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Protocolo Padronizado para Avaliação Cardiometabólica Precoce na Doença Hepática Esteatótica Associada à Disfunção Metabólica

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DOI:

10.3791/70593

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29 de setembro de 2026

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1Clinical Research Department, Experimental Metabolism and Clinical Research Laboratory, 2Instituto de Seguridad y Servicios Sociales de los Trabajadores del Estado (ISSSTE), Laboratory of Biochemistry and Experimental Medicine, 3Cardiology Department, Instituto de Seguridad y Servicios Sociales de los Trabajadores del Estado (ISSSTE), 4Facultad de Enfermería y Nutrición, Universidad Autónoma de San Luis Potosí, 5Centro de Investigación en Ciencia Aplicada y Tecnología Avanzada (CICATA), Instituto Politécnico Nacional (IPN)

Neste artigo

Resumo

Este protocolo descreve um fluxo de trabalho padronizado para avaliação precoce cardiometabólica em adultos com doença hepática esteatosa associada à disfunção metabólica (MASLD), integrando avaliação inflamatória dietética, biomarcadores bioquímicos, ecocardiografia e ultrassonografia carotídea, juntamente com procedimentos padronizados de aquisição, controle de qualidade e validação de dados para melhorar a reprodutibilidade.

Resumo

A doença hepática esteatótica associada à disfunção metabólica (MASLD) está associada à inflamação crônica de baixo grau e a um risco aumentado de doenças cardiovasculares. A identificação precoce de alterações cardiometabólicas subclínicas permanece desafiadora, pois são limitados os protocolos padronizados que integram a avaliação inflamatória da dieta com exames cardiovasculares objetivos. Este protocolo descreve um fluxo de trabalho reprodutível para avaliar a associação entre o potencial inflamatório da dieta e alterações cardiometabólicas precoces em adultos com diagnóstico confirmado de MASLD. Os participantes são incluídos de acordo com critérios padronizados de elegibilidade, e a esteatose hepática é confirmada por ultrassonografia. A ingestão alimentar é avaliada por meio de um questionário de frequência alimentar semiquantitativo validado (FFQ), a partir do qual é calculado o Índice Dietético de Inflamação (DII), utilizando a metodologia original baseada na literatura. A avaliação cardiometabólica inclui medidas antropométricas, análises bioquímicas em jejum, cálculo da razão triglicerídeos-colesterol de lipoproteína de alta densidade (TG/HDL-C) e do Índice Aterogênico do Plasma (AIP), quantificação por ensaio imunoenzimático (ELISA) de biomarcadores inflamatórios, avaliação ecocardiográfica transtorácica da função diastólica do ventrículo esquerdo por meio da razão E/e′ derivada do Doppler tecidual e ultrassonografia carotídea bilateral para mensuração da espessura íntima-média carotídea (CIMT). Procedimentos padronizados de aquisição, pontos pré-definidos de controle de qualidade e etapas de validação de dados são incorporados para garantir consistência e reprodutibilidade metodológicas. Resultados representativos demonstram os dados padronizados gerados pelo protocolo, incluindo classificação do DII, perfis de biomarcadores inflamatórios, índices ecocardiográficos e medidas de CIMT, sem implicar associações biológicas confirmatórias. Este protocolo fornece uma estrutura metodológica detalhada e reprodutível para conduzir estudos clínicos e translacionais que investiguem a relação entre a carga inflamatória da dieta e alterações cardiometabólicas precoces em adultos com MASLD.

Introdução

A doença hepática gordurosa associada à disfunção metabólica (MASLD) é a doença hepática crônica mais prevalente no mundo, afetando aproximadamente um terço da população adulta. Além da lesão hepática progressiva, a MASLD é caracterizada por inflamação crônica de baixo grau, resistência à insulina, disfunção endotelial e aterosclerose acelerada1,2. As doenças cardiovasculares são uma das principais causas de morbidade e mortalidade entre indivíduos com MASLD, destacando a necessidade de abordagens confiáveis para identificar alterações cardiometabólicas precoces antes do desenvolvimento de doenças cardiovasculares clinicamente evidentes3,4. O objetivo deste protocolo é fornecer um fluxo de trabalho padronizado e reprodutível para a avaliação integrada da carga inflamatória dietética, inflamação sistêmica e disfunção cardiovascular subclínica precoce em adultos com MASLD. Este protocolo destina-se a estudos clínicos e translacionais que investiguem o risco cardiometabólico precoce precedente a doenças cardiovasculares clinicamente significativas nessa população.

Evidências crescentes indicam que a dieta desempenha um papel fundamental na iniciação e progressão da DHEM. Padrões alimentares caracterizados pelo alto consumo de alimentos ultraprocessados, gorduras saturadas, carboidratos refinados e açúcares adicionados promovem estresse oxidativo, disfunção endotelial, ativação imunológica e inflamação sistêmica crônica5,6. Por outro lado, padrões alimentares ricos em fibras, polifenóis, ácidos graxos ômega-3 e micronutrientes antioxidantes atenuam as vias inflamatórias associadas à disfunção metabólica e doenças cardiovasculares6,7.

O Índice Dietético de Inflamação (DII) foi desenvolvido para estimar o potencial inflamatório da ingestão alimentar habitual utilizando um sistema de pontuação baseado na literatura, que considera os efeitos de 45 componentes dietéticos sobre biomarcadores inflamatórios, incluindo proteína C-reativa (PCR), interleucina (IL)-1β, IL-4, IL-6, IL-10 e fator de necrose tumoral-α (TNF-α)8. Pontuações mais altas no DII têm sido associadas ao aumento de mediadores inflamatórios circulantes, resistência à insulina, síndrome metabólica, diabetes melito tipo 2 e doenças cardiovasculares em diversas populações9,10.

