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Artigo de método

Saxagliptina combinada com liraglutida vs. saxaglipina sozinha em microinflamação e adipocinas em pacientes obesos com DM T2 com resposta fraca à metformina

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DOI:

10.3791/70462

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10 de julho de 2026

 ,  , 
1Department of TCM, Huangpu District Dapuqiao Community Health Center, 2Department of Endocrine, Shuguang Hospital Attached with Shanghai Chinese Medicine University

Neste artigo

Resumo

Este protocolo descreve um método retrospectivo de coorte para avaliar a terapia combinada com saxagliptina e liraglutida em perfis de inflamação e adipocinas em pacientes obesos com diabetes tipo 2 com resposta fraca à metformina.

Resumo

A metformina é a terapia de primeira linha para pacientes obesos com diabetes mellitus tipo 2 (DMO2); No entanto, uma proporção substancial dos pacientes apresenta controle glicêmico inadequado apesar da dosagem ideal. Esse protocolo descreve uma abordagem retrospectiva de coorte para avaliar os efeitos da saxagliptina combinada com liraglutida sobre perfis de microinflamação e adipocinas em pacientes obesos com DM T2 com resposta fraca à metformina. Um total de 116 pacientes elegíveis foi identificado a partir de prontuários eletrônicos e designados para receber monoterapia com saxagliptina ou saxagliptina combinada com liraglutida, com base em critérios clínicos pré-definidos. O protocolo inclui procedimentos padronizados para seleção de pacientes, alocação de grupos, avaliação metabólica e medição laboratorial de marcadores inflamatórios, adipoquinas e parâmetros metabólicos.

Desfechos representativos demonstram que ambos os regimes de tratamento estão associados a melhorias no controle glicêmico, metabolismo lipídico e resistência à insulina. O regime combinado apresenta maiores reduções nos marcadores inflamatórios e uma modulação mais favorável dos perfis de adipocinas em comparação com a monoterapia, mantendo um perfil de segurança comparável. Esses achados ilustram a aplicação desse protocolo para avaliar intervenções metabólicas multi-alvo em ambientes clínicos do mundo real.

Esse método fornece uma estrutura reprodutível para avaliar estratégias farmacológicas combinadas em pacientes obesos com DM T2 com resposta subótima à terapia de primeira linha e pode apoiar investigações clínicas e translacionais adicionais.

Palavras-chave: Saxagliptin; Liraglutida; Diabetes tipo 2 relacionada à obesidade; resposta inflamatória; Resposta microinflamatória

Introdução

A T2DM é uma epidemia global, com uma incidência aumentando ano após ano e representando uma grande ameaça à saúde pública. Pesquisas epidemiológicas indicam aproximadamente 463 milhões de pacientes com diabetes no mundo todo, mais de 90% dos quais têm diabetes tipo 2. A obesidade é um dos fatores de risco mais importantes para oDT2DM 1. Na China, o rápido desenvolvimento econômico e as mudanças no estilo de vida levaram a um aumento acentuado do DT2 relacionado à obesidade, criando uma "carga dupla de doenças". Esses pacientes frequentemente apresentam não apenas distúrbios significativos do metabolismo da glicose, mas também anormalidades lipídicas, resistência à insulina (RI), inflamação crônica de baixo grau e secreção desregulada de adipocinas, constituindo juntos uma síndrome metabólicacomplexa 2,3,4. A metformina é o agente antidiabético oral de primeira linha para pacientes obesos com DT2 devido à sua eficácia na redução da gliconeogênese hepática, melhora da sensibilidade à insulina periférica e seu perfil de segurança favorável. No entanto, aproximadamente 20–45% dos pacientes não alcançam controle glicêmico adequado (HbA1c < 7,0%), apesar de terem tomado metformina em dose de ≥ 1500 mg·dia-1 por ≥ 12 semanas. Esses pacientes são considerados como tendo uma "resposta fraca à metformina" e necessitam de terapia complementar. Os mecanismos subjacentes à fraca resposta incluem resistência severa à insulina, efeito incretina prejudicado e disfunção progressiva das célulasβ 5,6.

A fisiopatologia da diabetes tipo 2 obesa envolve inflamação crônica de baixo grau (microinflamação) e desregulação das adipocinas, que são elos chave entre obesidade, resistência à insulina (RI) e disfunção βcelular 7,8. Na obesidade, a hipóxia e o estresse do tecido adiposo promovem a infiltração de macrófagos e a liberação de fatores pró-inflamatórios (por exemplo, TNF-α, IL-6, CRP), levando à "inflamação do tecido adiposo"9. Esse estado agrava a desregulação da RI e da glicose ao interferir na sinalização da insulina, prejudicar a função β células e aumentar a gliconógenese hepática, formando um ciclovicioso 10,11. Simultaneamente, perfis alterados das adipocinas (diminuição da adiponectina, aumento da resistina) agravam ainda mais distúrbios metabólicos e riscocardiovascular 12,13. Assim, o tratamento eficaz para o DT2 no peso obeso deve não apenas controlar a glicemia, mas também direcionar a infrarrogação, restaurar o equilíbrio das adipoquinas e aliviar a microinflamação como uma intervenção multidomínio. Essa abordagem é particularmente adequada para avaliar estratégias terapêuticas multi-alvo em pacientes com desregulação metabólica complexa que não respondem adequadamente à terapia de primeira linha.

