Cells. Invest Ophthalmol Vis Sci. 57 (10), 4084-4099 (2016).
  175. Maddala, R., Walters, M., Brophy, P. J., Bennett, V., Rao, P. V. Ankyrin B directs membrane tethering of periaxin and is required for maintenance of lens fiber cell hexagonal shape and mechanics. Am J Physiol Cell Physiol. 310 (2), C115-C126 (2016).
  176. Won, G. J., Fudge, D. S., Choh, V. The effects of actomyosin disruptors on the mechanical integrity of the avian crystalline lens. Mol Vis. 21, 98-109 (2015).
  177. Kasper, M., Moll, R., Stosiek, P., Karsten, U. Patterns of cytokeratin and vimentin expression in the human eye. Histochemistry. 89 (4), 369-377 (1988).
  178. Kasper, M., Viebahn, C. Cytokeratin expression and early lens development. Anat Embryol (Berl). 186 (3), 285-290 (1992).
  179. Ellis, M., Alousi, S., Lawniczak, J., Maisel, H., Welsh, M. Studies on lens vimentin. Exp Eye Res. 38 (2), 195-202 (1984).
  180. Ramaekers, F. C., Dunia, I., Dodemont, H. J., Benedetti, E. L., Bloemendal, H. Lenticular intermediate sized filaments: biosynthesis and interaction with plasma membrane. Proc Natl Acad Sci U S A. 79 (10), 3208-3212 (1982).
  181. Ramaekers, F. C., et al. Identification of the cytoskeletal proteins in lens forming cells, a special epitheloid cell type. Exp Cell Res. 127 (2), 309-327 (1980).
  182. FitzGerald, P. G. Immunochemical characterization of a Mr 115 lens fiber cell specific extrinsic membrane protein. Curr Eye Res. 7 (12), 1243-1253 (1988).
  183. Ireland, M. E., et al. Up regulation of novel intermediate filament proteins in primary fiber cells: an indicator of all vertebrate lens fiber differentiation? Anat Rec. 258 (1), 25-33 (2000).
  184. Quinlan, R. A., Stewart, M. Molecular interactions in intermediate filaments. Bioessays. 13 (11), 597-600 (1991).
  185. Goulielmos, G., et al. Filensin and phakinin form a novel type of beaded intermediate filaments and coassemble de novo in cultured cells. J Cell Biol. 132 (4), 643-655 (1996).
  186. Georgatos, S. D., Gounari, F., Goulielmos, G., Aebi, U. To bead or not to bead? Lens specific intermediate filaments revisited. J Cell Sci. 110 (Pt 21), 2629-2634 (1997).
  187. Ireland, M., Maisel, H. A cytoskeletal protein unique to lens fiber cell differentiation. Exp Eye Res. 38 (6), 637-645 (1984).
  188. Bloemendal, H., et al. Interaction of crystallins with the cytoskeletal plasma membrane complex of the bovine lens. Ciba Found Symp. 106, 177-190 (1984).
  189. Carter, J. M., Hutcheson, A. M., Quinlan, R. A. In vitro studies on the assembly properties of the lens proteins CP49, CP115: coassembly with alpha crystallin but not with vimentin. Exp Eye Res. 60 (2), 181-192 (1995).
  190. Chaves, J. M., Gupta, R., Srivastava, K., Srivastava, O. Human alpha A crystallin missing N terminal domain poorly complexes with filensin and phakinin. Biochem Biophys Res Commun. 494 (1-2), 402-408 (2017).
  191. FitzGerald, P. G., Graham, D. Ultrastructural localization of alpha A crystallin to the bovine lens fiber cell cytoskeleton. Curr Eye Res. 10 (5), 417-436 (1991).
  192. Sandilands, A., et al. Bfsp2 mutation found in mouse 129 strains causes the loss of CP49' and induces vimentin dependent changes in the lens fibre cell cytoskeleton. Exp Eye Res. 78 (4), 875-889 (2004).
  193. Sandilands, A., et al. Knockout of the intermediate filament protein CP49 destabilises the lens fibre cell cytoskeleton and decreases lens optical quality, but does not induce cataract. Exp Eye Res. 76 (3), 385-391 (2003).
  194. Alizadeh, A., et al. Targeted deletion of the lens fiber cell specific intermediate filament protein filensin. Invest Ophthalmol Vis Sci. 44 (12), 5252-5258 (2003).
  195. Alizadeh, A., et al. Targeted genomic deletion of the lens specific intermediate filament protein CP49. Invest Ophthalmol Vis Sci. 43 (12), 3722-3727 (2002).
  196. Perng, M. D., Zhang, Q., Quinlan, R. A. Insights into the beaded filament of the eye lens. Exp Cell Res. 313 (10), 2180-2188 (2007).
  197. Muller, M., et al. Dominant cataract formation in association with a vimentin assembly disrupting mutation. Hum Mol Genet. 18 (6), 1052-1057 (2009).
  198. Bornheim, R., et al. A dominant vimentin mutant upregulates Hsp70 and the activity of the ubiquitin proteasome system, and causes posterior cataracts in transgenic mice. J Cell Sci. 121 (Pt 22), 3737-3746 (2008).
  199. Jakobs, P. M., et al. Autosomal dominant congenital cataract associated with a deletion mutation in the human beaded filament protein gene BFSP2. Am J Hum Genet. 66 (4), 1432-1436 (2000).
  200. Conley, Y. P., et al. A juvenile onset, progressive cataract locus on chromosome 3q21 q22 is associated with a missense mutation in the beaded filament structural protein 2. Am J Hum Genet. 66 (4), 1426-1431 (2000).
  201. Zhang, Q., et al. Clinical description and genome wide linkage study of Y sutural cataract and myopia in a Chinese family. Mol Vis. 10, 890-900 (2004).
  202. Cui, X., et al. The E233del mutation in BFSP2 causes a progressive autosomal dominant congenital cataract in a Chinese family. Mol Vis. 13, 2023-2029 (2007).
  203. Ma, X., et al. A new mutation in BFSP2 (G1091A) causes autosomal dominant congenital lamellar cataracts. Mol Vis. 14, 1906-1911 (2008).
  204. Ramachandran, R. D., Perumalsamy, V., Hejtmancik, J. F. Autosomal recessive juvenile onset cataract associated with mutation in BFSP1. Hum Genet. 121 (3-4), 475-482 (2007).