Embora a DII tenha sido associada a desfechos metabólicos adversos, relativamente poucos estudos integraram a avaliação inflamatória da dieta com imagens cardiovasculares objetivas para detectar alterações cardiovasculares precoces em indivíduos com MASLD4,11. Dentre as primeiras manifestações de lesão cardiometabólica estão a disfunção diastólica subclínica do ventrículo esquerdo, avaliada pela razão E/e′ derivada do Doppler tecidual, que reflete pressão elevada de enchimento do ventrículo esquerdo e representa uma característica inicial da cardiomiopatia diabética e metabólica12,13, e a espessura da intima-média da carótida (CIMT), um marcador substituto validado de aterosclerose subclínica que prediz independentemente eventos cardiovasculares futuros14,15.

Em comparação com a avaliação cardiometabólica convencional, que depende principalmente de medições antropométricas, testes bioquímicos de rotina e fatores de risco cardiovascular isolados, este protocolo integra a avaliação da inflamação dietética, o perfil de biomarcadores inflamatórios, a avaliação ecocardiográfica da função diastólica e a ultrassonografia carotídea em um único fluxo de trabalho padronizado. Essa abordagem integrada permite a avaliação simultânea da exposição dietética, inflamação sistêmica e remodelamento cardiovascular subclínico por meio de técnicas não invasivas amplamente disponíveis em ambientes de pesquisa clínica. Embora abordagens multimodais tenham sido propostas para melhorar a caracterização da disfunção cardiovascular precoce em doenças metabólicas, protocolos padronizados de implementação ainda são limitados.

Para complementar a avaliação convencional do perfil lipídico, este protocolo também incorpora a razão entre triglicerídeos e colesterol da lipoproteína de alta densidade (TG/HDL-C) e o Índice Aterogênico do Plasma (AIP), calculado como log (TG/HDL-C). O AIP reflete o equilíbrio entre lipoproteínas aterogênicas e antiaterogênicas e surgiu como um marcador substituto de partículas pequenas e densas de lipoproteína de baixa densidade (LDL), resistência à insulina, disfunção endotelial e risco cardiovascular residual. Consequentemente, o AIP fornece uma avaliação mais abrangente da dislipidemia aterogênica e demonstrou boa capacidade discriminatória para identificar indivíduos com risco cardiovascular aumentado, particularmente aqueles com distúrbios metabólicos, como a DMAS16,17.

Além disso, este protocolo incorpora um painel de biomarcadores inflamatórios circulantes para caracterizar melhor os mecanismos biológicos que ligam o potencial inflamatório da dieta ao dano cardiometabólico na DHGMA. Esses biomarcadores foram selecionados porque desempenham papéis centrais no recrutamento de leucócitos, ativação da imunidade inata, sinalização pró- e anti-inflamatória, disfunção endotelial e resistência à insulina. A avaliação simultânea desses mediadores fornece uma caracterização mais abrangente da inflamação sistêmica do que a PCR isoladamente e aprimora a compreensão mecanicista da relação entre a carga inflamatória da dieta e o dano cardiovascular precoce na DHGMA1,18,19.

Portanto, este protocolo fornece uma metodologia padronizada e reprodutível para avaliar a associação entre o potencial inflamatório da dieta e alterações cardiometabólicas precoces em adultos com MASLD, integrando avaliação dietética, perfilagem de biomarcadores inflamatórios, análises bioquímicas, ecocardiografia e ultrassonografia carotídea. Ao incorporar procedimentos padronizados de mensuração e pontos de controle de qualidade pré-definidos, este fluxo de trabalho foi projetado para facilitar a reprodutibilidade entre pesquisadores e locais de estudo, ao mesmo tempo em que apoia a pesquisa clínica e translacional sobre o risco cardiometabólico precoce na MASLD.

Protocolo

O protocolo do estudo foi aprovado pelos Comitês Institucionais de Pesquisa e Ética em Pesquisa do Centro Médico Nacional "20 de Noviembre," Instituto de Seguridad y Servicios Sociales de los Trabajadores del Estado (ISSSTE), Cidade do México, México (ID de Aprovação: 04-118-2025). Realize todos os procedimentos de acordo com a Declaração de Helsinque e as regulamentações nacionais aplicáveis que regem pesquisas envolvendo participantes humanos. Obtenha consentimento informado por escrito de todos os participantes antes da inscrição. Proteja a confidencialidade dos participantes utilizando identificadores codificados do estudo para todos os dados clínicos, laboratoriais, dietéticos e de imagem.

1. Recrutamento de participantes e avaliação de elegibilidade

  1. Recrutar participantes
    1. Recrutar adultos com idade ≥18 anos com suspeita de doença hepática gordurosa associada à disfunção metabólica (MASLD) entre 2025 e 2026.
    2. Explicar os objetivos do estudo, procedimentos, riscos potenciais e medidas de confidencialidade antes da inscrição.
    3. Obter consentimento informado por escrito de cada participante antes de realizar qualquer procedimento do estudo.
  2. Confirmar MASLD
    1. Realizar ultrassonografia abdominal utilizando procedimentos institucionais padronizados.
    2. Confirmar esteatose hepática identificando aumento da ecogenicidade hepática em relação ao córtex renal juntamente com atenuação acústica posterior.
    3. Diagnosticar MASLD confirmando esteatose hepática e a presença de pelo menos um fator de risco cardiometabólico de acordo com os critérios de consenso atuais.
      NOTA: Realizar todos os exames ultrassonográficos utilizando o mesmo protocolo de aquisição e, sempre que possível, o mesmo radiologista experiente para minimizar a variabilidade dependente do operador.
  3. Avaliar elegibilidade
    1. Incluir participantes que atendam a todos os critérios de elegibilidade pré-definidos e que tenham fornecido consentimento informado por escrito.
    2. Excluir participantes com consumo significativo de álcool.
    3. Excluir participantes com hepatite viral (HBV ou HCV), doença hepática autoimune, lesão hepática induzida por medicamentos, doenças hepáticas hereditárias, gravidez, neoplasia ativa, insuficiência cardíaca descompensada ou outras doenças hepáticas crônicas que possam interferir na avaliação cardiometabólica.
      NOTA: Proteger a confidencialidade dos participantes atribuindo um identificador codificado do estudo a cada participante, removendo nomes, números de prontuários médicos e outros identificadores pessoais dos bancos de dados de pesquisa e armazenando imagens ecocardiográficas e de ultrassom de carótida em um banco de dados institucional seguro.