O agonista do receptor do peptídeo-tipo glucagon-1 (GLP-1), o liraglutida, e o inibidor da peptidilpeptidil-peptidase-4 (DPP-4), saxagliptina, são atualmente dois novos tipos de fármacos hipoglicêmicos comumente usados na prática clínica. Ambos exercem seus efeitos ao aumentar a atividade do GLP-1 endógeno, mas seus mecanismos de ação e efeitos sãodiferentes 14,15. A liraglutida, como agonista do receptor GLP-1, tem múltiplos efeitos: atrasa o esvaziamento gástrico, inibe o centro de apetite, promove a secreção de insulina, inibe a liberação de glucagon e pode ter um efeito anti-inflamatóriodireto 16,17,18. Estudos clínicos confirmaram que o liraglutida não só reduz efetivamente o açúcar no sangue, mas também reduz significativamente o peso, melhora a resistência à insulina e o perfil lipídico, além de ter um efeito positivo no teor de gordura do fígado e na doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD)19. A Saxagliptina, como inibidor de DPP-4, prolonga a atividade do GLP-1 ao inibir sua degradação, promove a secreção de insulina de forma dependente da concentração de glicose, inibe a liberação de glucagon, tem efeito de peso neutro e excelentesegurança 20,21. Vale notar que, embora ambos os medicamentos atuem no sistema GLP-1, seus mecanismos de ação são complementares: a liraglutida fornece ativação exógena do receptor GLP-1, enquanto a saxagliptina potencializa a atividade endógena do GLP-1 ao inibir a DPP-4. Teoricamente, a combinação dos dois pode produzir um efeito sinérgico, controlando o açúcar no sangue enquanto melhora de forma mais abrangente as infrartílias intermissivas, peso e anormalidades metabólicas.

Atualmente, as pesquisas sobre a combinação de saxagliptina e liraglutida para o tratamento de pacientes obesos com DM tipo 2 com eficácia subótima da metformina são relativamente limitadas, especialmente o impacto desse regime combinado no estado micro-inflamatório e no perfil do fator lipídico ainda não foi totalmente esclarecido. Estudos existentes mostraram que a monoterapia com liraglutida pode reduzir significativamente os níveis de AST, ALT, TB, TBA, TC, TG e FFA em pacientes com DMT T2 com NAFLD, além de aumentar oHDL-C 22. Outro estudo mostra que a liraglutida combinada com metformina no tratamento do diabetes tipo 2 obeso pode melhorar significativamente o estado micro-inflamatório dos pacientes e reduzir os níveis de TNF-α eIL-6-23. No entanto, os efeitos da saxagliptina, combinada com liraglutida, sobre adipocinas (como adiponectina, resistina, Vaspin, Quimerina) e o mecanismo sinérgico de sua regulação nas respostas micro-inflamatórias ainda precisam de mais exploração. Os efeitos específicos da saxagliptina, combinada com liraglutida, na regulação das adipocinas e nas vias micro-inflamatórias em pacientes obesos com DM T2 permanecem em grande parte desconhecidos.

Este estudo tem como objetivo investigar os efeitos da saxagliptina combinada com liraglutida nas respostas micro-inflamatórias e adipocinas em pacientes obesos com DM T2 com eficácia subótima da metformina. O objetivo deste protocolo é fornecer uma abordagem padronizada e retrospectiva para avaliar intervenções farmacológicas combinadas que visam vias metabólicas e inflamatórias em pacientes obesos com diabetes tipo 2. Um total de 116 pacientes que atenderam aos critérios foi incluído, e eles foram divididos em grupo controle e grupo combinado de acordo com o método de intervenção. Os principais desfechos incluíram medidas antropométricas, metabolismo da glicose e dos lipídios, perfis de adipocinas, marcadores inflamatórios e segurança. Hipotetizamos que a terapia combinada oferece efeitos metabólicos e anti-inflamatórios superiores em relação à monoterapia. Hipotetizamos que a terapia combinada oferece efeitos metabólicos e anti-inflamatórios superiores em relação à monoterapia. Este estudo fornecerá um plano de tratamento combinado mais otimizado para pacientes obesos com DM T2 com eficácia subótima da metformina e fornecerá novas evidências clínicas para entender o mecanismo do medicamento.

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Protocolo

1. Aprovação Ética

  1. Obtenha aprovação por escrito do comitê de ética institucional antes de iniciar qualquer procedimento de estudo.
  2. Arquivar o documento de aprovação (Comitê de Revisão de Ética do Centro de Saúde Comunitário Dapuqiao do Distrito de Huangpu, Número de Aprovação: 2022-032-A, datado de 12 de março de 2022). Inclua esse número na publicação final.

2. Identificação do Paciente e Triagem de Elegibilidade

  1. Recupere os prontuários eletrônicos médicos (EMR) de todos os pacientes diagnosticados com diabetes mellitus tipo 2 (T2DM) que visitaram o hospital entre maio de 2022 e dezembro de 2023 (Consulte a Figura 1 para o fluxo de trabalho).
  2. Aplique o seguinte filtro na interface de consulta do EMR: IMC ≥ 28 kg·m⁻2, dose de metformina ≥ 1500 mg·dia⁻1 e duração do tratamento ≥ 12 semanas.
  3. Crie uma lista preliminar de pacientes semanalmente. Exporte a lista como um arquivo de valores separados por vírgulas (CSV) contendo idade, sexo, IMC, HbA1c e medicamentos atuais.
  4. Designe dois médicos pesquisadores treinados (cada um com ≥ 3 anos de experiência em endocrinologia) para examinarem independentemente todos os registros dos candidatos.
  5. Marque um paciente como "inicialmente qualificado" se ambos os médicos concordarem que todos os critérios de inclusão são atendidos e nenhum dos critérios de exclusão se aplica.
    1. Critériosde inclusão 24: diagnóstico de DM2, idade ≥ 18 anos, IMC ≥ 24 kg·m⁻2, monoterapia com metformina (≥ 1500 mg·dia⁻1) para ≥12 semanas, e HbA1c mais recente ≥ 7,5%.
    2. Critériode exclusão 25: diabetes tipo 1, diabetes gestacional ou secundário; doenças autoimunes ativas ou inflamatórias crônicas; infecção aguda ou cirurgia maior em até 4 semanas; malignidade ativa (exceto câncer de pele basocelular); disfunção tireoidial não tratada; ALT ou AST > 3× limite superior normal; Bilirrubina total > 2× limite superior normal; eGFR < 45 mL·min⁻1,73 m⁻2; uso de glicocorticoides sistêmicos (> 7 dias), AINEs em alta dose (> 3 dias), agonistas GLP-1, inibidores de DPP-4 (exceto os medicamentos do estudo), inibidores SGLT2, tiazolidinediones, insulina ou medicamentos para perda de peso dentro de 3 meses; gravidez ou lactação; doença mental grave; abuso de álcool/drogas em até 1 ano; alergia conhecida à saxagliptina ou liraglutida; História da pancreatite; histórico pessoal ou familiar de MEN-2 ou carcinoma medular da tireoide.
  6. Encaminhe casos com avaliações inconsistentes para um terceiro endocrinologista sênior (≥ 10 anos de experiência). Peça ao endocrinologista sênior para tomar a decisão final de elegibilidade e documentar o motivo do desentendimento.
  7. Elabore a lista final de pacientes elegíveis. Confirme que 116 pacientes atendem a todos os critérios do grupo inicial de 328 pacientes. Arquive todos os registros de triagem, avaliações de elegibilidade e registros de decisão em uma pasta protegida por senha para referência futura.

