Desfechos Comparativos de Meropenem e Imipenem em Infecções Pulmonares Multirresistentes: Um Estudo de Coorte Prospetiva

Resumo

O protocolo atual descreve que Meropenem e Imipenem apresentam eliminação comparável de patógenos; no entanto, o Meropenem demonstra alívio dos sintomas mais rápido, melhora da função pulmonar, redução dos marcadores inflamatórios e menos efeitos adversos, indicando seu potencial como uma terapia de primeira linha mais segura e eficaz para infecções pulmonares MDR.

Resumo

Infecções pulmonares causadas por organismos multirresistentes (MDR) representam um desafio significativo para a saúde pública global devido às altas taxas de mortalidade e manejo complexo. Antibióticos com carbapênico, incluindo Meropenem e Imipenem, são terapias fundamentais para infecções bacterianas Gram-negativas com MDR, cuja eficácia e segurança influenciam criticamente os resultados dos pacientes. Neste estudo de coorte prospectivo, comparamos as taxas de eliminação de patógenos do dia 7 de Meropenem e Imipenem em infecções pulmonares bacterianas MDR e também avaliamos desfechos clínicos e de segurança secundários pré-especificados. Para o desfecho primário, nenhuma diferença estatisticamente significativa foi observada entre os dois grupos na eliminação de patógenos no dia 7 (P>0,05). No entanto, análises secundárias de suporte mostraram que o grupo meropenema teve tempos observados menores para a resolução da tosse, produção de escarro, rales pulmonares e febre (P<0,05). Além disso, pacientes tratados com meropenema apresentaram maior melhora em parâmetros selecionados da função pulmonar, redução mais pronunciada de PaCO₂ (P<0,05), níveis mais baixos de PCT pós-tratamento e hs-CRP (P<0,05) e menos eventos adversos relatados (P<0,05). Esses achados observacionais sugerem que o Meropenem pode oferecer vantagens clínicas em infecções pulmonares induzidas por MDRO, embora os resultados devam ser interpretados no contexto do desenho de estudo não randomizado.

Introdução

Infecções pulmonares induzidas por organismos multirresistentes (MDR) representam um desafio significativo de saúde pública^{global 1}. Nos últimos anos, o aumento da prevalência de MDROs (por exemplo, Enterobacteriaceae resistentes a carbapenêmicos, Acinetobacter baumannii) tem sido impulsionado por fatores como uso excessivo de antibióticos, transmissão nosocomal e evolução^{bacteriana 2}. A Organização Mundial da Saúde relata que infecções com cepas MDR estão associadas a taxas de mortalidade mais altas em comparação com cepas suscetíveis, especialmente em unidades de terapia intensiva (UTIs), onde a complexidade do tratamento e os custos de saúde apresentam cargas clínicas^{substanciais 3}. Carbapenêmenos, incluindo Meropenem e Imipenem, tradicionalmente foram agentes de primeira linha para infecções associadas a MDRO devido à sua eficácia de amplo espectro contra bactérias^{Gram-negativas 4}. No entanto, o surgimento e a disseminação dos mecanismos de resistência aos carbapenêmicos (por exemplo, enzimas KPC e NDM-1) comprometeram sua utilidade clínica, e a otimização de sua aplicação clínica tornou-se o foco da pesquisa ^5,6.

Pesquisas atuais comparando a eficácia do Meropenem e do Imipenem examinam principalmente as taxas de resposta clínica, eventos adversos e taxas de erradicação bacteriana. Por exemplo, evidências sugerem que o Meropenem demonstra eficácia superior no tratamento de infecções do sistema nervoso central devido à sua penetração aprimorada da barreira^{hematoencefálica 7}. Em contraste, o Imipenem apresenta atividade in vitro ligeiramente maior contra certas cepas de Pseudomonas aeruginosa, embora sua utilidade clínica seja limitada por potencial de nefrotoxicidade e ^{neurotoxicidade 8}. Enquanto isso, estudos existentes também revelam considerável variabilidade nas taxas relatadas de eliminação de patógenos. Essa inconsistência decorre de definições divergentes e cronogramas de avaliação para "eliminação" entre os ensaios, bem como variações nas características do patógeno (por exemplo, cepas produtoras de enzimas vs. não produtoras de enzimas), gravidade da infecção e comorbidades do paciente, todas complicando a generalizabilidade. Além disso, poucas investigações realizam análises de subgrupos focadas em MDROs, criando uma lacuna nas evidências para a tomada de decisão clínica ^9,10. Assim, a questão clínica abordada neste estudo foi se Meropenem e Imipenem diferem em desfechos microbiológicos e clínicos comparativos em pacientes com infecção pulmonar associada à MDRO.