2. Questionário de frequência alimentar

  1. Selecione o instrumento de avaliação dietética
    1. Selecione um questionário de frequência alimentar (QFA) semiquantitativo validado, apropriado para a população do estudo.
      NOTA: Utilize QFAs previamente validados contra recordatórios alimentares de 24 horas repetidos ou registros alimentares. Neste protocolo, foi utilizado o QFA semiquantitativo de 140 itens da ENSANUT para avaliar a ingestão habitual nos últimos 7 dias20,21.
  2. Prepare a avaliação dietética
    1. Treine todos os entrevistadores utilizando instruções escritas padronizadas antes do recrutamento dos participantes.
    2. Padronize a aplicação do questionário, a estimativa de tamanhos das porções, a interpretação das respostas e o registro dos dados entre todos os entrevistadores.
  3. Administre o QFA
    1. Realize o QFA durante uma entrevista presencial.
    2. Instrua os participantes a relatarem sua ingestão habitual de alimentos e bebidas durante o período de referência especificado pelo QFA.
    3. Inclua alimentos consumidos tanto em dias úteis quanto em fins de semana.
    4. Exclua alterações dietéticas temporárias associadas a doenças agudas, hospitalização ou intervenções terapêuticas de curto prazo.
  4. Registre a ingestão alimentar
    1. Registre o consumo alimentar utilizando as categorias de frequência pré-definidas no QFA.
    2. Estime os tamanhos das porções utilizando utensílios domésticos padronizados, modelos de alimentos, fotografias ou guias de porções de referência.
    3. Esclareça alimentos desconhecidos, tamanhos de porções ou categorias de frequência sem influenciar as respostas dos participantes.
      NOTA: Verifique a qualidade dos dados revisando cada QFA preenchido imediatamente após a entrevista. Identifique respostas ausentes ou inconsistentes e resolva discrepâncias diretamente com o participante antes de inserir os dados na base de dados do estudo.
  5. Calcule a ingestão dietética diária
    1. Converta as frequências de consumo relatadas em ingestão média diária (porções/dia).
    2. Converta os tamanhos das porções em gramas ou mililitros por dia de acordo com o manual do QFA.
    3. Calcule a ingestão diária de nutrientes utilizando a base de dados de composição dos alimentos apropriada e o software de análise nutricional.
    4. Applique o mesmo procedimento de cálculo de nutrientes a todos os participantes.
      PONTO DE PAUSA: Armazene com segurança os QFAs preenchidos após a verificação de qualidade e processe-os posteriormente para análise de nutrientes e cálculo do Índice Dietético de Inflamação (DII).

3. Estimativa do índice inflamatório da dieta

OBSERVAÇÃO: O Índice Dietético de Inflamação (DII) é um algoritmo derivado da literatura que estima o potencial inflamatório da ingestão alimentar habitual a partir de dados coletados utilizando um instrumento validado de avaliação dietética8.

  1. Preparar os dados de ingestão alimentar
    1. Converter todas as respostas do QFA em ingestões diárias de nutrientes utilizando uma base de dados de composição de alimentos padronizada e software de análise nutricional.
    2. Aplicar o mesmo procedimento de cálculo de nutrientes a todos os participantes.
  2. Selecionar os componentes dietéticos
    1. Identificar os componentes dietéticos disponíveis para o cálculo do IDI.
    2. Calcular o IDI utilizando apenas os componentes dietéticos confiavelmente capturados pelo QFA e pela base de dados de composição de alimentos selecionados.
    3. Aplicar o mesmo conjunto de componentes dietéticos a todos os participantes.
      NOTA: Não atribuir valor zero a componentes dietéticos que não foram medidos.
  3. Calcular os escores padronizados
    1. Comparar a ingestão de cada componente dietético com a média e o desvio padrão de referência global correspondentes descritos na metodologia original do IDI8.
    2. Calcular o escore padronizado utilizando a seguinte equação:
    3. Escore padronizado = (Ingestão do participante − Média de referência global) ÷ Desvio padrão de referência global
  4. Calcular os percentis centralizados
    1. Converter cada escore padronizado em um percentil centralizado de acordo com a metodologia original do IDI.
    2. Calcular o percentil centralizado utilizando a seguinte equação:
    3. Percentil centralizado = (Percentil × 2) − 1
  5. Calcular os escores do IDI por componente
    1. Multiplicar o percentil centralizado pelo escore de efeito inflamatório atribuído a cada componente dietético na base de dados original do IDI8.
    2. Repetir o cálculo para todos os componentes dietéticos disponíveis.
    3. Escore do IDI por componente = Percentil centralizado × Escore de efeito inflamatório
  6. Calcular o Índice Dietético Inflamatório geral
    1. Somar os escores do IDI por componente para obter o escore total do IDI para cada participante.
    2. Interpretar valores negativos como um padrão alimentar mais anti-inflamatório.
    3. Interpretar valores positivos como um padrão alimentar mais pró-inflamatório.
  7. Classificar os participantes
    1. Classificar os participantes de acordo com seus escores de IDI.
    2. Dividir os participantes em quartis com base na distribuição da população do estudo.
  8. Realizar controle de qualidade
    1. Utilizar o mesmo QFA, base de dados de composição de alimentos, software de análise nutricional e método de cálculo do IDI para todos os participantes.
    2. Revisar todos os registros alimentares quanto a informações ausentes, ingestão energética implausível e erros de entrada de dados antes da análise.
    3. Recalcular independentemente o IDI para uma amostra aleatória de participantes para verificar a precisão dos cálculos.
    4. Documentar todos os componentes dietéticos incluídos no cálculo do IDI e relatar os componentes que não estavam disponíveis.