3. Alocação de Grupo (Baseada em Registros Clínicos Existentes)

  1. Classifique cada paciente elegível de acordo com o regime de tratamento documentado no EMR. Atribuir pacientes que receberam saxagliptina sozinha (5 mg·dia⁻1) ao grupo controle (n = 58).
  2. Atribuir pacientes que receberam saxagliptina (5 mg·dia⁻1) mais liraglutida ao grupo combinado (n = 58).
  3. Verifique se a prescrição de liraglutida foi baseada em critérios institucionais documentados no EMR: HbA1c ≥ 8,5% apesar de metformina ≥ 1500 mg·dia⁻1 por ≥ 12 semanas, ou IMC ≥ 30 kg·m⁻2, ou HOMA-IR ≥ 3,5, ou obesidade central (circunferência da cintura ≥ 90 cm para homens, ≥ 85 cm para mulheres). Se nenhum desses critérios for atendido, o paciente deve ter sido designado para o grupo controle.

4. Avaliação de Linha de Base (Semana 0)

  1. Instrua o paciente a jejuar durante a noite (≥ 8 horas, com água permitida) e a usar roupas leves, sem sapatos ou meias.
  2. Meça a altura usando um estadiômetro calibrado montado na parede (faixa 60-200 cm, precisão 0,5 cm). Peça ao paciente para ficar ereto com os calcanhares juntos, occipite e costas tocando o pilar. Leia o valor até o 0,5 cm mais próximo.
  3. Meça peso usando uma balança eletrônica calibrada (máximo 150 kg, precisão 0,1 kg). Peça ao paciente para ficar no centro da balança. Registre o valor depois que a leitura estabilizar.
  4. Meça a circunferência da cintura com uma fita métrica macia padrão (precisão 0,1 cm). Localize o ponto médio entre a coluna ilíaca anterosuperior e a borda inferior da 12ª costela. Enrole a fita horizontalmente ao redor do abdômen. Faça a leitura ao final da expiração normal.
  5. Meça a circunferência do quadril na circunferência máxima das nádegas usando a mesma fita métrica. Registre para 0,1 cm.
  6. Calcule a razão cintura-quadril (WHR) = circunferência da cintura (cm) ÷ circunferência do quadril (cm). Repita todas as medições antropométricas duas vezes e registre a média.
  7. Avalie a atividade física usando o Formulário Abreviado do Questionário Internacional de Atividade Física (IPAQ-SF). Peça ao paciente para recordar as atividades dos últimos 7 dias.
    1. Calcule a caminhada MET-min/semana = 3,3 × caminhada diária mínima × dias de caminhada por semana. Calcule MET-min/semana de intensidade moderada = 4,0 × atividade moderada diária mínimo × dias de atividade por semana.
    2. Calcule o MET de alta intensidade/semana = 8,0 × atividade diária de alta intensidade mínimo × dias de atividade por semana. Some os três valores para obter o total de MET-min/semana. Classifique como: sedentário (< 600), leve (600-2999), moderado (3000-5999) ou severo (≥ 6000).

Ponto de pausa 1: Após concluir as avaliações de base (semana 0) e antes de atribuir o plano de tratamento, os dados foram coletados e verificados. O paciente pode sair, e a intervenção pode começar na próxima consulta.

5. Planejamento Alimentar (Passos Práticos para o Nutricionista)

  1. Abra o software de avaliação nutricional ("Dietary Analysis and Meal Planning System", versão 2.0 ou superior). Selecione "Arquivo" → "Registro de Novo Paciente".
  2. Insira a altura do paciente (cm, até 0,5 cm), peso (kg, até 0,1 kg), idade (anos, inteiro) e gênero (homem/mulher) do paciente nos campos correspondentes.
  3. Selecione a equação Mifflin-St Jeor no menu "Ferramentas → Calculadora de Taxa Metabólica Basal".
    1. Para homens: BMR (kcal·dia⁻1) = 10 × peso (kg) + 6,25 × altura (cm) – 5 × idade (anos) + 5.
    2. Para mulheres: BMR = 10 × peso (kg) + 6,25 × altura (cm) – 5 × idade (anos) – 161.
  4. Multiplique o BMR pelo coeficiente de atividade obtido da classificação IPAQ-SF: sedentário ×1,2, leve ×1,375, moderado ×1,55, grave ×1,725. Isso gera o gasto energético em repouso (REE).
  5. Defina a meta diária de calorias = REE × 0,90 (restrição calórica leve). Se o resultado ficar fora de 25-30 kcal·kg⁻1 do peso corporal ideal, ajuste para o valor de contorno maispróximo 26.
  6. Navegue até "Plano" → "Gerar Plano Alimentar". Defina proporções de macronutrientes: carboidratos 50-55%, proteína 15-20%, gordura 25-30% (use sliders)27.
  7. Nas configurações de saída, selecione "Lista de Porções de Troca de Alimentos" e um menu recorrente de 7 dias. Confirme definições de troca: 1 porção de grãos = 15 g de carboidratos; 1 porção de carne/ovos = 7 g de proteína; 1 porção de gordura = 5 g de gordura.
  8. Clique em "Gerar". Forneça ao paciente uma versão impressa em papel (A4) e, se disponível, compartilhe uma versão sincronizada com o aplicativo móvel do paciente ("Diet Assistant", versão 1.0) usando o número único do estudo do paciente.
  9. Instrua o paciente a registrar todas as refeições e lanches diariamente usando o aplicativo móvel ou um diário padronizado em papel (veja o Apêndice A). Designe uma enfermeira de pesquisa para revisar os registros alimentares semanalmente (por telefone, 10-15 minutos). Se o desvio da meta calórica prescrita ultrapassar 10% por duas semanas consecutivas, repita os passos 5.1-5.9 para reeducar o paciente.