Consequentemente, este estudo examinou especificamente pacientes com infecções pulmonares bacterianas induzidas por MDRO e comparou diretamente Meropenem com Imipenem. O objetivo principal foi comparar a eliminação do patógeno no dia 7 entre os dois grupos de tratamento, enquanto análises secundárias avaliavam a recuperação dos sintomas, função pulmonar, marcadores inflamatórios e eventos adversos. Como as respostas ao tratamento podem variar de acordo com a distribuição do patógeno e o contexto clínico, essas análises adicionais tinham como objetivo fornecer informações clínicas de apoio à seleção dos carbapenemas.

Protocolo

Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética do Hospital Terceiro Povo de Nantong (Aprovação nº 2025NG023). Consentimento informado por escrito foi obtido de todos os participantes antes da inscrição. Todos os procedimentos foram conduzidos de acordo com os princípios da Declaração de Helsinque e as diretrizes éticas institucionais. Os reagentes e os equipamentos utilizados estão listados na Tabela de Materiais.

1. Sujeitos de pesquisa

Os potenciais participantes da pesquisa foram pacientes com infecção pulmonar induzida por MDRO hospitalizados entre março de 2024 e janeiro de 2025. O tamanho da amostra exigido foi calculado usando o software G*Power, seguido pela seleção dos participantes com base nos critérios de inclusão e exclusão (veja a Figura 1 para o processo detalhado de seleção). No total, 112 participantes elegíveis foram inscritos, com 59 designados para o grupo Meropenem para tratamento com Meropenem e 53 para o grupo Imipenem para terapia com Imipenem. A distribuição do tratamento foi orientada pelos clínicos e refletiu as decisões rotineiras de prescrição tomadas pelos médicos tratantes no momento da iniciação do carbapenema. Todos os participantes forneceram consentimento informado por escrito e desconheciam sua alocação de grupo. Os médicos tratantes e a equipe de pesquisa responsável pela coleta dos resultados não foram cegos porque a alocação do tratamento determinou o regime administrado pelo carbapenem. Para reduzir o viés de avaliação, definições de desfechos foram pré-especificadas, e resultados laboratoriais e microbiológicos foram obtidos a partir de registros hospitalares rotineiros.

1. Critérios de inclusão e exclusão
   Critérios de inclusão: Diagnóstico confirmado de infecções induzidas por MDRO com base em cultura de amostras respiratórias de base antes do início do^{carbapenênio 11}; Início da monoterapia com carbapênino dentro de 48 horas após a admissão, sem exposição prévia a antibióticos semelhantes; Conclusão de ≥7 dias de terapia e avaliação microbiológica no sétimo dia pós-tratamento.
   Critérios de Exclusão: Infecções primárias causadas por bactérias ou fungos Gram-positivos; Expectativa de vida <72 h; Gravidez ou lactação; Registros clínicos defeituosos.
   Testes de suscetibilidade antimicrobiana foram realizados nos isolados de linha inicial como parte da microbiologia clínica rotineira, utilizando testes automáticos de suscetibilidade, e os resultados, incluindo os valores de CMI de meropenema e imipenema, foram interpretados de acordo com os critérios CLSI.

