Associação entre o índice de glicação de hemoglobina e a inflamação das artérias coronárias no diabetes mellitus tipo 2 com base no CCTA

Resumo

Este estudo analisou dados de pacientes com diabetes mellitus tipo 2 para examinar a associação entre o índice de glicação de hemoglobina (ICH) e a inflamação das artérias coronarianas. Níveis mais altos de ICH foram associados ao aumento da inflamação perivascular e das placas de alto risco na TC, sugerindo a ICH como um possível marcador para avaliação de risco cardiovascular.

Resumo

O índice de glicação da hemoglobina (ICH) é usado para quantificar a variação biológica da hemoglobina A1c (HbA1c). O presente estudo explorou a relação entre a HGI e a inflamação das artérias coronarianas em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 (DT2). Um total de 360 artérias coronárias doentes de 185 pacientes com DM T2. Os pacientes e seus vasos doentes foram categorizados em três grupos distintos de acordo com os tertis da ICH: H1 (grupo baixo), H2 (grupo médio) e H3 (grupo alto). Dados clínicos de base, índice de atenuação da gordura perivascular (FAI) nos 40 mm proximais das três artérias coronárias, parâmetros quantitativos da placa e a proporção de características de placas de alto risco em tomografia computorizada (TC). Além disso, foi utilizada uma análise de regressão logística multivariada para analisar os fatores de risco para placas de alto risco em TC. Os resultados mostraram que o FAI perivascular da artéria descendente anterior esquerda (LAD) e da artéria circunflexa esquerda (LCX), dos volumes dos componentes fibroso e lipídico, assim como suas respectivas razões de volume, aumentou com o aumento da HGI (P<0,05). A prevalência das placas de alto risco para TC também aumentou com o aumento da ICH (P<0,001). HGI (razão de chances (OR) = 1,764, intervalo de confiança (IC) de 95% = 1,363–2,284, P<0,001) e LAD-FAI (OR = 1,086, IC 95% = 1,032–1,143, P<0,05) foram fatores de risco independentes para placas de alto risco em TC. Em conclusão, a HGI pode servir como um potencial biomarcador complementar para inflamação coronariana e vulnerabilidade à placa em pacientes com DMT 2, e merece validação adicional em estudos prospectivos maiores.

Introdução

A doença cardiovascular aterosclerótica (DCASC) continua sendo a principal causa global de mortalidade e incapacidade, com idosos (≥60 anos) representando uma população vulnerável com risco cardiovascular^{elevado 1}. O diabetes mellitus tipo 2 (DT2), que é uma das condições crônicas mais prevalentes no mundo, está ligado a várias complicações. Entre indivíduos com DMO 2, a doença arterial coronariana (DAC) representa o principal fator que contribui para desfechos^{desfavoráveis 2}. A CAD é causada principalmente por um processo inflamatório crônico devido à aterosclerose coronariana, metabolismo lipídico e disfunção^{vascular 3}. O estado hiperglicêmico crônico em pacientes com DT2DM agrava ainda mais a inflamação vascular. A inflamação vascular não só contribui para a formação de placas ateroscleróticas coronarianas, como também é um gatilho chave para a ruptura da placa⁴. Portanto, quantificar a inflamação das artérias coronárias pode aumentar a estratificação do risco em pacientes com CAD. No entanto, esforços para usar biomarcadores para avaliar o processo inflamatório vêm em andamento há anos; marcadores inflamatórios circulantes convencionais, como a proteína C-reativa de alta sensibilidade e a interleucina-6, carecem de especificidade para inflamação vascular. Além disso, embora a tomografia por emissão de pósitrons/tomografia computadorizada (PET/CT) possa monitorar a inflamação da parede arterial, ela não pode avaliar diretamente a carga inflamatória das artérias^{coronárias e}é cara e limitada em aplicação clínica.