6. Plano Estruturado de Exercícios

  1. Instrua o paciente a realizar caminhadas de intensidade moderada (ou corrida lenta) por 10–15 minutos, começando 1 hora após cada refeição principal (café da manhã, almoço, jantar). A duração diária total deve ser ≥ 30 minutos.
  2. Forneça uma pulseira Bluetooth com frequência cardíaca (modelo: gravador óptico universal de frequência cardíaca para pulso, frequência de amostragem 1 Hz). Calcule a faixa alvo de frequência cardíaca: (220 – idade) × 60% a (220 – idade) × 70%.
  3. Peça ao paciente para usar a pulseira em cada sessão de exercício. Registre o horário de início, duração, frequência cardíaca média e estúdio subjetivo de fadiga (RPE, escala 6-20) em um registro de exercícios em papel (Apêndice B).
  4. Todo sábado, às 20h, o paciente conecta a pulseira a um tablet dedicado à pesquisa. Abra o software de sincronização de dados, selecione "Dados de Sincronização → do Dispositivo" e baixe os dados de frequência cardíaca min-by-min de 7 dias.
  5. No domingo à noite, a enfermeira de pesquisa compara o registro com os dados baixados.
    NOTA: Erro permitido: duração do exercício ± 5 min, frequência cardíaca média ± 5 bpm. Se for inconsistente, marque a sessão de exercícios como "não verificada".
  6. Realize visitas de acompanhamento ou ligações telefônicas a cada duas semanas (semanas 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16). Abra os dados dos últimos 14 dias de exercícios no tablet. Pergunte ao paciente sobre os motivos da não adesão (por exemplo, clima, desconforto, esquecimento) e registre as respostas no Apêndice C.
  7. Se a porcentagem de tempo com frequência cardíaca dentro da faixa alvo for < 70% para dois acompanhamentos consecutivos, ou a duração total semanal do exercício < 210 minutos, agende uma sessão adicional de coaching presencial de 30 minutos com um terapeuta de reabilitação.

7. Intervenção farmacológica

  1. Administração Saxagliptin (Ambos os Grupos)
    1. Instrua o paciente a tomar um comprimido de 5 mg de saxagliptina (Aprovação Nacional de Medicamentos H20193008) por via oral todas as manhãs pelo menos 30 minutos antes do café da manhã, ou no mesmo horário fixo todos os dias, independentemente das refeições.
    2. Engula o comprimido inteiro com pelo menos 200 mL de água morna. Forneça uma caixa de repílulas rotulada marcada com os dias da semana.
    3. Peça ao paciente para marcar o registro de medicação (em papel, Apêndice D) imediatamente após cada dose e registrar o tempo de administração (h: min).
    4. Nas consultas de acompanhamento (semanas 4, 8, 12 e 16), a enfermeira pesquisadora conta os comprimidos restantes no bunker. Uma segunda enfermeira repete a contagem de forma independente. Se as duas contagens diferirem (≥ 1 comprimido), faça uma terceira contagem e confirme conjuntamente.
    5. Calcule a adesão à medicação (%) = (número real de doses tomadas / número prescrito de doses) × 100%. Doses prescritas para 4 semanas = 28. Se a adesão < 80% ou > 120%, registre o motivo (por exemplo, dose esquecida, overdose) no formulário de relatório do caso.
  2. Administração de Liraglutida (Apenas Grupo Combinado)
    ATENÇÃO: a liraglutida pode causar náusea, vômito e hipoglicemia. Não use em pacientes com histórico pessoal ou familiar de carcinoma medular da tireoide ou MEN-2.
    1. Use uma caneta de injeção pré-preenchida (Aprovação Nacional de Medicamentos J20160005, 3 mL contendo 18 mg de liraglutida, ou seja, 6 mg·mL⁻1). Coloque uma nova agulha de 32G×4 mm antes de cada injeção.
    2. Treine o paciente e um familiar usando uma caneta de treinamento sem agulha até que eles possam realizar de forma independente dois procedimentos consecutivos de injeção completa sem erros.
      NOTA: O treinamento deve incluir lavagem das mãos, seleção e rotação do local da injeção, instalação da agulha, ajuste da dose (0,6 mg), inserção a 90 graus, pressionar o botão e segurar por 6 segundos, retirada da agulha e descarte seguro.
    3. Alterne diariamente os locais de injeção de acordo com um ciclo fixo de 8 dias. Mantenha cada injeção ≥ 2 cm de distância dos pontos anteriores. Dia 1 – abdômen superior esquerdo, Dia 2 – abdômen inferior esquerdo, Dia 3 – abdômen superior direito, Dia 4 – abdômen inferior direito, Dia 5 – coxa esquerda, Dia 6 – coxa direita, Dia 7 – braço esquerdo, Dia 8 – braço direito. Mantenha cada injeção a ≥2 cm de distância dos pontos anteriores.
    4. Comece com 0,6 mg uma vez ao dia. Mantenha essa dose por pelo menos 7 dias. Pausa Ponto 2: Antes da semana 4, avaliação de aumento de dose para o grupo combinado. O paciente tomou 0,6 mg de liraglutida por uma semana. Pausa para avaliar a tolerância; O protocolo pode ser retomado após a confirmação da tolerância. Após 7 dias, avalie a tolerância. A tolerância é boa se a pontuação de reação adversa gastrointestinal ≤ 2 e a duração < 3 dias.
    5. Se a tolerância estiver boa, aumente a dose para 1,2 mg uma vez ao dia no primeiro dia da segunda semana. Mantenha por 7 dias e depois reavalie a tolerância. Se a tolerância permanecer boa, aumente para a dose de manutenção alvo de 1,8 mg uma vez ao dia no primeiro dia da semana3 28.
    6. Se reações adversas intoleráveis ocorrerem durante a escalada, volte para a última dose tolerada e não tente aumentar a dose. Continue com a dose de manutenção de 1,8 mg (ou a dose máxima tolerada) até a semana.