2. Métodos de tratamento

1. Grupo Meropenema
   Os pacientes receberam Meropenem intravenoso a 0,5 g ou 1,0 g a cada 8 horas (com uma dose inicial de carga de 1 g), com a seleção da dose baseada na avaliação da função renal, gravidade da infecção e prática rotineira de prescrição institucional pelo médico. Cada infusão durava pelo menos 30 minutos. A duração do tratamento foi inicialmente definida de 7 a 14 dias, ajustada com base na resposta clínica e continuada por 3 a 5 dias após a resolução da febre e normalização dos marcadores inflamatórios. A terapia combinada com agentes anti-Pseudomonas aeruginosa (por exemplo, ciprofloxacina) ou medicamentos anti-MRSA (por exemplo, vancomicina) foi permitida, mas o Meropenem permaneceu como o principal agente terapêutico.
2. Grupo Imipenem
   Os pacientes receberam Imipenem por via intravenosa a 0,5 g por dose (com uma dose inicial de carga de 1 g) a cada 8 horas, infundidos por mais de ≥30 minutos. A duração do tratamento e os protocolos combinados de medicação foram os mesmos mencionados acima. O uso de antibióticos concomitantes foi registrado para cada paciente e categorizado como terapia anti-pseudomonal adjunta, terapia anti-MRSA adjunta ou outra terapia antibacteriana concomitante para comparação entre grupos.
   Regimes contendo inibidores de beta-lactamase não foram incorporados ao protocolo do estudo porque o objetivo do presente estudo era comparar Meropenem e Imipenem como os principais regimes de carbapenêmicos usados na prática rotineira durante o período do estudo. Pacientes que precisaram de tratamento inicial com novas combinações de inibidores beta-lactâmico/beta-lactamase estavam fora do arcabouço de tratamento predefinido desta análise.

3. Pontos finais

1. Medidas de resultado primário
   O desfecho primário foi a taxa de eliminação do patógeno, definida como duas culturas bacterianas negativas consecutivas de amostras respiratórias (coletadas com 24 horas de intervalo) até o sétimo dia após o início do tratamento.
2. Desfechos secundários
   (1) O estudo registrou o tempo desde o início do tratamento até a resolução da tosse, produção de escarrotor, rales pulmonares e febre. (2) A função pulmonar foi avaliada usando espirometria para medir CVF e VEE1, com a razão VE1/VCF calculada. A espirometria foi realizada quando os pacientes estavam clinicamente estáveis o suficiente para cooperar, uma vez antes do início do tratamento e outra após a conclusão do tratamento. Os testes seguiram procedimentos rotineiros padronizados de função pulmonar no hospital ou procedimentos baseados em ATS/ERS, se aplicável. Se uma medição fosse incompleta ou não atendesse aos critérios de aceitabilidade, o teste era repetido quando possível; caso contrário, o valor correspondente era tratado como ausente para análise pareada. Também foi realizada análise de gases sanguíneos arteriais para determinar os níveis de PaO₂ e PaCO₂ antes e depois do tratamento. (3) Amostras de sangue venoso em jejum foram coletadas antes e depois do tratamento e divididas em duas partes. Uma parte foi usada para medições dos parâmetros de função hepática e renal (ALT, AST, BUN, Scr) usando um analisador bioquímico automático. O outro foi submetido a avaliações ELISA de marcadores inflamatórios (SAA, IL-6, IL-17A, PCT, hs-CRP) utilizando kits padronizados, seguindo os protocolos do fabricante. Essas análises de biomarcadores foram predefinidas como desfechos secundários. SAA e HS-CRP foram incluídos como marcadores de resposta inflamatória sistêmica, PCT como marcador relacionado à carga bacteriana de infecção, e IL-6 e IL-17A para refletir ativação inflamatória mediada por citocinas. (4) Eventos adversos ocorridos durante o tratamento foram monitorados por meio de avaliação clínica diária, investigação de sintomas e revisão laboratorial de rotina.