4. Avaliação da DAEM

  1. Confirme a esteatose hepática conforme descrito em 1.2.2.
    NOTA: Sempre que possível, o mesmo radiologista experiente deve realizar todos os exames utilizando parâmetros de aquisição idênticos para minimizar a variabilidade dependente do operador.
  2. Avalie o consumo de álcool
    1. Avalie o consumo de álcool utilizando uma entrevista clínica padronizada.
    2. Exclua participantes cujo consumo de álcool exceda os limiares diagnósticos atuais para a DMAS.
  3. Exclua causas secundárias de esteatose hepática
    1. Exclua participantes com hepatite viral crônica (HBV ou HCV).
    2. Exclua participantes com doença hepática autoimune, lesão hepática induzida por medicamentos, doenças hepáticas hereditárias, gravidez, neoplasia ativa ou outras doenças hepáticas crônicas que possam interferir na avaliação cardiometabólica.
  4. Avalie os fatores de risco cardiometabólicos
    1. Avalie o índice de massa corporal (IMC) e classifique sobrepeso ou obesidade como IMC ≥25 kg/m2.
    2. Avalie diabetes melito tipo 2 utilizando glicose plasmática em jejum >125 mg/dL.
    3. Avalie a desregulação metabólica confirmando a presença de pelo menos dois dos seguintes critérios: circunferência abdominal aumentada, pressão arterial ≥130/85 mmHg, triglicerídeos ≥150 mg/dL, HDL-C <40 mg/dL em homens ou <50 mg/dL em mulheres, glicose plasmática em jejum entre 100–125 mg/dL ou HbA1c entre 5,7%–6,4%, ou marcadores elevados de resistência à insulina, como HOMA-IR.
  5. Diagnostique a DMAS quando a esteatose hepática for confirmada juntamente com pelo menos um fator de risco cardiometabólico, de acordo com os critérios de consenso atuais.