8. Coleta e Processamento de Amostras de Sangue

  1. Colete todas as amostras de sangue pela manhã, após um jejum noturno (≥ 8 horas). Realize a venpunctura na fossa antecubital usando uma agulha e suporte de coleta de sangue a vácuo de 21G.
  2. Extrair 3 mL de sangue em um tubo de fluoreto de sódio/oxalato de potássio (tampa cinza) para glicose plasmática em jejum (FPG) e, posteriormente, glicose pós-prandial (2hPG) a 2 horas. Extrai 3 mL de sangue em um tubo EDTA (topo roxo) para HbA1c.
  3. Extrair 4 mL de sangue em um tubo de separação de coagulação (tampa amarela ou vermelha) para lipídios (TC, TG, HDL-C, LDL-C) e insulina em jejum. Deixe em temperatura ambiente (20-25°C) por 30 minutos até coagular.
  4. Extrair 5 mL de sangue em um tubo de separação de coagulação (tampa amarela) para identificar marcadores inflamatórios (IL-6, TNF-α, ASAA, CRP) e adipocinas (adiponecina, Vaspin, Quimerina, resistina).
  5. Processe todos os tubos em até 60 minutos após a coleta. Centrifuge os tubos cinza e roxo a 4°C, 1500 × g por 10 minutos (rotor de ângulo fixo F-34-6-38, raio 15 cm). Centrifuge os tubos amarelo/vermelho em temperatura ambiente (20-25°C) ou 22°C se a temperatura ambiente ultrapassar 25°C, a 1500 × g por 10 minutos.
  6. Separe imediatamente o soro ou plasma. Dispense 500 μL em cada tubo de microcentrífuga de 1,5 mL.
  7. Rotule cada tubo com número do paciente, data de coleta e data de congelamento. Armazene imediatamente a –80°C em um freezer ajustado para -80°C ± 1°C.
  8. Tempo máximo de armazenamento antes da análise: 6 meses. Permita apenas um ciclo de congelamento-descongelamento. Para descongelar, coloque o tubo a 4 °C por 12–16 horas. Não congele novamente; Se for necessário refazer o teste, use uma aliquota separada.
    Pausa Ponto 3: Após concluir todas as coletas de amostras dos endpoints da semana 16, antes de iniciar os ensaios laboratoriais. Amostras de soro/plasma são armazenadas a -80°C e podem ser analisadas em qualquer data posterior.