4. Métodos estatísticos

A análise estatística foi realizada com o SPSS 24.0. Variáveis categóricas foram expressas como frequências e porcentagens [n(%)] e analisadas usando testes χ² . Para variáveis contínuas, a normalidade foi avaliada pelo teste de Shapiro-Wilk. Dados normalmente distribuídos (apresentados como média ± desvio padrão) foram comparados usando testes t independentes ou pareados, enquanto dados não distribuídos normalmente [expressos como mediana (intervalo interquartil)] foram analisados com testes não paramétricos Mann-Whitney U ou Wilcoxon signed-rank. Os valores p <0,05 indicavam a presença de diferenças estatisticamente significativas.

Resultados

Comparação de dados clínicos

As características de base, incluindo variáveis demográficas, principais características clínicas, perfil microbiológico e dados de suscetibilidade aos carbapenemas no ponto de partida, foram comparadas entre os grupos. A análise não revelou diferenças estatisticamente significativas (P>0,05), indicando perfis de referência comparáveis (Tabela 1).

Desfec...

Discussão

Infecções pulmonares induzidas por MDRO representam um desafio significativo na medicina de cuidados intensivos em todo o mundo devido às altas taxas de mortalidade e aos requisitos complexos^{de tratamento.} Este estudo é o primeiro a comparar prospectivamente a eficácia da eliminação de patógenos de Meropenem e Imipenem em pacientes com infecções pulmonares por MDRO. Os achados não revelaram diferença estatisticamente significativa na erradicação de patógenos entre...