Recentemente, a mudança na atenuação do tecido adiposo pericoronário (PCAT) avaliada pela angiografia por tomografia coronária (CCTA) emergiu como um novo biomarcador sensível para detectar inflamação^{coronariana 6}. Esse novo marcador, conhecido como índice de atenuação de gordura perivascular (FAI), tem demonstrado prever significativamente eventos^{cardiovasculares 4}. Além disso, as características de placas de alto risco na tomografia computorizada (TC) servem como marcadores indiretos de inflamação vascular e também indicam a vulnerabilidade e o risco de ruptura das placas (a ruptura é causada principalmente por inflamação⁾⁷, que pode ser identificada simultaneamente usando CCTA.

A hemoglobina A1c (HbA1c) é o padrão ouro na prática clínica para avaliação do controle glicêmico em pacientes diabéticos, onde um bom controle glicêmico não apenas ajuda a reduzir complicações microvasculares, mas também está independentemente associado à ocorrência de grandes eventos cardiovasculares em pacientes com DT2 e CAD^{multivascular 8}. No entanto, alterações nos níveis de HbA1c só podem explicar 60%–80% dos níveis médios de glicose no sangue (MBG^{) 9}, e as diferenças no HbA1c podem ser influenciadas pela variabilidade individual no metabolismo da glicose, características fisiológicas e predisposição genética¹⁰. Portanto, a medição do HbA1c não pode refletir totalmente o status do metabolismo glicêmico.

O índice de glicação da hemoglobina (HGI) é usado para quantificar a variação biológica do HbA1c independentemente dos níveis médios de glicose no sangue (MBG). O HGI pode identificar indivíduos cujos níveis de HbA1c são maiores ou inferiores à média em comparação com outros com concentrações semelhantes de glicose^{no sangue 11}. Vários estudos confirmaram a associação entre HGI e complicações do diabetes, como maiores riscos de nefropatia diabética ou retinopatia em indivíduos com^{HGI 12, 13} e pacientes com DM T2. Um ICH mais alto está associado a um risco aumentado de doenças vasculares^{crônicas 12,13}.

Atualmente, a associação entre HGI e inflamação das artérias coronárias em pacientes com DM tipo 2 permanece incerta. Portanto, este estudo teve como objetivo investigar a associação entre HGI e FAI perivascular, vários parâmetros dos componentes da placa e características de placas de alto risco em TC baseadas na CCTA, para melhorar a estratificação de risco em pacientes com DT2 com aterosclerose coronariana concomitante.

Protocolo

Este estudo foi aprovado pelo Conselho de Revisão Institucional do Hospital Afiliado da Universidade de Nantong (aprovação nº 2025-K179-01), e o requisito de consentimento informado foi dispensado. O software e os equipamentos utilizados estão listados na Tabela de Materiais.

1. Assuntos de estudo e agrupamento

Entre janeiro de 2016 e maio de 2023, dados foram coletados de 752 pacientes com DMT T2 que passaram por CCTA no Hospital Afiliado da Universidade de Nantong. O DT2 foi diagnosticado de acordo com as Diretrizes para a Prevenção e Tratamento do Diabetes Tipo 2 na China (Edição 2020). Os critérios de exclusão foram os seguintes: (1) baixa qualidade de imagem CCTA; (2) anomalias coronárias congênitas, implantação de stent coronário ou cirurgia de bypass pós-coronária; (3) gravidez ou hemoglobinopatia; (4) doenças cardiogênicas além da doença coronária; (5) dados de linha base incompletos. Um total de 185 participantes foram incluídos na análise final. Um total de 360 artérias coronárias doentes foram analisadas, entre as quais os principais ramos com placas coronárias incluíam o principal esquerdo (LM), o descendente anterior esquerdo (LAD), a artéria circunflexa esquerda (LCX) e a artéria coronária direita (RCA). Dados clínicos de base, incluindo glicose plasmática em jejum (FPG), HbA1c, colesterol total (TC), triglicerídeos (TG), colesterol lipoproteico de alta densidade (HDL-C), colesterol lipoproteico de baixa densidade (LDL-C) e ácido úrico (UA), foram coletados em até 48 horas antes e após o exame CCTA.