9. Ensaios de Laboratório

  1. Marcadores Inflamatórios (IL-6, TNF-α, ASAA, CRP pelo ELISA) ensaio
    1. Retire amostras de soro de –80°C e descongele a 4°C por 12–16 horas. Equilibre todos os reagentes e amostras à temperatura ambiente (20–25°C) por 30 minutos.
      ATENÇÃO: Substrato de TMB é um possível irritante. Use luvas e óculos de proteção. Trabalhe em uma exaustão ou armário de biossegurança durante o manuseio.
    2. Prepare curvas padrão para cada analito usando diluições seriais fornecidas no kit ELISA comercial. Intervalos típicos: IL-6 0-2000 pg·mL-1 (8 pontos), TNF-α 0-1000 pg·mL-1, ASAA 0-500 ng·mL-1, CRP 0-100 ng·mL-1.
      Ponto de pausa 4: Após adicionar amostras e reagentes à placa ELISA, antes da primeira etapa de incubação. A placa pode ser selada e armazenada a 4 °C durante a noite (≤ 16 horas) sem afetar os resultados.
    3. Adicione 100 μL de padrão ou amostra (amostras pré-diluídas 1:2 com diluiente amostral para ASAA e CRP) a cada poço de uma placa de 96 poços.
    4. Cubra a placa com uma membrana de vedação. Incube a 37°C por 2 horas (estática, sem tremores).
    5. Descarte o líquido. Adicione 300 μL de buffer de lavagem (PBS com 0,05% Tween-20) por poço, deixe de molho por 30 segundos e descarte. Repita a lavagem 5 vezes. Após a lavagem final, bata a placa sobre papel absorvente para remover o tampão residual.
    6. Adicione 100 μL de anticorpo de detecção marcado com biotina a cada poço (concentrações de trabalho: IL-6 0,5 μg·mL⁻1, TNF-α 0,25 μg·mL⁻1, ASAA 0,2 μg·mL⁻1, CRP 0,4 μg·mL⁻1). Incube a 37°C por 1 hora. Lave 5 vezes como no passo 9.1.5.
    7. Adicione 100 μL de estreptavidina marcada com peroxidase de rábano forte (diluída 1:200) em cada poço. Incube a 37°C por 30 minutos. Lave 5 vezes como no passo 9.1.5.
    8. Adicione 100 μL de solução de substrato TMB a cada poço. Incube no escuro, em temperatura ambiente (20-25°C), por exatamente 15 minutos. Adicione 100 μL de solução de parada (2 M H₂SO₄) a cada poço. Misture suavemente batendo no prato.
    9. Absorvância de leitura a 450 nm com comprimento de onda de referência de 570 nm usando um leitor de microplaca. Ajuste uma curva de regressão logística de quatro parâmetros usando o software do leitor (concentração padrão no eixo x, absorvância no eixo y). Calcule as concentrações amostrais a partir da curva.
  2. Adipocinas (Adiponectina, Vaspin, Quimerina, Resistina pela ELISA)
    1. Use os mesmos procedimentos de descongelamento, equilíbrio e segurança dos passos 9.1.1-9.1.2. Selecione kits ELISA comerciais específicos para cada adipocina.
    2. Preparar curvas padrão: adiponectina 0-50 μg·mL⁻1, Vaspin 0-20 ng·mL⁻1, Quimerina 0-50 ng·mL⁻1, resistina 0-100 ng·mL⁻1 (oito pontos cada).
    3. Adicione 100 μL de padrão ou amostra a cada poço. Para quimerina e resistina, pré-diluir as amostras 1:5 com diluente da amostra. Cubra e incube a 37°C por 2 horas (estática). Lave 5 vezes como no passo 9.1.6.
    4. Adicione 100 μL de anticorpo de detecção (adiponectina 1 μg·mL⁻1, Vaspin 0,5 μg·mL⁻1, Quimerina 0,3 μg·mL⁻1, resistina 0,4 μg·mL⁻1). Incube a 37°C por 1 hora. Lave 5 vezes. Adicione 100 μL de conjugado enzimático (diluído 1:200). Incube a 37°C por 30 minutos.
    5. Lave 5 vezes. Adicione 100 μL de TMB, incube no escuro por 15 minutos. Adicione uma solução de parada de 100 μL (2 M H₂SO₄). Leia absorvância em 450/570 nm. Calcule concentrações usando regressão logística de quatro parâmetros.
  3. Indicadores Glicêmicos (FPG, 2hPG, HbA1c)
    1. Para FPG: use o plasma de tubo cinza com topo do jejum de extração. Para 2hPG: colete um segundo tubo cinza exatamente 2 horas após o início do teste padrão de tolerância oral de 75 g (OGTT).
    2. Centrifuge ambos os tubos de topo cinza conforme descrito no passo 8.6. Analise o plasma imediatamente ou armazene a –80°C por até 1 semana.
    3. Ajuste o analisador bioquímico automático para o método da hexoquinase com os seguintes parâmetros: comprimento de onda principal 340 nm, volume da amostra 3 μL, volume do reagente 200 μL, temperatura de incubação 37 °C, tempo de incubação 5 min.
    4. Calibre o analisador usando quatro calibradores (2,5, 5,0, 10,0, 20,0 mmol· L-1) antes da primeira passagem de cada lote.
    5. Faça uma amostra de controle de qualidade (nível normal: 4,5-6,0 mmol· L-1, nível anormal: 10,0-12,0 mmol· L-1) após cada 20 amostras de pacientes.
    6. Para HbA1c: use sangue total anticoagulado com EDTA (topo roxo). Injete a amostra em um analisador de cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC) configurado para: vazão 1,5 mL·min⁻1, temperatura da coluna 40°C, comprimento de onda de detecção 415 nm. Resultados do relatório em unidades NGSP (%) e IFCC (mmol·mol⁻1).
  4. Indicadores do Metabolismo Lipídico (TC, TG, HDL-C, LDL-C)
    1. Use o soro do tubo superior amarelo/vermelho (separação por coagulação) processado no passo 8.6.
    2. Para colesterol total (TC): ajuste o analisador bioquímico para o método CHOD-PAP (comprimento de onda principal 500 nm, secundário 600 nm, amostra 3 μL, reagente 200 μL, 37°C, 10 min).
    3. Para triglicerídeos (TG): ajustado ao método GPO-PAP (comprimento de onda principal 540 nm, secundário 600 nm, amostra 3 μL, reagente 200 μL, 37°C, 10 min).
    4. Para HDL-C: use o método direto (inibição da heminase). Comprimento de onda principal 600 nm, secundário 700 nm, amostra 3 μL, R1 (bloqueador) 150 μL, R2 (enzima/cromógeno) 50 μL, 37°C, 10 min.
    5. Para LDL-C: use o método direto (inibição seletiva do surfactante) com as mesmas configurações de comprimento de onda que para HDL-C.
    6. Calibradores fornecidos pelo fabricante (TC 5,17 mmol· L⁻1, TG 1,69 mmol· L⁻1, HDL-C 1,55 mmol· L⁻1, LDL-C 3,36 mmol· L⁻1) e dois níveis de controle de qualidade em cada lote.
  5. Indicadores da Função da Insulina (FINS, HOMA-β, HOMA-IR)
    1. Use soro do tubo superior amarelo/vermelho (separação de coagulação) como no passo 8.6
    2. Detectar insulina em jejum (FINS) usando um analisador automatizado de imunoensaio de quimioluminescência (método sanduíche de duplo anticorpo). Defina os parâmetros: volume de amostra 50 μL, anticorpo de captura 100 μL, anticorpo de detecção 100 μL, incubação a 37°C por 18 minutos, lavagem 3 vezes com tampão de lavagem de 300 μL, adição de substrato de luminol de 100 μL, meça unidades de luz relativa.
    3. Ajusta uma curva logística de quatro parâmetros usando seis concentrações padrão (0, 5, 10, 50, 100, 200 mU· L⁻1). Run low (10-15 mU· L⁻1) e alta (60-80 mU· L⁻1) controles de qualidade por lote.
    4. Calcule HOMA-IR = FPG (mmol· L⁻1) × ALETAS (mU· L⁻1) ÷ 22,5.
    5. Calcule HOMA-β = 20 × FINS (mU· L⁻1) ÷ (FPG – 3,5).