  205. Logan, C. M., Bowen, C. J., Menko, A. S. Functional role for stable microtubules in lens fiber cell elongation. Exp Cell Res. 362 (2), 477-488 (2018).
  206. Basu, S., Rajakaruna, S., Reyes, B., Van Bockstaele, E., Menko, A. S. Suppression of MAPK/JNK MTORC1 signaling leads to premature loss of organelles and nuclei by autophagy during terminal differentiation of lens fiber cells. Autophagy. 10 (7), 1193-1211 (2014).
  207. Pontoriero, G. F., et al. Co operative roles for E-cadherin and N-cadherin during lens vesicle separation and lens epithelial cell survival. Dev Biol. 326 (2), 403-417 (2009).
  208. Leonard, M., Zhang, L., Bleaken, B. M., Menko, A. S. Distinct roles for N-cadherin linked c Src and fyn kinases in lens development. Dev Dyn. 242 (5), 469-484 (2013).
  209. Leonard, M., et al. Modulation of N-cadherin junctions and their role as epicenters of differentiation specific actin regulation in the developing lens. Dev Biol. 349 (2), 363-377 (2011).
  210. Maddala, R., Nagendran, T., Lang, R. A., Morozov, A., Rao, P. V. Rap1 GTPase is required for mouse lens epithelial maintenance and morphogenesis. Dev Biol. 406 (1), 74-91 (2015).
  211. Wigle, J. T., Chowdhury, K., Gruss, P., Oliver, G. Prox1 function is crucial for mouse lens fibre elongation. Nat Genet. 21 (3), 318-322 (1999).
  212. Xu, L., Overbeek, P. A., Reneker, L. W. Systematic analysis of E , N and P cadherin expression in mouse eye development. Exp Eye Res. 74 (6), 753-760 (2002).
  213. Logan, C. M., et al. N-cadherin regulates signaling mechanisms required for lens fiber cell elongation and lens morphogenesis. Dev Biol. 428 (1), 118-134 (2017).
  214. Cooper, M. A., et al. Loss of ephrin A5 function disrupts lens fiber cell packing and leads to cataract. Proc Natl Acad Sci U S A. 105 (43), 16620-16625 (2008).
  215. Son, A. I., et al. Further analysis of the lens of ephrin A5 / mice: development of postnatal defects. Mol Vis. 19, 254-266 (2013).
  216. Biswas, S., Son, A. I., Yu, Q., Zhou, R., Lo, W. K. Breakdown of interlocking domains may contribute to formation of membranous globules and lens opacity in ephrin A5( / ) mice. Exp Eye Res. 145, 130-139 (2016).
  217. Maher, G. J., Black, G. C., Manson, F. D. Focus on molecules: lens intrinsic membrane protein (LIM2/MP20). Exp Eye Res. 103, 115-116 (2012).
  218. Walker, J., Menko, A. S. Integrins in lens development and disease. Exp Eye Res. 88 (2), 216-225 (2009).
  219. Shi, Y., et al. Further analysis of the lens phenotype in Lim2 deficient mice. Invest Ophthalmol Vis Sci. 52 (10), 7332-7339 (2011).
  220. Mulders, J. W., et al. MP17, a fiber specific intrinsic membrane protein from mammalian eye lens. Curr Eye Res. 7 (2), 207-219 (1988).
  221. Voorter, C. E., et al. Distribution of MP17 in isolated lens fibre membranes. Curr Eye Res. 8 (7), 697-706 (1989).
  222. Steele, E. C. Jr, et al. Identification of a mutation in the MP19 gene, Lim2, in the cataractous mouse mutant To3. Mol Vis. 3, 5(1997).
  223. Irum, B., et al. Mutation in LIM2 Is Responsible for Autosomal Recessive Congenital Cataracts. PLoS One. 11 (11), e0162620(2016).
  224. Wang, X., et al. Elongated axial length and myopia related fundus changes associated with the Arg130Cys mutation in the LIM2 gene in four Chinese families with congenital cataracts. Ann Transl Med. 9 (3), 235(2021).
  225. Berry, V., et al. A recurrent variant in LIM2 causes an isolated congenital sutural/lamellar cataract in a Japanese family. Ophthalmic Genet. 43 (5), 622-626 (2022).
  226. Pei, R., et al. A novel mutation of LIM2 causes autosomal dominant membranous cataract in a Chinese family. Int J Ophthalmol. 13 (10), 1512-1520 (2020).
  227. Ponnam, S. P., Ramesha, K., Tejwani, S., Matalia, J., Kannabiran, C. A missense mutation in LIM2 causes autosomal recessive congenital cataract. Mol Vis. 14, 1204-1208 (2008).
  228. Pras, E., et al. A missense mutation in the LIM2 gene is associated with autosomal recessive presenile cataract in an inbred Iraqi Jewish family. Am J Hum Genet. 70 (5), 1363-1367 (2002).
  229. Goyal, S., Singh, R., Singh, J. R., Vanita, V. Novel and known variants in GJA3 and LIM2 in congenital cataract families from North India. BMC Genomics. 25 (1), 31(2024).
  230. Puk, O., Ahmad, N., Wagner, S., de Angelis, M. H., Graw, J. Microphakia and congenital cataract formation in a novel Lim2(C51R) mutant mouse. Mol Vis. 17, 1164-1171 (2011).
  231. Dahm, R., Bramke, S., Dawczynski, J., Nagaraj, R. H., Kasper, M. Developmental aspects of galectin 3 expression in the lens. Histochem Cell Biol. 119 (3), 219-226 (2003).
  232. Gonen, T., Donaldson, P., Kistler, J. Galectin 3 is associated with the plasma membrane of lens fiber cells. Invest Ophthalmol Vis Sci. 41 (1), 199-203 (2000).
  233. Gonen, T., Grey, A. C., Jacobs, M. D., Donaldson, P. J., Kistler, J. MP20, the second most abundant lens membrane protein and member of the tetraspanin superfamily, joins the list of ligands of galectin 3. BMC Cell Biol. 2, 17(2001).
  234. Barton, K. A., Hsu, C. D., Petrash, J. M. Interactions between small heat shock protein alpha crystallin and galectin related interfiber protein (GRIFIN) in the ocular lens. Biochemistry. 48 (18), 3956-3966 (2009).