Materiais

Lista de materiais utilizados neste artigo

Nome	Empresa	Número de catálogo	Comentários
Cartão de Teste de Suscetibilidade Antimicrobiana	bioMé rieux, França	Compatível com o VITEK 2 Compact	Compatível com testadores automáticos de suscetibilidade antimicrobiana, que determinam os valores de CIM de cepas a medicamentos como meropenema e imipenem
Analisador de Gases Sanguíneos Arteriais	Radiômetro, Dinamarca	ABL800	Usado para detectar pressão parcial de oxigênio (PaO2) e pressão parcial de dióxido de carbono (PaCO2) no sangue arterial do paciente, avaliando a função de troca gasosa pulmonar
Testador Automatizado de Suscetibilidade Antimicrobiana	bioMé rieux, França	VITEK 2 Compact	Usado para testes de suscetibilidade antimicrobiana de bactérias isoladas de amostras respiratórias de base; Resultados do MIC interpretados de acordo com os padrões CLSI
Analisador Bioquímico Automatizado	Hitachi, Japão	Hitachi 7600	Usado para detectar indicadores de função hepática e renal (ALT, AST, BUN, Scr) no soro do paciente, fornecendo dados para avaliação de segurança clínica
Meio de ágar sanguíneo	Hangzhou Microbial Reagent Co., Ltd., China	CM115	Usado para isolamento bacteriano e cultura pura de amostras respiratórias, fornecendo cepas para identificação de MDRO e testes de suscetibilidade antimicrobiana
Injeção de Ciprofloxacina	Bayer Healthcare Co., Ltd., China	Especificação 0.2g	Medicação terapêutica adjuvante, usada para tratamento combinado de antimicrobianos em pacientes com co-infecção por Pseudomonas aeruginosa
Tubo de Coleta de Sangue Ativador de Coágulos	Shandong Weigao Group Medical Polymer Products Co., Ltd., China	Especificação de 3,5 mL	Usado para coletar sangue venoso em jejum, séção do soro para testes de função hepática e renal e detecção de marcadores inflamatórios
Kit de Detecção ELISA (hs-CRP)	R& D Systems, EUA	DY2915	Detecta quantitativamente a concentração de proteína C-reativa de alta sensibilidade no soro do paciente, avaliando o grau de resposta inflamatória sistêmica
Kit de Detecção ELISA (IL-17A)	R& D Systems, EUA	DY317	Detecta quantitativamente a concentração de interleucina-17A no soro do paciente, avaliando o nível de citocinas relacionadas à resposta inflamatória
Kit de Detecção ELISA (IL-6)	R& D Systems, EUA	DY206	Detecta quantitativamente a concentração de interleucina-6 no soro do paciente, refletindo o grau de ativação inflamatória mediada por citocinas
Kit de Detecção ELISA (PCT)	R& D Systems, EUA	DY1758	Detecta quantitativamente a concentração de procalcitonina no soro do paciente, refletindo a carga da infecção bacteriana
Kit de Detecção ELISA (SAA)	R& D Systems, EUA	DY1827	Detecta quantitativamente a concentração sérica de amiloide A no soro do paciente, refletindo a resposta inflamatória sistêmica do corpo
Software G*Power	Universidade Heinrich Heine Dü Sseldorf, Alemanha	https://www.psychologie.hhu.de/arbeitsgruppen/allgemeine-psychologie-und-arbeitspsychologie/gpower	G*Power é a  Software estatístico usado para análise de potência a priori e post hoc e estimativa do tamanho da amostra para testes paramétricos e não paramétricos comuns.
Centrífuga Refrigerada de Alta Velocidade	Xiangyi Laboratory Instrument Development Co., Ltd., China	TDZ5-WS	Usado para separar amostras venosas de sangue em jejum, alcançando a separação das células séricas e sanguíneas, e fornecendo amostras para testes bioquímicos e ELISA subsequentes
Injeção de Imipenem	Merck & Co., Inc., EUA	Especificação 0.5g	Medicação do grupo de controle; administrada por via intravenosa em uma dose de 0,5g a cada 8 horas, com uma dose inicial de carga de 1g e tempo de infusão ≥ 30 minutos
Tubo de Coleta de Sangue Anticoagulante de Heparina de Lítio	Shandong Weigao Group Medical Polymer Products Co., Ltd., China	Especificação 3mL	Usado para coletar sangue arterial/venoso, para análise de gases sanguíneos arteriais, prevenção da coagulação sanguínea
Kit de Teste de Função Hepática e Renal (ALT/AST)	Sinobiological Beikong Biotechnology Co., Ltd., China	Compatível com Hitachi 7600/20240205	Utiliza colorimetria para detectar alanina transaminase e aspartato transaminase no soro, avaliando o status da função hepática
Kit de Teste de Função Hepática e Renal (BUN/Scr)	Sinobiological Beikong Biotechnology Co., Ltd., China	Compatível com Hitachi 7600	Utiliza o método da taxa para detectar nitrogênio ureiano no sangue e creatinina sérica no soro, avaliando o status da função renal
Meio de ágar MacConkey	Hangzhou Microbial Reagent Co., Ltd., China	CM106	Usado para isolamento e identificação preliminar de bactérias Gram-negativas, triagem de bactérias patogênicas em amostras respiratórias
Injeção de Meropenem	Hengrui Pharmaceutical Co., Ltd., China	Especificação 0,5g/1,0g	Estudo de medicação em grupo; administrada por via intravenosa em uma dose de 0,5g/1,0g a cada 8 horas, com uma dose inicial de carga de 1g e um tempo de infusão ≥ 30 minutos
Leitor de Microplacas	Thermo Fisher Scientific, EUA	Multiskan FC	Usado com kits ELISA para detectar valores de absorção de marcadores inflamatórios no soro e analisar quantitativamente concentrações de indicadores como SAA e IL-6
Pipeta	Eppendorf, Alemanha	Pesquisa plus	Usado para pipeteamento preciso em experimentos ELISA e processamento de amostras, garantindo a precisão das operações experimentais
Testador de Função Pulmonar (Espirômetro)	Jaeger, Alemanha	MasterScreen PFT	Usado para detectar indicadores de função pulmonar, como capacidade vital forçada (CVF) e volume espiratório forçado em 1 segundo (FEV1) em pacientes, seguindo procedimentos operacionais padronizados do ATS/ERS
Software Estatístico SPSS	IBM Corporation, EUA	24	Usado para análise estatística de todos os dados do estudo, incluindo teste de qui-quadrado, teste t, teste não paramétrico, etc.
Injeção de Vancomicina	Eli Lilly and Company, EUA	Especificação 0,5 g	Medicação terapêutica adjuvante, usada para tratamento combinado de antimicrobianos em pacientes com co-infecção por Staphylococcus aureus resistente à meticilina (MRSA)