5. Avaliar o risco cardiometabólico

  1. Obtenha medidas demográficas e antropométricas
    1. Registre a idade, o sexo, o histórico médico, os medicamentos em uso atual, e as doenças cardiometabólicas diagnosticadas do participante, incluindo diabetes melito tipo 2 e hipertensão.
    2. Meça a altura e o peso corporal utilizando equipamentos calibrados.
    3. Calcule o índice de massa corporal (IMC) dividindo o peso corporal (kg) pelo quadrado da altura (m2).
    4. Meça a circunferência da cintura no ponto médio entre a margem inferior da última costela e a crista ilíaca, utilizando uma fita métrica inextensível.
  2. Determine marcadores bioquímicos de risco cardiometabólico utilizando métodos laboratoriais clínicos automatizados de rotina.
    1. Colete amostras de sangue em jejum de acordo com os procedimentos laboratoriais institucionais.
    2. Meça marcadores bioquímicos, incluindo colesterol total, HDL-C, LDL-C, triglicerídeos, glicose plasmática em jejum, HbA1c e insulina em jejum, utilizando testes laboratoriais clínicos automatizados de rotina.
      NOTA: Os testes laboratoriais clínicos automatizados geralmente determinam o colesterol total e os triglicerídeos por meio de ensaios colorimétricos enzimáticos; HDL-C e LDL-C por meio de ensaios colorimétricos enzimáticos homogêneos diretos; glicose plasmática em jejum utilizando um método enzimático de hexocinase; HbA1c por cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE); e insulina em jejum por imunoensaio quimioluminescente.
    3. Calcule o modelo de avaliação da homeostase para resistência à insulina (HOMA-IR).
    4. Calcule a razão triglicerídeos-HDL colesterol (TG/HDL-C).
    5. Calcule o índice aterogênico do plasma (AIP) como:
      AIP = log (TG/HDL-C)
  3. Meça biomarcadores inflamatórios plasmáticos
    NOTA: Manipule espécimes biológicos humanos de acordo com as regulamentações institucionais de biossegurança e as precauções-padrão. Use EPI apropriado, materiais estéreis e técnicas assépticas, transporte os espécimes em recipientes selados e descarte os resíduos biológicos conforme as normas institucionais.
    1. Adquira e processe amostras de sangue
      1. Colete 15 mL de sangue venoso em jejum da veia antecubital utilizando técnica estéril, em tubos apropriados contendo anticoagulante.
      2. Inverta suavemente os tubos 8–10 vezes. Centrifugue a 2.000 × g durante 10 min a 4 °C.
      3. Transfira o sobrenadante plasmático para um tubo estéril rotulado e alíquota conforme necessário. Armazene as alíquotas a −80 °C até a análise.
    2. Realize ELISA
      1. Prepare padrões e diluições das amostras. Adicione 100 µL dos padrões, controles e amostras plasmáticas devidamente diluídas em duplicata aos poços revestidos com anticorpo designados.
      2. Incube por 2,5 h à temperatura ambiente, com agitação suave. Aspire o conteúdo e lave os poços 3 vezes com 300 µL de PBS contendo 0,05% de polissorvato 20 (PBST), pH 7,2–7,4, removendo o líquido residual após a última lavagem.
      3. Adicione 100 µL do anticorpo de detecção e incube por 1 h à temperatura ambiente. Lave a placa, adicione 100 µL de estreptavidina-HRP e incube por 30–60 min à temperatura ambiente. Repita a etapa de lavagem.
      4. Adicione 100 µL do substrato TMB para desenvolvimento da cor. Incube por 20–30 min à temperatura ambiente no escuro. Adicione a solução de parada.
      5. Meça a absorbância a 450 nm utilizando um leitor de microplacas. Calcule as concentrações do analito a partir da curva-padrão.
      6. Analise cada amostra plasmática em duplicata e calcule o valor médio para análise estatística.
      7. Inclua padrões de calibração e amostras de controle de qualidade em cada corrida analítica.
      8. Verifique se as medições em duplicata atendem ao critério pré-definido de coeficiente de variação. Repita as medições se o critério for excedido ou se forem detectados erros técnicos.
      9. Registre os resultados finais utilizando identificadores codificados dos participantes. Mantenha o anonimato dos espécimes durante toda a análise laboratorial.
  4. Avalie a função diastólica do ventrículo esquerdo por ecocardiografia
    1. Prepare o participante e o equipamento
      1. Permita que o participante descanse em repouso por pelo menos 10 min antes da aquisição de imagens.
      2. Posicione o participante em decúbito lateral esquerdo e conecte os eletrodos do ECG para sincronização do ciclo cardíaco.
      3. Adquira todas as imagens durante a respiração tranquila, minimizando o movimento respiratório.
      4. Utilize um sistema de ultrassom de alta resolução equipado com um transdutor phased-array de 2–5 MHz capaz de Doppler de onda pulsada e imagem Doppler tecidual.
      5. Mantenha, sempre que possível, o mesmo equipamento de ultrassom, configurações do transdutor e parâmetros de aquisição durante todo o estudo.
        NOTA: Realize todos os exames de acordo com as recomendações atuais da Sociedade Americana de Ecocardiografia e da Associação Europeia de Imagem Cardiovascular12,22.
    2. Adquira imagens ecocardiográficas padrão
      1. Obtenha as vistas padrão parasternal longa, parasternal curta, apical de quatro câmaras, apical de duas câmaras e apical longa.
      2. Optimize o ganho, profundidade, largura do setor e taxa de quadros antes da aquisição Doppler.
    3. Meça o fluxo mitral
      1. Posicione o volume de amostra do Doppler de onda pulsada entre as pontas das cúspides mitrais na vista apical de quatro câmaras.
      2. Registre as velocidades do fluxo transmitral precoce (E) e tardio (A).
      3. Adquira pelo menos três ciclos cardíacos consecutivos para análise.
    4. Realize imagem Doppler tecidual
      1. Ative a imagem Doppler tecidual de onda pulsada na vista apical de quatro câmaras.
      2. Posicione o volume de amostra sequencialmente no anel mitral septal e lateral.
      3. Mantenha o feixe de ultrassom o mais paralelo possível ao movimento miocárdico.
      4. Registre três ciclos cardíacos consecutivos em cada posição anular.
    5. Calcule as velocidades anulares
      1. Meça as velocidades e′ septal e lateral.
      2. Média de três ciclos cardíacos para cada localização anular.
      3. Calcule a velocidade média anular e′.
    6. Calcule a razão E/e′
      1. Calcule a razão média E/e′ utilizando a velocidade E mitral dividida pela velocidade média anular e′.
      2. Relate as razões E/e′ septal e lateral separadamente quando disponíveis.
        NOTA: Para controle de qualidade, adquira pelo menos três ciclos cardíacos consecutivos durante respiração estável e média de três medições independentes para cada variável ecocardiográfica. Armazene todas as imagens digitais para análise off-line por pelo menos dois operadores treinados cegos aos dados laboratoriais e dietéticos, e avalie a reprodutibilidade entre operadores antes da análise final dos dados.
  5. Avalie a aterogênese subclínica mediante a medida da espessura íntima-média carotídea
    1. Prepare o participante e o equipamento
      1. Realize a ultrassonografia carotídea utilizando um sistema de ultrassom de alta resolução equipado com um transdutor vascular linear de 7–15 MHz.
      2. Permita que o participante descanse em posição supina por pelo menos 10 min antes da aquisição de imagens.
      3. Posicione o pescoço em leve extensão e gire a cabeça aproximadamente 30–45° para longe do lado sendo examinado.
      4. Evite rotação excessiva da cabeça para manter a geometria do vaso e otimizar a qualidade da imagem.
      5. Utilize, sempre que possível, o mesmo sistema de ultrassom, transdutor, configurações de aquisição e software de análise para todos os participantes.
    2. Realize a ultrassonografia carotídea
      1. Examine as artérias carótidas direita e esquerda independentemente.
      2. Identifique a artéria carótida comum, a bulha carotídea, a artéria carótida interna e a artéria carótida externa no plano transversal.
      3. Gire o transdutor para obter uma imagem longitudinal com interfaces lúmen-íntima e média-adventícia claramente definidas.
      4. Optimize a profundidade da imagem, a zona focal e o ganho geral antes de obter as medidas.
    3. Meça a espessura íntima-média carotídea
      1. Defina a EIMC como a distância entre a borda anterior da interface lúmen-íntima e a borda anterior da interface média-adventícia.
      2. Selecione um segmento livre de placa na parede distal da artéria carótida comum, aproximadamente 10 mm proximal à bulha carotídea.
        NOTA: Não inclua a bulha carotídea ou a artéria carótida interna na medida primária da EIMC da carótida comum, a menos que essas regiões sejam desfechos pré-definidos do estudo.
    4. Calcule a EIMC
      1. Obtenha pelo menos três medidas de cada artéria carótida.
      2. Calcule a EIMC média para as artérias carótidas direita e esquerda separadamente.
      3. Calcule a EIMC média geral como a média dos valores médios direito e esquerdo.
      4. Registre a EIMC máxima livre de placa em cada lado como uma variável descritiva secundária.
    5. Interprete a EIMC
      1. Analise a EIMC principalmente como uma variável contínua.
      2. Aplique um limiar pré-definido de EIMC específico do estudo (<0,7 mm ou ≥0,7 mm) apenas para análises categóricas representativas, quando apropriado.
      3. Registre a placa carotídea separadamente das medidas de EIMC.
        NOTA: Utilize um limiar de EIMC de ≥0,7 mm apenas para análises representativas; quando disponíveis, utilize valores de referência específicos para idade e sexo. Garanta o controle de qualidade utilizando sonografistas treinados, imagens codificadas e análise independente cega por pelo menos dois investigadores. Avalie a confiabilidade intra e interobservador utilizando ICCs com intervalos de confiança de 95%, e repita as medidas quando as interfaces arteriais não forem adequadamente visualizadas.