  235. Garcia Caballero, G., et al. Chicken lens development: complete signature of expression of galectins during embryogenesis and evidence for their complex formation with alpha , beta , delta , and tau crystallins, N CAM, and N-cadherin obtained by affinity chromatography. Cell Tissue Res. 379 (1), 13-35 (2020).
  236. Garcia Caballero, G., et al. Chicken GRIFIN: binding partners, developmental course of localization and activation of its lens specific gene expression by L Maf/Pax6. Cell Tissue Res. 375 (3), 665-683 (2019).
  237. Ogden, A. T., et al. GRIFIN, a novel lens specific protein related to the galectin family. J Biol Chem. 273 (44), 28889-28896 (1998).
  238. Menko, A. S., Philip, N. J. Beta 1 integrins in epithelial tissues: a unique distribution in the lens. Exp Cell Res. 218 (2), 516-521 (1995).
  239. Menko, S., Philp, N., Veneziale, B., Walker, J. Integrins and development: how might these receptors regulate differentiation of the lens. Ann N Y Acad Sci. 842, 36-41 (1998).
  240. Walker, J. L., Menko, A. S. alpha6 Integrin is regulated with lens cell differentiation by linkage to the cytoskeleton and isoform switching. Dev Biol. 210 (2), 497-511 (1999).
  241. Walker, J. L., Zhang, L., Zhou, J., Woolkalis, M. J., Menko, A. S. Role for alpha 6 integrin during lens development: Evidence for signaling through IGF 1R and ERK. Dev Dyn. 223 (2), 273-284 (2002).
  242. Wederell, E. D., et al. Laminin binding integrins in rat lens morphogenesis and their regulation during fibre differentiation. Exp Eye Res. 81 (3), 326-339 (2005).
  243. Barbour, W., et al. Expression patterns of beta1 related alpha integrin subunits in murine lens during embryonic development and wound healing. Curr Eye Res. 29 (1), 1-10 (2004).
  244. Wu, J. E., Santoro, S. A. Complex patterns of expression suggest extensive roles for the alpha 2 beta 1 integrin in murine development. Dev Dyn. 199 (4), 292-314 (1994).
  245. Duncan, M. K., Kozmik, Z., Cveklova, K., Piatigorsky, J., Cvekl, A. Overexpression of PAX6(5a) in lens fiber cells results in cataract and upregulation of (alpha)5(beta)1 integrin expression. J Cell Sci. 113 (Pt 18), 3173-3185 (2000).
  246. Bassuk, J. A., et al. Disruption of the Sparc locus in mice alters the differentiation of lenticular epithelial cells and leads to cataract formation. Exp Eye Res. 68 (3), 321-331 (1999).
  247. Gilmour, D. T., et al. Mice deficient for the secreted glycoprotein SPARC/osteonectin/BM40 develop normally but show severe age onset cataract formation and disruption of the lens. EMBO J. 17 (7), 1860-1870 (1998).
  248. Kantorow, M., Horwitz, J., Carper, D. Up regulation of osteonectin/SPARC in age-related cataractous human lens epithelia. Mol Vis. 4, 17(1998).
  249. Emerson, R. O., Sage, E. H., Ghosh, J. G., Clark, J. I. Chaperone like activity revealed in the matricellular protein SPARC. J Cell Biochem. 98 (4), 701-705 (2006).
  250. Weaver, M. S., Sage, E. H., Yan, Q. Absence of SPARC in lens epithelial cells results in altered adhesion and extracellular matrix production in vitro. J Cell Biochem. 97 (2), 423-432 (2006).
  251. Weaver, M. S., Workman, G., Sage, E. H. The copper binding domain of SPARC mediates cell survival in vitro via interaction with integrin beta1 and activation of integrin linked kinase. J Biol Chem. 283 (33), 22826-22837 (2008).
  252. Yan, Q., Perdue, N., Blake, D., Sage, E. H. Absence of SPARC in murine lens epithelium leads to increased deposition of laminin 1 in lens capsule. Invest Ophthalmol Vis Sci. 46 (12), 4652-4660 (2005).
  253. Greiling, T. M., Stone, B., Clark, J. I. Absence of SPARC leads to impaired lens circulation. Exp Eye Res. 89 (3), 416-425 (2009).
  254. Giannone, A. A., Li, L., Sellitto, C., White, T. W. Physiological Mechanisms Regulating Lens Transport. Front Physiol. 12, 818649(2021).
  255. Donaldson, P. J., Chen, Y., Petrova, R. S., Grey, A. C., Lim, J. C. Regulation of lens water content: Effects on the physiological optics of the lens. Prog Retin Eye Res. 95, 101152(2023).
  256. Donaldson, P. J., Grey, A. C., Maceo Heilman, B., Lim, J. C., Vaghefi, E. The physiological optics of the lens. Prog Retin Eye Res. 56, e1-e24 (2017).
  257. Mathias, R. T., Kistler, J., Donaldson, P. The lens circulation. J Membr Biol. 216 (1), 1-16 (2007).
  258. Robinson, K. R., Patterson, J. W. Localization of steady currents in the lens. Curr Eye Res. 2 (12), 843-847 (1982).
  259. Mathias, R. T., Rae, J. L., Baldo, G. J. Physiological properties of the normal lens. Physiol Rev. 77 (1), 21-50 (1997).
  260. Gao, J., Sun, X., Yatsula, V., Wymore, R. S., Mathias, R. T. Isoform specific function and distribution of Na/K pumps in the frog lens epithelium. J Membr Biol. 178 (2), 89-101 (2000).
  261. Alvarez, L. J., Candia, O. A., Grillone, L. R. Na+ K+ ATPase distribution in frog and bovine lenses. Curr Eye Res. 4 (2), 143-152 (1985).
  262. Delamere, N. A., Dean, W. L. Distribution of lens sodium potassium adenosine triphosphatase. Invest Ophthalmol Vis Sci. 34 (7), 2159-2163 (1993).
  263. Paterson, C. A. Distribution and movement of ions in the ocular lens. Doc Ophthalmol. 31 (1), 1-28 (1972).
  264. Donaldson, P. J., Petrova, R. S., Nair, N., Chen, Y., Schey, K. L. Regulation of water flow in the ocular lens: new roles for aquaporins. J Physiol. 602 (13), 3041-3056 (2024).