Como o HGI é um residual de regressão linear, o HbA1c previsto pode ser gerado inserindo FPG na equação de regressão linear univariada entre HbA1c e FPG na população estudada. HGI é definido como a diferença entre o HbA1c real e o HbA1c previsto. Os pacientes e seus vasos coronários afetados foram estratificados em três grupos de acordo com os tertéis do ICH: H1 (grupo baixo) ≤-0,91, -0,91< H2 (grupo médio) <0,49, H3 (grupo alto) ≥0,49. O desenho do estudo e os critérios de seleção do paciente são mostrados na Figura 1.

2. Exame CCTA

Exames CCTA foram realizados usando um tomografia computadorizada (TC) de 256 fatias com o seguinte protocolo: colimação do detector de 160 mm × 0,5 mm, velocidade de rotação do pórtico de 0,28 s/rotação, espessura do corte de 0,625 mm, produto de corrente do tubo de 350–635 mAs e tensão do tubo de 100–120 kVp. Todos os pacientes foram escaneados usando tecnologia retroativa com eletrocardiograma restrito. A varredura foi realizada 1 cm abaixo da bifurcação traqueal até a superfície diafragmática do coração.

A imagem com contraste aprimorado foi realizada após a administração intravenosa de um agente de contraste não iônico na veia braquial a uma vazão de 5 mL/s, seguida imediatamente por uma lavagem salina de 20 mL administrada na mesma taxa. A dosagem do agente de contraste foi de 0,8 mL por quilograma de peso corporal. Para varreduras aprimoradas, foi empregada tecnologia de rastreamento por agente de contraste, detectando automaticamente o valor CT da raiz aórtica, com um limiar de disparo de 120 unidades de Hounsfield (HU).

3. Análise da FAI

As imagens originais do CCTA foram enviadas para o Deepwise Vascular Analysis Software (DW-CACTAS, Deepwise Corporation, China) por um radiologista com mais de três anos de experiência, que não tinha acesso às informações clínicas e de tomografia computarizada do paciente. O software delimita automaticamente o PCAT ao redor dos 40 mm proximais do LAD e LCX e de 10–50 mm do RCA, permitindo ajustes manuais na representação automática das paredes das artérias coronárias, calculando posteriormente o FAI para essas três artérias coronárias. A PCAT foi caracterizada como o tecido adiposo situado radialmente a uma distância igual ao diâmetro do vaso coronário em relação à parede externa, estabelecendo seu valor limiar entre -190 e -30 HU¹⁴. A FAI foi definida como o valor médio de atenuação da TC da PCAT (Figura 2).

4. Análise quantitativa da placa CCTA

Placas ateroscleróticas coronarianas referem-se a um tipo de estrutura tissular existente dentro ou adjacente ao lúmen da artéria coronária, com área superior a 1^{mm 2}, distinta do tecido pericárdico, tecido adiposo epicárdico e lúmen^{vascular 15}. Imagens CCTA foram transferidas para uma estação de trabalho comercial para análise quantitativa de placas. Nas imagens CCTA, os valores limiares da TC para diferentes componentes da placa foram os seguintes: o valor da TC do componente lipídico foi definido em -100–30 HU, o valor da TC do componente fibroso em 31–130 HU, e o valor da TC do componente calcificado entre 131–300 e HU¹⁶, e o volume total da placa de cada artéria coronária doente foi medido.

As quatro características de vulnerabilidade à tomografia computorizada das placas de artéria coronariana de alto risco foram remodelação positiva, placa de baixa atenuação, calcificação irregular e o sinal do anel de guardanapo. Placas das artérias coronárias que apresentavam duas ou mais das características acima foram definidas como placas de alto risco para tomografia^{computorizada 17}.

5. Análise estatística

Os dados categóricos foram expressos como frequência e porcentagem [%], analisados usando o teste qui-quadrado, e posteriormente comparados entre grupos usando a partição qui-quadrado linha a coluna ( corrigido P = 0,0167). O teste de Kolmogorov-Smirnov foi utilizado para examinar a normalidade dos dados quantitativos. Dados quantitativos normalmente distribuídos foram apresentados como média ± desvio padrão (DS), e diferenças estatísticas foram avaliadas por meio da análise de variância (ANOVA). Dados quantitativos que não eram normalmente distribuídos são apresentados como a mediana e a faixa interquartil [M (Q1, Q3)], com o teste de Kruskal-Wallis aplicado para comparações entre múltiplos grupos. Análises de regressão logística binária univariada e multivariada foram realizadas para identificar fatores de risco independentes associados às placas de alto risco para TC. A análise estatística foi realizada usando o software SPSS 26.0. Um valor P de <0,05 foi considerado estatisticamente significativo.