6. Análise estatística

  1. Estime o tamanho da amostra
    1. Estime o tamanho da amostra necessário de acordo com o objetivo principal do estudo e o tamanho do efeito esperado.
    2. Utilize um nível de significância (α) de 0,05 e um poder estatístico de pelo menos 80%.
  2. Avalie a distribuição de variáveis contínuas utilizando um teste de normalidade apropriado, como o teste de Shapiro–Wilk.
  3. Selecione os testes estatísticos
    1. Analise variáveis contínuas com distribuição normal utilizando o teste t de Student.
    2. Analise variáveis contínuas com distribuição não normal utilizando o teste U de Mann–Whitney.
    3. Compare mais de dois grupos utilizando análise de variância de um fator (ANOVA) ou o teste de Kruskal–Wallis, conforme apropriado.
    4. Analise variáveis categóricas utilizando o teste qui-quadrado ou o teste exato de Fisher.
    5. Avalie associações entre variáveis com distribuição normal utilizando análise de correlação de Pearson.
    6. Avalie associações entre variáveis com distribuição não normal utilizando análise de correlação de postos de Spearman23,24,25.
  4. Ajuste para variáveis de confusão
    1. Realize análises de regressão multivariável, quando apropriado, para avaliar a associação independente entre o Índice Dietético Inflamatório e os desfechos cardiometabólicos.
    2. Ajuste os modelos de regressão para variáveis de confusão clinicamente relevantes, incluindo idade, sexo, índice de massa corporal, circunferência da cintura, comorbidades, status de tabagismo, atividade física e medicamentos que possam influenciar biomarcadores inflamatórios26.
  5. Considere um valor de p bicaudal <0,05 estatisticamente significativo.
  6. Relate as análises estatísticas
    1. Apresente variáveis contínuas como média ± desvio padrão ou mediana (intervalo interquartílico), conforme apropriado.
    2. Apresente variáveis categóricas como frequências e porcentagens.
    3. Relate estimativas de efeito juntamente com os respectivos intervalos de confiança de 95%, sempre que aplicável.

Resultados

Todos os participantes tinham DHEG confirmada por ultrassonografia hepática padronizada. A população do estudo foi pareada por idade e sexo, e as comorbidades mais prevalentes foram diabetes melito tipo 2, hipertensão arterial sistêmica e dislipidemia, conforme resumido na Tabela 1. Os dados brutos subjacentes às análises representativas são fornecidos no Arquivo Suplementar 1.

Como uma aplicação representativa do protocolo, o Índice Dietético de Inflamação (DII) foi analisado como um indicador do potencial inflamatório da dieta. Análises exploratórias demonstraram uma correlação positiva moderada entre o DII e a razão E/e′ (ρ de Spearman = 0,50, p < 0,05), enquanto nenhuma correlação significativa foi observada entre o DII e a ICTM (ρ de Spearman = 0,40, p = 0,81; Figura 1). Assim, a correlação DII–ICTM deve ser interpretada como um achado exploratório e não significativo.

Análises bioquímicas representativas demonstraram que participantes com DMAS apresentaram concentrações plasmáticas mais elevadas de glicose, HbA1c e triglicerídeos, além de maior risco cardiovascular, conforme indicado pelas razões triglicerídeos-HDL colesterol (TG/HDL-C) e Índice Aterogênico do Plasma aumentados. A aterosclerose subclínica foi avaliada adicionalmente por estratificação dos participantes de acordo com a ICTM. Análises representativas mostraram que o aumento da ICTM não esteve associado ao peso corporal, índice de massa corporal ou circunferência da cintura, mas esteve associado à presença de DMAS (Tabela 2).

A aplicabilidade do protocolo é ainda ilustrada pelos critérios predefinidos de classificação dos participantes. Os participantes atribuídos ao quartil mais alto do DII (Q4) representaram o subgrupo com a maior carga inflamatória dietética, enquanto aqueles atribuídos ao Q1 representaram a menor exposição inflamatória. Da mesma forma, participantes com ICTM ≥0,7 mm foram classificados como tendo aterosclerose subclínica aumentada, enquanto valores de E/e′ >14 indicaram pressão elevada de enchimento ventricular esquerdo e disfunção diastólica. Esses limiares predefinidos fornecem uma estrutura padronizada para interpretar achados dietéticos, vasculares e cardíacos e facilitam comparações reprodutíveis de risco cardiometabólico entre grupos de participantes.

figure-results-1
Figura 1: Relações representativas entre o Índice Dietético de Inflamação e medidas precoces de cardiometabolismo. (A) Correlação entre o Índice Dietético de Inflamação (DII) e a razão E/e′, um marcador ecocardiográfico da pressão de enchimento ventricular esquerdo. (B) Correlação entre DII e espessura da íntima-média da carótida (CIMT), analisada como uma variável contínua. O limiar pré-definido de CIMT de 0,7 mm foi utilizado apenas para análises categóricas representativas e não deve ser interpretado como um ponto de corte diagnóstico universal. Clique aqui para visualizar uma versão maior desta figura.