  265. Goodenough, D. A. The crystalline lens. A system networked by gap junctional intercellular communication. Semin Cell Biol. 3 (1), 49-58 (1992).
  266. Mathias, R. T., White, T. W., Gong, X. Lens gap junctions in growth, differentiation, and homeostasis. Physiol Rev. 90 (1), 179-206 (2010).
  267. Beyer, E. C., Kistler, J., Paul, D. L., Goodenough, D. A. Antisera directed against connexin43 peptides react with a 43 kD protein localized to gap junctions in myocardium and other tissues. J Cell Biol. 108 (2), 595-605 (1989).
  268. Gao, Y., Spray, D. C. Structural changes in lenses of mice lacking the gap junction protein connexin43. Invest Ophthalmol Vis Sci. 39 (7), 1198-1209 (1998).
  269. Rong, P., et al. Disruption of Gja8 (alpha8 connexin) in mice leads to microphthalmia associated with retardation of lens growth and lens fiber maturation. Development. 129 (1), 167-174 (2002).
  270. Puk, O., et al. Mutation in a novel connexin like gene (Gjf1) in the mouse affects early lens development and causes a variable small eye phenotype. Invest Ophthalmol Vis Sci. 49 (4), 1525-1532 (2008).
  271. Sonntag, S., et al. Mouse lens connexin23 (Gje1) does not form functional gap junction channels but causes enhanced ATP release from HeLa cells. Eur J Cell Biol. 88 (2), 65-77 (2009).
  272. Bassnett, S., Wilmarth, P. A., David, L. L. The membrane proteome of the mouse lens fiber cell. Mol Vis. 15, 2448-2463 (2009).
  273. Wang, Z., Han, J., David, L. L., Schey, K. L. Proteomics and phosphoproteomics analysis of human lens fiber cell membranes. Invest Ophthalmol Vis Sci. 54 (2), 1135-1143 (2013).
  274. Berthoud, V. M., et al. Connexin23 deletion does not affect lens transparency. Exp Eye Res. 146, 283-288 (2016).
  275. Fleishman, S. J., Unger, V. M., Yeager, M., Ben Tal, N. A Calpha model for the transmembrane alpha helices of gap junction intercellular channels. Mol Cell. 15 (6), 879-888 (2004).
  276. Unger, V. M., Kumar, N. M., Gilula, N. B., Yeager, M. Three dimensional structure of a recombinant gap junction membrane channel. Science. 283 (5405), 1176-1180 (1999).
  277. Hu, Z., Riquelme, M. A., Gu, S., Jiang, J. X. Regulation of Connexin Gap Junctions and Hemichannels by Calcium and Calcium Binding Protein Calmodulin. Int J Mol Sci. 21 (21), (2020).
  278. Quan, Y., Du, Y., Tong, Y., Gu, S., Jiang, J. X. Connexin Gap Junctions and Hemichannels in Modulating Lens Redox Homeostasis and Oxidative Stress in Cataractogenesis. Antioxidants (Basel). 10 (9), (2021).
  279. Ebihara, L., Korzyukov, Y., Kothari, S., Tong, J. J. Cx46 hemichannels contribute to the sodium leak conductance in lens fiber cells. Am J Physiol Cell Physiol. 306 (5), C506-C513 (2014).
  280. Liu, J., et al. Mechanosensitive collaboration between integrins and connexins allows nutrient and antioxidant transport into the lens. J Cell Biol. 219 (12), (2020).
  281. Tong, Y., et al. Mechano activated connexin hemichannels and glutathione transport protect lens fiber cells against oxidative insults. Redox Biol. 73, 103216(2024).
  282. Wang, G., Quan, Y., Ma, B., Gu, S., Jiang, J. X. Mechano activated connexin hemichannels mediate intercellular glutathione transport and support lens redox homeostasis. Redox Biol. 85, 103767(2025).
  283. Shi, W., Riquelme, M. A., Gu, S., Jiang, J. X. Connexin hemichannels mediate glutathione transport and protect lens fiber cells from oxidative stress. J Cell Sci. 131 (6), (2018).
  284. Ramachandran, S., Xie, L. H., John, S. A., Subramaniam, S., Lal, R. A novel role for connexin hemichannel in oxidative stress and smoking induced cell injury. PLoS One. 2 (8), e712(2007).
  285. Quan, Y., Du, Y., Wu, C., Gu, S., Jiang, J. X. Connexin hemichannels regulate redox potential via metabolite exchange and protect lens against cellular oxidative damage. Redox Biol. 46, 102102(2021).
  286. Quan, Y., Du, Y., Wu, C., Gu, S., Jiang, J. X. Data on Connexin 43 hemichannels regulation of cellular redox in lens. Data Brief. 39, 107572(2021).
  287. Ren, Q., et al. Cataract causing mutation of human connexin 46 impairs gap junction, but increases hemichannel function and cell death. PLoS One. 8 (9), e74732(2013).
  288. Siller Jackson, A. J., et al. Adaptation of connexin 43 hemichannel prostaglandin release to mechanical loading. J Biol Chem. 283 (39), 26374-26382 (2008).
  289. Cheng, C., et al. Lens ion homeostasis relies on the assembly and/or stability of large connexin 46 gap junction plaques on the broad sides of differentiating fiber cells. Am J Physiol Cell Physiol. 308 (10), C835-C847 (2015).
  290. Gong, X., et al. Disruption of alpha3 connexin gene leads to proteolysis and cataractogenesis in mice. Cell. 91 (6), 833-843 (1997).
  291. Gong, X., Baldo, G. J., Kumar, N. M., Gilula, N. B., Mathias, R. T. Gap junctional coupling in lenses lacking alpha3 connexin. Proc Natl Acad Sci U S A. 95 (26), 15303-15308 (1998).
  292. White, T. W., Goodenough, D. A., Paul, D. L. Targeted ablation of connexin50 in mice results in microphthalmia and zonular pulverulent cataracts. J Cell Biol. 143 (3), 815-825 (1998).
  293. Sellitto, C., Li, L., White, T. W. Connexin50 is essential for normal postnatal lens cell proliferation. Invest Ophthalmol Vis Sci. 45 (9), 3196-3202 (2004).