10. Monitoramento de Segurança e Registro de Eventos Adversos

  1. Em cada consulta de acompanhamento (semanas 4, 8, 12, 16), pergunte ao paciente, usando um questionário padronizado (Apêndice E), sobre quaisquer sintomas apresentados nas últimas 4 semanas: náusea, vômito, diarreia, constipação, dor abdominal, perda de apetite, eventos hipoglicêmicos (palpitações, tremores, suor frio, fome, glicose no sangue < 3,9 mmol· L⁻1), tontura, erupção cutânea, reações no local da injeção (vermelhidão, dor, induração).
  2. Instrua o paciente a registrar qualquer desconforto na coluna "Eventos Adversos" do registro de medicação (Apêndice D), incluindo data de aparecimento, duração e gravidade (leve: sem efeito nas atividades diárias; moderado: efeito parcial; severo: incapacidade de realizar atividades).
  3. Se o paciente relatar suspeita de hipoglicemia, peça para medir imediatamente a glicose capilar nas pontas dos dedos usando seu próprio glicosímetro. Confirme hipoglicemia quando a glicose < 3,9 mmol· L⁻1 com ou sem sintomas. Defina hipoglicemia grave como glicose < 2,8 mmol· L⁻1 ou precisando de ajuda de outros.
  4. Avalie cada evento adverso de acordo com o CTCAE. Registre a relação com a droga estudada como: definitivamente relacionada, provavelmente relacionada, possivelmente relacionada, possivelmente não relacionada, definitivamente não relacionada.
  5. Informe qualquer evento adverso grau ≥ 3 ou qualquer evento hipoglicêmico grave ao investigador principal e ao comitê de ética em até 24 horas.
  6. Para eventos de grau ≥ 3, suspenda o medicamento de estudo até que o evento se resolva para ≤ grau 1. Se a resolução não ocorrer em até 7 dias, interrompa o tratamento para esse paciente e encaminhe para um especialista.

11. Segurança Laboratorial e Procedimentos de Biossegurança

  1. Realize todas as etapas do manuseio de sangue dentro de um laboratório de Biossegurança Nível 2 (BSL-2).
    ATENÇÃO: amostras de sangue humano podem ser potencialmente infecciosas (HIV, HBV, HCV). Sempre use jaleco, luvas descartáveis de látex, óculos protetores e máscara ao manusear amostras.
  2. Realizar toda a manuseio aberta de soro/plasma (por exemplo, aliquotação, diluição, adição de ELISA) dentro de um gabinete de segurança biológica Classe II A2.
    1. Antes de usar, verifique se o gabinete está operacional e que o alarme de fluxo de ar não está ativo.
    2. Organize os itens dentro do armário com uma zona "limpa" clara (reagentes, pipetas) e uma zona "contaminada" (tubos de amostras, pontas usadas).
    3. Após o finalização, limpe todas as superfícies internas com solução de hipoclorito de sódio a 0,5% (recém-diluída), depois com etanol a 70%. Deixe o armário funcionar por mais 10 minutos para autopurificação.
  3. Descarte imediatamente todas as agulhas usadas, tubos de coleta de sangue, micropipetas de transferência e outros objetos cortantes em um recipiente resistente a perfurações.
  4. Coloque todos os utensílios plásticos contaminados (tubos de microcentrífuga, pontas de pipeta) e luvas em um saco amarelo de resíduos biohazard. Autoclave a bolsa a 121°C por 20 minutos antes de ser descartado por uma empresa licenciada de resíduos médicos.
  5. Mantenha uma estação de lavagem de olhos e um kit de primeiros socorros no laboratório. Em caso de derramamento de amostra, cubra a área do derramamento com absorventes absorventes, despeje solução de hipoclorito de sódio 0,5%, deixe agir por 20 minutos, depois limpe com pinças e descarte resíduos de risco biológico.

12. Cálculo do tamanho da amostra

  1. Use o software G*Power para estimar o tamanho da amostra necessário. Defina o nível de significância (α) para 0,05 e a potência de teste (1 - β) para 90%.
  2. Com base no tamanho do efeito relatado no estudo anterior por Coppenrath V A et al.30, calcula-se que é necessário um mínimo de 50 participantes por grupo. Para considerar o possível abandono de disciplinas, inclua 58 participantes de pesquisa em cada grupo. Esse tamanho da amostra garante o poder estatístico e a confiabilidade das conclusões da pesquisa.

13. Análise Estatística

  1. Realize todas as análises usando o software SPSS. Teste variáveis contínuas para normalidade usando o teste de Shapiro-Wilk.
  2. Para dados normalmente distribuídos, expresse como média ± desvio padrão (\(\bar{x} \pm s\)). Use medidas repetidas bidirecionais ANOVA com tempo (pré, pós) como fator dentro do sujeito e grupo (controle, combinação) como fator entre sujeitos. Se a interação do grupo de tempo for significativa (p < 0,05), realize comparações pós-hoc por pares usando correção de Bonferroni.
  3. Para variáveis categóricas (eventos adversos), expresse como contagem e porcentagem [n (%)] e compare entre grupos usando o teste qui-quadrado (χ2). Defina significância estatística em p < bicauda, 0,0531.

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Resultados

Um total de 116 pacientes obesos com DT2 com resposta fraca à metformina (HbA1c ≥ 7,5% apesar da metformina ≥ 1500 mg·dia-1 por ≥ 12 semanas) foram incluídos retrospectivamente (Tabela 1). Os pacientes foram designados para um grupo controle (saxagliptina sozinho, n = 58) ou para um grupo combinado (saxagliptina mais liraglutida, n = 58). As características demográficas e clínicas no início de partida foram comparáveis entre os dois grupos (todos p > ...

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Discussão

Com o desenvolvimento da sociedade e a mudança nos padrões alimentares, as características clínicas dos pacientes com diabetes apresentaram novas tendências. Entre pacientes com DM T2, os sintomas tradicionais de "mais três e um a menos" já não são mais comuns. Os dados indicam que 44% dos pacientes com DT2 não apresentaram sintomas clínicos típicos, e o sobrepeso/obesidade apresenta alta prevalência na população com DT2, frequentemente associado à resistência à insulina, distúrbios do m...

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Divulgações

Conflitos de Interesse
Os autores declaram que não têm conflitos financeiros de interesse.

Agradecimentos

Esse trabalho foi apoiado pelo Estúdio de Médicos Renomados do Distrito Lu Hao Huangpu de Medicina Geral e Especialidade (Bolsa nº 2023QZ03).