sem DAMGcom DAMGvalor-p
(n = 10)(n = 15)
Idade (anos) 42 (37 – 48)41 (39 – 43)0.37
Sexo masculino n (%)4 (40,0)8 (53,3)0,4
Glicose em jejum (mg/dL)88 (83 – 94)105 (98 – 125)0,01
HbA1c5,9 (5,5 - 6,1)6,4 (6,0 – 7,2)0,02
TG (mg/dL)120 (74 – 147)219 (108 – 297)0,02
HDLc (mg/dL)41 (37 – 46)48 (30 – 57)0,43
Razão TG/HDL-C2,5 (1,8 – 4,9)5,1 (2,6 – 6,7)0,04
AIP0,32 (0,24 – 0,41)0,42 (0,35 – 0,62)0,04
PCR (mg/dL)0,8 (0,4 – 1,0)1,1 (0,2 – 1,3)0,23

Tabela 1: Características demográficas, bioquímicas e cardiometabólicas representativas de acordo com o status de DAHSM. Características demográficas basais e parâmetros bioquímicos e cardiometabólicos representativos em participantes sem DAHSM e com DAHSM. As variáveis contínuas são apresentadas como mediana (intervalo interquartílico) e as variáveis categóricas como n (%). As comparações entre grupos foram realizadas utilizando o teste t de Student ou o teste U de Mann-Whitney para variáveis contínuas e o teste exato de Fisher para variáveis categóricas. Abreviaturas: DAHSM = doença hepática gordurosa associada à disfunção metabólica; HbA1c = hemoglobina glicada; TG = triglicerídeos; HDL-C = colesterol lipoproteína de alta densidade; IAP = Índice Aterogênico do Plasma; PCR = proteína C-reativa.

Aterogênese precoceAterogênese avançadavalor-p
CIMT < 0,7 (n = 18)CIMT ≥ 0,7 (n = 7)
Peso (kg) 73,4 ± 18,070,0 ± 10,60,4
IMC (kg/m2) 30,0 ± 5,2429,0 ± 4,430,46
CC (cm)90,5 ± 7,596,5 ± 2,890,48
MASLD8 (44,4)7 (100)0,01

Tabela 2: Características antropométricas representativas de acordo com a espessura da íntima-média carotídea. Características antropométricas representativas e prevalência de DHEMG estratificadas de acordo com a espessura íntima-média carotídea (EIMC). Os participantes foram classificados como tendo aterosclerose subclínica precoce (EIMC < 0,7 mm) ou aterosclerose subclínica estabelecida (EIMC ≥ 0,7 mm). <0,7 mm) ou aumento da aterosclerose subclínica (EIMC ≥0,7 mm). As variáveis contínuas são apresentadas como média ± desvio padrão, e variáveis categóricas são apresentadas como n (%). As comparações entre grupos foram realizadas utilizando o teste t de Student tteste de Mann–Whitney U teste ou teste qui-quadrado, conforme apropriado. Abreviações: BMI = índice de massa corporal; WC = circunferência da cintura; CIMT = espessura da íntima-média carotídea.

Arquivo Suplementar 1: Os dados brutos utilizados nas análises descritas neste estudo. Clique aqui para baixar este arquivo.

Discussão

Os métodos descritos aqui fornecem um fluxo de trabalho padronizado para investigar se a carga cardiometabólica e aterogênica está associada à doença hepática esteatótica associada à disfunção metabólica (MASLD), com base na hipótese de que a disfunção metabólica hepática contribui para a aterogênese precoce27,28. O fluxo de trabalho proposto estabelece procedimentos padronizados para seleção de participantes, avaliação dietética, quantificação de biomarcadores, imagem cardiovascular, controle de qualidade e validação de dados, a fim de melhorar a consistência e reprodutibilidade metodológicas. Sempre que possível, todas as medições são realizadas com equipamentos idênticos, parâmetros padronizados de aquisição, pessoal treinado, verificação em duplicata e análise de imagens cega, para minimizar a variabilidade dependente do operador entre pesquisadores e instituições. A avaliação dietética por meio de um questionário de frequência alimentar estruturado e apoiado por imagens (FFQ) é um componente crítico, pois o cálculo do DII depende da precisão da ingestão alimentar autorrelatada. O uso de porções de referência padronizadas e auxílios visuais reduz o viés de recordação e melhora a comparabilidade entre indivíduos29,30. Da mesma forma, a estimativa do Índice de Inflamação Dietética (DII) com base na base de dados global de 45 parâmetros dietéticos permite uma avaliação padronizada do potencial inflamatório da dieta em diferentes populações8,9. A classificação incorreta da ingestão alimentar nesta etapa pode atenuar as associações com desfechos cardiometabólicos. Além disso, a integração de marcadores bioquímicos, avaliação ecocardiográfica da função diastólica do ventrículo esquerdo (E/e′) e espessura da íntima-média carotídea (CIMT) fornece uma avaliação abrangente do risco cardiometabólico precoce. A adesão rigorosa a protocolos recomendados por diretrizes minimiza a variabilidade dependente do operador e garante medições cardiovasculares confiáveis e reprodutíveis12,15,22.