  294. White, T. W. Unique and redundant connexin contributions to lens development. Science. 295 (5553), 319-320 (2002).
  295. Li, L., et al. Connexin mediated cataract prevention in mice. PLoS One. 5 (9), (2010).
  296. Schey, K. L., et al. Lens Aquaporins in Health and Disease: Location is Everything! Front Physiol. 13, 882550(2022).
  297. Schey, K. L., Petrova, R. S., Gletten, R. B., Donaldson, P. J. The Role of Aquaporins in Ocular Lens Homeostasis. Int J Mol Sci. 18 (12), (2017).
  298. Gao, J., et al. Lens intracellular hydrostatic pressure is generated by the circulation of sodium and modulated by gap junction coupling. J Gen Physiol. 137 (6), 507-520 (2011).
  299. Gao, J., Sun, X., White, T. W., Delamere, N. A., Mathias, R. T. Feedback Regulation of Intracellular Hydrostatic Pressure in Surface Cells of the Lens. Biophys J. 109 (9), 1830-1839 (2015).
  300. Shahidullah, M., et al. TRPV1 activation stimulates NKCC1 and increases hydrostatic pressure in the mouse lens. Am J Physiol Cell Physiol. 318 (5), C969-C980 (2020).
  301. Petrova, R. S., et al. Modulation of Membrane Trafficking of AQP5 in the Lens in Response to Changes in Zonular Tension Is Mediated by the Mechanosensitive Channel TRPV1. Int J Mol Sci. 24 (10), (2023).
  302. Chen, Y., Petrova, R. S., Qiu, C., Donaldson, P. J. Intracellular hydrostatic pressure regulation in the bovine lens: a role in the regulation of lens optics? Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 322 (3), R263-R279 (2022).
  303. Donaldson, P. J., Musil, L. S., Mathias, R. T. Point: A critical appraisal of the lens circulation model an experimental paradigm for understanding the maintenance of lens transparency? Invest Ophthalmol Vis Sci. 51 (5), 2303-2306 (2010).
  304. Merriman Smith, B. R., Krushinsky, A., Kistler, J., Donaldson, P. J. Expression patterns for glucose transporters GLUT1 and GLUT3 in the normal rat lens and in models of diabetic cataract. Invest Ophthalmol Vis Sci. 44 (8), 3458-3466 (2003).
  305. Merriman Smith, R., Donaldson, P., Kistler, J. Differential expression of facilitative glucose transporters GLUT1 and GLUT3 in the lens. Invest Ophthalmol Vis Sci. 40 (13), 3224-3230 (1999).
  306. Zahraei, A., et al. Mapping Glucose Uptake, Transport and Metabolism in the Bovine Lens Cortex. Front Physiol. 13, 901407(2022).
  307. Lim, J. C., Perwick, R. D., Li, B., Donaldson, P. J. Comparison of the expression and spatial localization of glucose transporters in the rat, bovine and human lens. Exp Eye Res. 161, 193-204 (2017).
  308. Swarup, A., et al. Deletion of GLUT1 in mouse lens epithelium leads to cataract formation. Exp Eye Res. 172, 45-53 (2018).
  309. Reddy, V. N. Metabolism of glutathione in the lens. Exp Eye Res. 11 (3), 310-328 (1971).
  310. Truscott, R. J. Age-related nuclear cataract oxidation is the key. Exp Eye Res. 80 (5), 709-725 (2005).
  311. Kannan, R., Yi, J. R., Zlokovic, B. V., Kaplowitz, N. Molecular characterization of a reduced glutathione transporter in the lens. Invest Ophthalmol Vis Sci. 36 (9), 1785-1792 (1995).
  312. Mackic, J. B., et al. Transport of circulating reduced glutathione at the basolateral side of the anterior lens epithelium: physiologic importance and manipulations. Exp Eye Res. 62 (1), 29-37 (1996).
  313. Li, B., Li, L., Donaldson, P. J., Lim, J. C. Dynamic regulation of GSH synthesis and uptake pathways in the rat lens epithelium. Exp Eye Res. 90 (2), 300-307 (2010).
  314. Lim, J., Li, L., Jacobs, M. D., Kistler, J., Donaldson, P. J. Mapping of glutathione and its precursor amino acids reveals a role for GLYT2 in glycine uptake in the lens core. Invest Ophthalmol Vis Sci. 48 (11), 5142-5151 (2007).
  315. Li, L., Lim, J., Jacobs, M. D., Kistler, J., Donaldson, P. J. Regional differences in cystine accumulation point to a sutural delivery pathway to the lens core. Invest Ophthalmol Vis Sci. 48 (3), 1253-1260 (2007).
  316. Rathbun, W. B. Activity of glutathione synthesis enzymes in the rhesus monkey lens related to age: a model for the human lens. Curr Eye Res. 5 (2), 161-166 (1986).
  317. Sethna, S. S., Holleschau, A. M., Rathbun, W. B. Activity of glutathione synthesis enzymes in human lens related to age. Curr Eye Res. 2 (11), 735-742 (1982).
  318. Giblin, F. J., et al. Nuclear light scattering, disulfide formation and membrane damage in lenses of older guinea pigs treated with hyperbaric oxygen. Exp Eye Res. 60 (3), 219-235 (1995).
  319. Padgaonkar, V. A., et al. Hyperbaric oxygen in vivo accelerates the loss of cytoskeletal proteins and MIP26 in guinea pig lens nucleus. Exp Eye Res. 68 (4), 493-504 (1999).
  320. Padgaonkar, V., Giblin, F. J., Reddy, V. N. Disulfide cross linking of urea insoluble proteins in rabbit lenses treated with hyperbaric oxygen. Exp Eye Res. 49 (5), 887-899 (1989).
  321. Lou, M. F., Dickerson, J. E. Jr Protein thiol mixed disulfides in human lens. Exp Eye Res. 55 (6), 889-896 (1992).
  322. Wei, Z., et al. Aging lens epithelium is susceptible to ferroptosis. Free Radic Biol Med. 167, 94-108 (2021).
  323. Wei, Z., et al. Deficiency in glutathione peroxidase 4 (GPX4) results in abnormal lens development and newborn cataract. Proc Natl Acad Sci U S A. 121 (48), e2407842121(2024).