6. Análise de regressão linear de ICH com FAI perivascular

Foi realizada regressão linear multivariável para avaliar a associação entre o ICG (contínuo) e o FAI PERIVASCULAR (LAD-FAI e LCX-FAI), ajustando para as mesmas covariáveis da análise primária.

7. Análise de sensibilidade usando quartis HGI

Para avaliar a robustez dos achados, a ICH foi categorizada em quartis, e sua associação com placas de alto risco em TC foi reavaliada usando regressão logística multivariável, ajustando para as mesmas covariáveis da análise primária.

8. Análises de subgrupos e interação

Análises de subgrupos foram realizadas de acordo com idade, gênero e nível de controle glicêmico usando regressão logística multivariável, ajustando para as mesmas covariáveis da análise primária, exceto a própria variável de estratificação. Termos de interação entre o HGI e cada variável de estratificação foram testados para avaliar a modificação do efeito.

9. Análise de splines cúbicos restritos

Para explorar potenciais relações dose-resposta e não lineares entre a HGI e os desfechos, análises de spline cúbica restrita (RCS) foram realizadas com a HGI modelada como uma variável contínua. Para placas de alto risco em CT, foram ajustados modelos de regressão logística RCS, enquanto para LAD-FAI, modelos de regressão linear RCS foram utilizados. Todos os modelos foram ajustados para as mesmas covariáveis da análise primária. A associação geral e o componente não linear foram avaliados usando o teste de Wald.

Resultados

Associação entre HbA1c e FPG

Foi estabelecida uma relação linear entre as medições de HbA1c e FPG dos pacientes, derivando a equação de regressão: HbA1c previsto = 0,28 × FPG + 5,75, com r = 0,508 e P < 0,001 (Figura 3).

Comparação dos dados clínicos de base e da FAI entre diferentes grupos

Os valores de HGI dos grupos H1, H...

Discussão

O presente estudo constatou que o volume e a proporção de placas calcificadas e não calcificadas aumentaram com o aumento dos níveis de ICH. Simultaneamente, a ocorrência e proporção de características de alto risco da TC (placas de baixa atenuação) nas placas ateroscleróticas das artérias coronarianas também aumentaram com o aumento dos níveis de ICH. Medições dos valores de FAI nas três principais artérias coronárias mostraram que os valores de LAD-FAI e LCX-FAI também aumentaram com o...

Materiais

Lista de materiais utilizados neste artigo

Nome	Empresa	Número de catálogo	Comentários
Estação de Trabalho Comercial	Tecnologia Shukun	Sistema diagnóstico assistido por IA para tomografia computorizada coronariana	Usado para análise quantitativa de placas ateroscleróticas coronarianas.
Sistema de Tomografia Computadorizada	GE Healthcare	Revolution CT (256 fatias)	Utilizado para exames de angiografia por tomografia computorizada coronariana (CCTA). Parâmetros de varredura: colimação do detector de 160 x 0,5 mm, velocidade de rotação do pórtico de 0,28 segundo/rotação, espessura de corte de 0,625 mm.
Agente de Contraste Não Iônico	Bayer Health-care	Ultravist 370	Agente de contraste intravenoso. A dosagem foi de 0,8 mL por kg de peso corporal, taxa de injeção de 5 mL/segundo, seguida por uma lavagem de soro de 20 mL na mesma taxa.
Software Estatístico	IBM	SPSS 26.0	Usado para todas as análises estatísticas, incluindo ANOVA, testes de qui-quadrado e análise de regressão logística.
Software de Análise Vascular	Deepwise Corporation	DW-CACTAS	Usado para delimitar automaticamente o tecido adiposo pericoronário e calcular o índice de atenuação de gordura (FAI). Operado por um radiologista cego às informações do paciente.