É importante enfatizar que o DII tem a finalidade de caracterizar a variabilidade interindividual no potencial inflamatório da dieta, e não de diagnosticar a DHGMS nem de prever independentemente doenças cardiometabólicas. Consequentemente, não se espera que todos os indivíduos com DHGMS apresentem escores elevados de DII, e um DII alto não indica necessariamente anormalidades cardiometabólicas avançadas. Em vez disso, este protocolo utiliza o DII como uma variável de estratificação para investigar se um aumento na carga inflamatória da dieta está associado a alterações cardiovasculares subclínicas progressivas ao longo do espectro da DHGMS. Para aumentar a viabilidade, o protocolo incorpora um QFA adaptado à população, o que facilita sua implementação em ambientes clínicos. Embora instrumentos dietéticos abrangentes capturem uma gama mais ampla de nutrientes, QFAs simplificados demonstraram validade aceitável para estimar o DII e padrões inflamatórios relacionados à dieta31.

O protocolo também incorpora procedimentos padronizados de controle de qualidade para melhorar a reprodutibilidade durante avaliações laboratoriais e de imagem. A coleta padronizada de sangue, o processamento oportuno das amostras, as condições adequadas de armazenamento, a identificação codificada das amostras, as medições laboratoriais em duplicata e a inclusão de amostras de controle de qualidade minimizam a variabilidade analítica. Da mesma forma, o posicionamento padronizado do paciente, o alinhamento Doppler, os planos de aquisição e a média de múltiplos ciclos cardíacos reduzem a variabilidade nas medidas ecocardiográficas, enquanto a avaliação bilateral da IMC utilizando um segmento padronizado da parede distal da artéria carótida comum livre de placas e a análise independente e cega das imagens melhora a reprodutibilidade das medidas vasculares. Este fluxo de trabalho é adaptável a diferentes ambientes de pesquisa, permitindo que centros com infraestrutura laboratorial limitada implementem avaliação dietética, avaliação antropométrica e avaliação cardiovascular baseada em ultrassom antes de incorporar biomarcadores moleculares ou inflamatórios adicionais, conforme os recursos disponíveis e os objetivos do estudo.

Uma vantagem adicional deste fluxo de trabalho é sua capacidade de identificar participantes com fenótipos díspares, como indivíduos com um padrão alimentar altamente pró-inflamatório, mas sem evidência de anormalidades cardiometabólicas ou, inversamente, aqueles com valores relativamente baixos de DII apesar de comprometimento cardiometabólico estabelecido. Tais achados podem fornecer insights sobre as interações complexas entre padrões alimentares, sensibilidade à insulina, adiposidade visceral, atividade física, fatores genéticos e epigenéticos, terapia farmacológica, qualidade do sono e outros determinantes ambientais da saúde cardiometabólica. Estudos longitudinais que implementem este protocolo padronizado podem esclarecer ainda mais a relação entre a carga inflamatória da dieta e a progressão da doença cardiometabólica na MASLD.

Várias limitações deste protocolo devem ser consideradas. O delineamento transversal impede a inferência causal sobre a relação entre o potencial inflamatório da dieta e a lesão cardiometabólica. Além disso, o DII reflete padrões dietéticos habituais em vez de respostas inflamatórias agudas, e a avaliação dietética autorreferida é suscetível a vieses de recordação32. A dependência da proteína C-reativa (PCR) como marcador inflamatório sistêmico pode subestimar alterações inflamatórias sutis em comparação com um perfil mais amplo de citocinas33. Da mesma forma, a reprodutibilidade da ICTC depende do segmento arterial avaliado, da seleção da parede, do momento no ciclo cardíaco e do número de medições obtidas. Portanto, a análise contínua da ICTC e a interpretação baseada em percentis específicos da população são preferíveis, enquanto o limiar de ≥0,7 mm utilizado nos resultados representativos deve ser considerado um ponto de corte analítico pré-definido para o estudo, e não um limiar clínico universal. É importante destacar que este protocolo destina-se a ser um fluxo de trabalho para avaliação precoce do risco cardiometabólico, e não um algoritmo diagnóstico ou prognóstico. Diferentemente das abordagens convencionais de triagem cardiometabólica para pacientes com DHEG, que dependem principalmente de medidas antropométricas, avaliação da pressão arterial, estado glicêmico, testes bioquímicos relacionados ao fígado e perfil lipídico para estimar o risco cardiovascular34,35, este fluxo de trabalho integra cinco domínios complementares: (i) carga inflamatória dietética quantificada pelo DII, (ii) perfil bioquímico cardiometabólico, (iii) biomarcadores inflamatórios circulantes, (iv) avaliação ecocardiográfica da função diastólica do ventrículo esquerdo utilizando a razão E/e′, e (v) ICTC como marcador de aterosclerose subclínica precoce. Juntos, esses exames complementares fornecem uma estrutura padronizada, não invasiva e reprodutível para identificar alterações metabólicas e vasculares precoces antes do desenvolvimento de doenças cardiovasculares clinicamente evidentes, complementando, e não substituindo, a triagem cardiometabólica convencional1,3,12,15,34,35,36,37,38,39.

Divulgações

Os autores não têm nada a declarar.

Agradecimentos

Os autores agradecem o apoio financeiro do Programa Institucional E015.

Materiais

Lista de materiais utilizados neste artigo
NomeEmpresaNúmero de catálogoComentários
Kit de ensaio ELISA Abcamab65328Kit de ensaio ELISA, colorimétrico, Abcam para placas de 96 poços
Leitor de microplacas para absorbância, SunriseTecan 30190079Modo de detecção: Absorbância; Faixa de comprimento de onda: 340 nm - 750 nm; Comprimento de onda do filtro: 405 nm, 450 nm, 492 nm, 620 nm; Formato da placa: placas de 96 poços
EsfigmomanômetroHomecareANEROIDE 1000Bracelete autoajustável de algodão 100% com gancho, manguito indicador de artéria adulta.
Ultrassom para medir CIMTPhilips EPIQ7L12-3 Broadband Linear Array TransducerTransdutor linear (Transdutor de Matriz Linear de Banda Larga)

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