  324. Cheng, C., Fowler, V. M., Gong, X. EphA2 and ephrin A5 are not a receptor ligand pair in the ocular lens. Exp Eye Res. 162, 9-17 (2017).
  325. Islam, S. T., Cheheltani, S., Cheng, C., Fowler, V. M. Disease related non muscle myosin IIA D1424N rod domain mutation, but not R702C motor domain mutation, disrupts mouse ocular lens fiber cell alignment and hexagonal packing. Cytoskeleton (Hoboken). 81 (12), 789-805 (2024).
  326. Islam, S. T., Cheng, C., Parreno, J., Fowler, V. M. Nonmuscle Myosin IIA Regulates the Precise Alignment of Hexagonal Eye Lens Epithelial Cells During Fiber Cell Formation and Differentiation. Invest Ophthalmol Vis Sci. 64 (4), 20(2023).
  327. Forrester, J. V., Dick, A. D., McMenamin, P. G., Roberts, F., Pearlman, E. The Eye (Fourth Edition). Forrester, J. V. , W.B. Saunders. 1-102.e102 (2016).
  328. D’Amore, P. A. Encyclopedia of the Eye (Second Edition). , Elsevier. 514-520 (2025).
  329. Vrensen, G. F. Aging of the human eye lens a morphological point of view. Comp Biochem Physiol A Physiol. 111 (4), 519-532 (1995).
  330. Vrensen, G. F., Duindam, H. J. Maturation of fiber membranes in the human eye lens. Ultrastructural and Raman microspectroscopic observations. Ophthalmic Res. 27 Suppl 1, 78-85 (1995).
  331. Willekens, B., Vrensen, G. The three dimensional organization of lens fibers in the rabbit. A scanning electron microscopic reinvestigation. Albrecht Von Graefes Arch Klin Exp Ophthalmol. 216 (4), 275-289 (1981).
  332. Willekens, B., Vrensen, G. The three dimensional organization of lens fibers in the rhesus monkey. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 219 (3), 112-120 (1982).
  333. Willekens, B., Vrensen, G. Lens fiber organization in four avian species: a scanning electron microscopic study. Tissue Cell. 17 (3), 359-377 (1985).
  334. Lo, W. K., et al. Aquaporin 0 targets interlocking domains to control the integrity and transparency of the eye lens. Invest Ophthalmol Vis Sci. 55 (3), 1202-1212 (2014).
  335. Lo, W. K., Harding, C. V. Square arrays and their role in ridge formation in human lens fibers. J Ultrastruct Res. 86 (3), 228-245 (1984).
  336. Kistler, J., et al. Membrane interlocking domains in the lens. Invest Ophthalmol Vis Sci. 27 (10), 1527-1534 (1986).
  337. Dickson, D. H., Crock, G. W. Interlocking patterns on primate lens fibers. Invest Ophthalmol. 11 (10), 809-815 (1972).
  338. Kuszak, J., Alcala, J., Maisel, H. The surface morphology of embryonic and adult chick lens fiber cells. Am J Anat. 159 (4), 395-410 (1980).
  339. Kuwabara, T. The maturation of the lens cell: a morphologic study. Exp Eye Res. 20 (5), 427-443 (1975).
  340. Martin, J. B., et al. Arvcf Dependent Adherens Junction Stability is Required to Prevent Age-related Cortical Cataracts. Front Cell Dev Biol. 10, 840129(2022).
  341. Chen, Y., Stump, R. J., Lovicu, F. J., Shimono, A., McAvoy, J. W. Wnt signaling is required for organization of the lens fiber cell cytoskeleton and development of lens three dimensional architecture. Dev Biol. 324 (1), 161-176 (2008).
  342. Sugiyama, Y., et al. Concave to convex curve conversion of fiber cells correlates with Y shaped suture formation at the poles of the rodent lens. Exp Eye Res. 248, 110066(2024).
  343. Kuszak, J. R., Sivak, J. G., Weerheim, J. A. Lens optical quality is a direct function of lens sutural architecture. Invest Ophthalmol Vis Sci. 32 (7), 2119-2129 (1991).
  344. Cheng, C. EphA2 and Ephrin A5 Guide Eye Lens Suture Alignment and Influence Whole Lens Resilience. Invest Ophthalmol Vis Sci. 62 (15), 3(2021).
  345. Xia, C. H., et al. Absence of alpha3 (Cx46) and alpha8 (Cx50) connexins leads to cataracts by affecting lens inner fiber cells. Exp Eye Res. 83 (3), 688-696 (2006).
  346. BEERS, A. P. A., van der HEIJDE, G. L. Age-related Changes in the Accommodation Mechanism. Optometry and Vision Science. 73 (4), 235-242 (1996).
  347. van Alphen, G. W., Graebel, W. P. Elasticity of tissues involved in accommodation. Vision Res. 31 (7-8), 1417-1438 (1991).
  348. Fisher, R. F. The ciliary body in accommodation. Trans Ophthalmol Soc U K (1962). 105 (Pt 2), 208-219 (1986).
  349. Graebel, W. P., van Alphen, G. W. H. M. The Elasticity of Sclera and Choroid of the Human Eye, and Its Implications on Scleral Rigidity and Accommodation. Journal of Biomechanical Engineering. 99 (4), 203-208 (1977).
  350. Tamm, S., Tamm, E., Rohen, J. W. Age-related changes of the human ciliary muscle. A quantitative morphometric study. Mech Ageing Dev. 62 (2), 209-221 (1992).
  351. Scarcelli, G., Kim, P., Yun, S. H. In vivo measurement of age-related stiffening in the crystalline lens by Brillouin optical microscopy. Biophys J. 101 (6), 1539-1545 (2011).
  352. Zhou, H., Yan, H., Yan, W., Wang, X., Li, Q. In vivo ultraosound elastographic evaluation of the age-related change of human lens nuclear stiffness. BMC Ophthalmol. 20 (1), 135(2020).
  353. Hermans, E., Dubbelman, M., van der Heijde, R., Heethaar, R. The shape of the human lens nucleus with accommodation. J Vis. 7 (10), 16.1-10 (2007).
  354. Fisher, R. F., Pettet, B. E. Presbyopia and the water content of the human crystalline lens. J Physiol. 234 (2), 443-447 (1973).