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Materiais

Lista de materiais utilizados neste artigo
NomeEmpresaNúmero de catálogoComentários
32G×4 mm disposable needlesBD Medical328418Para injeção subcutânea de liraglutida; comprimento de 4 mm reduz risco de injeção intramuscular
5810RCentrífuga refrigeradaEppendorf5810R
Kit ELISA de adiponectinaR&D SystemsDY1065Para medição quantitativa de adiponectina humana em soro; formato de placa de 96 poços
AU680Analisador bioquímico totalmente automatizadoBeckman CoulterAU680
Monitor de frequência cardíaca BluetoothXiaomiMi Band 6Para monitoramento da frequência cardíaca durante o exercício; frequência de amostragem de 1 Hz; sincroniza com tablet de pesquisa
Kit ELISA de chemerinaR&D SystemsDY2325Para detecção de chemerina humana (RARRES2) no soro; sensibilidade <50 pg/mL
Cobas e601Imunioanalisador de quimioluminescência totalmente automatizadoRoche DiagnosticsCobas e601
Kit ELISA de proteína C reativa (PCR)Abcamab260078Para medição de alta sensibilidade da PCR humana; faixa de 0,1–100 ng/mL
Caixas de medicação com dataMedCenterM0314Organizador de pílulas diário com 7 compartimentos; ajuda a acompanhar a adesão ao medicamento
Sistema de análise dietética e planejamento de refeiçõesSoftware de planejamento dietéticoNutritionist ProVersão 2.0 ou superior
Tubo anticoagulante EDTA (tampa roxa)BD Vacutainer367861Para HbA1c e hemograma completo; volume de extração de 5 mL; EDTA com revestimento por pulverização
Balança eletrônica de pesoTanitaHD-351Para medição do peso corporal; capacidade de 150 kg, precisão de 0,1 kg
Diário de exercícios (em papel)InternoN/AFormulário personalizado para registrar o tipo de exercício, duração, frequência cardíaca e pontuação RPE
Tubo anticoagulante de fluoreto/oxalato (tampa cinza)BD Vacutainer367835Para medição de glicose; inibe a glicólise; volume de extração de 3 mL
Analisador bioquímico totalmente automatizadoBeckman CoulterAU680Para medição de FPG, 2hPG, TC, TG, HDL-C, LDL-C; rendimento de até 800 testes/h
Imunioanalisador de quimioluminescência totalmente automatizadoRoche DiagnosticsCobas e601Para medição de insulina em jejum (FINS); método de eletroquimioluminescência
G*PowerHeinrich-Heine-Universität Düsseldorf, AlemanhaRRID:SCR_013726Software gratuito de análise de potência estatística. A versão usada neste estudo é 3.1.9.6. Página oficial de download e informações: https://www.psychologie.hhu.de/arbeitsgruppen/allgemeine-psychologie-und-arbeitspsychologie/gpower. Referência chave: Faul, F., Erdfelder, E., Lang, A.-G., & Buchner, A. (2007). G*Power 3: Um programa de análise de potência estatística flexível para as ciências sociais, comportamentais e biomédicas. Methods of Behavioral Research, 39(2), 175-191.
G11Analisador de HbA1c (HPLC)Tosoh BioscienceG11
Analisador de HbA1c (HPLC)Tosoh BioscienceG11Para quantificação de hemoglobina glicada; certificado NGSP; tempo de retenção de 2,4 min
Kit ELISA de IL-6R&D SystemsDY206Para detecção de IL-6 humana no soro; sensibilidade <0,7 pg/mL
Caneta de injeção pré-preenchida de liraglutidaNovo NordiskJ20160005Caneta pré-preenchida de 3 mL (18 mg) para injeção subcutânea; administra 0,6, 1,2 ou 1,8 mg/dose
Diário de medicação (em papel)InternoN/ARegistro diário de ingestão de medicamentos, eventos adversos e rotação do local de injeção
Mi Band 6Monitor de frequência cardíaca vestívelXiaomiMi Band 6
Leitor de microplacas (ELISA)BioTekSynergy H1Para medição de absorbância a 450 nm (referência 570 nm); leitor de placa de 96 poços
Aplicativo móvel (registro dietético)Nutritionist ProApp móvel v2.1Para autoregistro de refeições pelo paciente; sincroniza com o software do nutricionista
Software de avaliação nutricionalNutritionist Prov7.0Para cálculo de BMR, REE e geração de planos de troca alimentar de 7 dias
Equipamento de proteção pessoal (bata, luvas, óculos de proteção, máscara)VáriosN/ARequisito BSL-2; luvas de látex, nitrilo opcional; óculos de segurança com antiembaciamento
Centrífuga refrigeradaEppendorf5810RFaixa de temperatura de -9°C a 40°C; rotor de ângulo fixo F-34-6-38; usado para centrifugação de amostras de sangue
Kit ELISA de resistinaR&D SystemsDY1359Para detecção de resistina humana (RETN) no soro; CV intra-ensaio <5%
Kit ELISA de SAAAbcamab100634Para medição da amiloide sérica A1 humana (SAA1); faixa de 0,15–20 ng/mL
Comprimidos de saxagliptina (5 mg)Jiangsu Aosaikang PharmaceuticalH20193008Inibidor oral de DPP-4; 5 mg uma vez ao dia; armazenar a 20-25°C
Tubos separadores de soro (tampa amarela/vermelha)BD Vacutainer367988Para separação de soro; contém ativador de coagulação e barreira de gel; extração de 4 mL
Recipiente afiadoBD305790Recipiente resistente a perfuração para descarte seguro de agulhas e lancetas
Software SPSSIBMVersão 25.0Para análise estatística: testes t, ANOVA, qui-quadrado; compatível com Windows 10
EstadiômetroSeca213Para medição de altura; faixa de 60–200 cm; montado na parede com cabeça de medição móvel
Medidor de fita de tecido padrãoSeca201Para medição da circunferência da cintura e dos quadris; precisão de 0,1 cm; não esticável
Syn

Referências

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