  355. Alizadeh, A., et al. Characterization of a mutation in the lens specific CP49 in the 129 strain of mouse. Invest Ophthalmol Vis Sci. 45 (3), 884-891 (2004).
  356. Fudge, D. S., et al. Intermediate filaments regulate tissue size and stiffness in the murine lens. Invest Ophthalmol Vis Sci. 52 (6), 3860-3867 (2011).
  357. Gokhin, D. S., et al. Tmod1 and CP49 synergize to control the fiber cell geometry, transparency, and mechanical stiffness of the mouse lens. PLoS One. 7 (11), e48734(2012).
  358. Duindam, J. J., Vrensen, G. F., Otto, C., Greve, J. Aging affects the conformation of cholesterol in the human eye lens. Ophthalmic Res. 28 Suppl 1, 86-91 (1996).
  359. Li, L. K., So, L., Spector, A. Age dependent changes in the distribution and concentration of human lens cholesterol and phospholipids. Biochim Biophys Acta. 917 (1), 112-120 (1987).
  360. Mainali, L., Raguz, M., O'Brien, W. J., Subczynski, W. K. Changes in the Properties and Organization of Human Lens Lipid Membranes Occurring with Age. Curr Eye Res. 42 (5), 721-731 (2017).
  361. Truscott, R. J. Age-related nuclear cataract: a lens transport problem. Ophthalmic Res. 32 (5), 185-194 (2000).
  362. Subczynski, W. K., Raguz, M., Widomska, J., Mainali, L., Konovalov, A. Functions of cholesterol and the cholesterol bilayer domain specific to the fiber cell plasma membrane of the eye lens. J Membr Biol. 245 (1), 51-68 (2012).
  363. Widomska, J., Subczynski, W. K. Why Is Very High Cholesterol Content Beneficial for the Eye Lens but Negative for Other Organs? Nutrients. 11 (5), (2019).
  364. Khadka, N. K., Mortimer, M. F., Marosvari, M., Timsina, R., Mainali, L. Membrane elasticity modulated by cholesterol in model of porcine eye lens lipid membrane. Exp Eye Res. 220, 109131(2022).
  365. Bracchi, P. G., Carta, F., Fasella, P., Maraini, G. Selective binding of aged alpha crystallin to lens fibre ghosts. Exp Eye Res. 12 (1), 151-154 (1971).
  366. Maraini, G., Fasella, P. Reversible binding of soluble lens proteins to lens fibre ghosts. Exp Eye Res. 10 (1), 133-139 (1970).
  367. Broekhuyse, R. M., Kuhlmann, E. D. Lens membranes. IV. Preparative isolation and characterization of membranes and various membrane proteins from calf lens. Exp Eye Res. 26 (3), 305-320 (1978).
  368. Friedrich, M. G., Truscott, R. J. Large scale binding of alpha crystallin to cell membranes of aged normal human lenses: a phenomenon that can be induced by mild thermal stress. Invest Ophthalmol Vis Sci. 51 (10), 5145-5152 (2010).
  369. Khadka, N. K., Timsina, R., Mainali, L. An AFM Approach Applied in a Study of alpha Crystallin Membrane Association: New Insights into Lens Hardening and Presbyopia Development. Membranes (Basel). 12 (5), (2022).
  370. Timsina, R., Khadka, N. K., Maldonado, D., Mainali, L. Interaction of alpha crystallin with four major phospholipids of eye lens membranes. Exp Eye Res. 202, 108337(2021).
  371. Timsina, R., Mainali, L. Association of Alpha Crystallin with Fiber Cell Plasma Membrane of the Eye Lens Accompanied by Light Scattering and Cataract Formation. Membranes (Basel). 11 (6), (2021).
  372. Timsina, R., Trossi Torres, G., O'Dell, M., Khadka, N. K., Mainali, L. Cholesterol and cholesterol bilayer domains inhibit binding of alpha crystallin to the membranes made of the major phospholipids of eye lens fiber cell plasma membranes. Exp Eye Res. 206, 108544(2021).
  373. Parreno, J., et al. Methodologies to unlock the molecular expression and cellular structure of ocular lens epithelial cells. Front Cell Dev Biol. 10, 983178(2022).
  374. Cvekl, A., Camerino, M. J. Generation of Lens Progenitor Cells and Lentoid Bodies from Pluripotent Stem Cells: Novel Tools for Human Lens Development and Ocular Disease Etiology. Cells. 11 (21), (2022).
  375. Murphy, P., et al. Light focusing human micro lenses generated from pluripotent stem cells model lens development and drug induced cataract in vitro. Development. 145 (1), (2018).
  376. Goldberg, M. W. High Resolution Scanning Electron Microscopy and Immuno Gold Labeling of the Nuclear Lamina and Nuclear Pore Complex. Methods Mol Biol. 1411, 441-459 (2016).
  377. Goldberg, M. W., Fiserova, J. Immunogold Labeling for Scanning Electron Microscopy. Methods Mol Biol. 1474, 309-325 (2016).
  378. Hermann, R., Walther, P., Muller, M. Immunogold labeling in scanning electron microscopy. Histochem Cell Biol. 106 (1), 31-39 (1996).
  379. Vu, M. P., Cheng, C. Preparation and Immunofluorescence Staining of Bundles and Single Fiber Cells from the Cortex and Nucleus of the Eye Lens. J Vis Exp. (196), e65638(2023).
  380. Emin, G., et al. Whole Mount Imaging to Visualize and Quantify Peripheral Lens Structure, Cell Morphology, and Organization. J Vis Exp. (203), e66017(2024).
  381. Zhou, Y., Shiels, A. Epha2 and Efna5 participate in lens cell pattern formation. Differentiation. 102, 1-9 (2018).
  382. Huynh, P. N., Cheng, C. Spatial temporal comparison of Eph/Ephrin gene expression in ocular lenses from aging and knockout mice. Front Ophthalmol (Lausanne). 4, 1410860(2024).
  383. Disatham, J., et al. Lens differentiation is characterized by stage specific changes in chromatin accessibility correlating with differentiation state specific gene expression. Dev Biol. 453 (1), 86-104 (2019).
  384. Farnsworth, D. R., Posner, M., Miller, A. C. Single cell transcriptomics of the developing zebrafish lens and identification of putative controllers of lens development. Exp Eye Res. 206, 108535(2021).
  385. Tangeman, J. A., et al. Integrated single cell multiomics uncovers foundational regulatory mechanisms of lens development and pathology. Development. 151 (1), (2024).
  386. Xia, C. H., et al. Periaxin gene variants are linked to age-related cataracts in Cx46 deficient lenses. Commun Biol. 8 (1), 1356(2025).
  387. Gong, X., Agopian, K., Kumar, N. M., Gilula, N. B. Genetic factors influence cataract formation in alpha 3 connexin knockout mice. Dev Genet. 24 (1-2), 27-32 (1999).
  388. Baradia, H., Nikahd, N., Glasser, A. Mouse lens stiffness measurements. Exp Eye Res. 91 (2), 300-307 (2010).
  389. Sindhu Kumari, S., et al. Role of Aquaporin 0 in lens biomechanics. Biochem Biophys Res Commun. 462 (4), 339-345 (2015).
  390. Cheng, C., Gokhin, D. S., Nowak, R. B., Fowler, V. M. Sequential Application of Glass Coverslips to Assess the Compressive Stiffness of the Mouse Lens: Strain and Morphometric Analyses. J Vis Exp. (111), e53986(2016).
  391. Wolf, N. S., Li, Y., Pendergrass, W., Schmeider, C., Turturro, A. Normal mouse and rat strains as models for age-related cataract and the effect of caloric restriction on its development. Exp Eye Res. 70 (5), 683-692 (2000).
  392. Martin Montalvo, A., et al. Metformin improves healthspan and lifespan in mice. Nat Commun. 4, 2192(2013).
  393. Pearson, K. J., et al. Resveratrol delays age-related deterioration and mimics transcriptional aspects of dietary restriction without extending life span. Cell Metab. 8 (2), 157-168 (2008).
  394. Pendergrass, W., Penn, P., Possin, D., Wolf, N. Accumulation of DNA, nuclear and mitochondrial debris, and ROS at sites of age-related cortical cataract in mice. Invest Ophthalmol Vis Sci. 46 (12), 4661-4670 (2005).
  395. Pendergrass, W. R., Penn, P. E., Li, J., Wolf, N. S. Age-related telomere shortening occurs in lens epithelium from old rats and is slowed by caloric restriction. Exp Eye Res. 73 (2), 221-228 (2001).
  396. Schriner, S. E., et al. Extension of murine life span by overexpression of catalase targeted to mitochondria. Science. 308 (5730), 1909-1911 (2005).
  397. Wolf, N., et al. Age-related cataract progression in five mouse models for anti oxidant protection or hormonal influence. Exp Eye Res. 81 (3), 276-285 (2005).
  398. Panja, S., et al. Aggrelyte 2 promotes protein solubility and decreases lens stiffness through lysine acetylation and disulfide reduction: Implications for treating presbyopia. Aging Cell. 22 (4), e13797(2023).
  399. Panja, S., Nam, M. H., Gaikwad, H., Rankenberg, J., Nagaraj, R. H. Topical ocular application of aggrelyte 2A reduces lens stiffness in mice. Frontiers in Ophthalmology. 3, (2023).
  400. Kador, P. F., Guo, C., Kawada, H., Randazzo, J., Blessing, K. Topical nutraceutical Optixcare EH ameliorates experimental ocular oxidative stress in rats. J Ocul Pharmacol Ther. 30 (7), 593-602 (2014).
  401. Kador, P. F., Webb, T. R., Bras, D., Ketring, K., Wyman, M. Topical KINOSTAT ameliorates the clinical development and progression of cataracts in dogs with diabetes mellitus. Vet Ophthalmol. 13 (6), 363-368 (2010).
  402. Kador, P. F., Wyman, M., Oates, P. J. Aldose reductase, ocular diabetic complications and the development of topical Kinostat((R)). Prog Retin Eye Res. 54, 1-29 (2016).
  403. Maden, M. Salamanders as Key Models for Development and Regeneration Research. Methods Mol Biol. 2562, 1-23 (2023).
  404. Grogg, M. W., Call, M. K., Tsonis, P. A. Signaling during lens regeneration. Semin Cell Dev Biol. 17 (6), 753-758 (2006).
  405. Tsonis, P. A., Makarev, E. On dorsal/ventral specific genes in the iris during lens regeneration. Cell Mol Life Sci. 65 (1), 41-44 (2008).
  406. Kha, C. X., Son, P. H., Lauper, J., Tseng, K. A. A model for investigating developmental eye repair in Xenopus laevis. Exp Eye Res. 169, 38-47 (2018).
  407. Gwon, A. E., Gruber, L. J., Mundwiler, K. E. A histologic study of lens regeneration in aphakic rabbits. Invest Ophthalmol Vis Sci. 31 (3), 540-547 (1990).
  408. Gwon, A., Gruber, L. J., Mantras, C. Restoring lens capsule integrity enhances lens regeneration in New Zealand albino rabbits and cats. J Cataract Refract Surg. 19 (6), 735-746 (1993).
  409. Medvedovic, M., Tomlinson, C. R., Call, M. K., Grogg, M., Tsonis, P. A. Gene expression and discovery during lens regeneration in mouse: regulation of epithelial to mesenchymal transition and lens differentiation. Mol Vis. 12, 422-440 (2006).
  410. Call, M. K., Grogg, M. W., Del Rio Tsonis, K., Tsonis, P. A. Lens regeneration in mice: implications in cataracts. Exp Eye Res. 78 (2), 297-299 (2004).
  411. Kuszak, J. R., Brown, H. G. Embryology and anatomy of the crystallin lens. , W.B. Saunders. 82-96 (1994).

Acesso restrito. Inicie sessão ou comece um teste para visualizar este conteúdo.

Reimpressões e permissões

Etiquetas

Desenvolvimento do CristalinoAnatomia do CristalinoFisiologia do CristalinoTranspar ncia do CristalinoBiomec nica do CristalinoAcomoda o do CristalinoCataratas Relacionadas IdadePresbiopiaProte nas Cristalinas

Este artigo foi publicado

Vídeo em breve

Fale conosco
Recomendar à biblioteca

Privacidade

Termos de Uso

Políticas

Copyright © 2026 MyJoVE Corporation. Todos os direitos reservados.