Estudo Comparativo Retrospectivo do Tratamento com Tacrolimus e Ciclofosfamida em Nefrite Lúpica Pediátrica

Resumo

Este estudo retrospectivo comparou tacrolimus mais glicocorticoides versus ciclofosfamida em 112 pacientes pediátricos com lúpus nefrite. O regime baseado em tacrolimus apresentou taxas de remissão mais altas, melhores resultados renais e imunológicos, e menos eventos adversos, apoiando sua eficácia e segurança nessa população.

Resumo

A nefrite lúmica (LN) é uma lesão renal causada pelo lúpus eritematoso sistêmico (LES) e pode levar a comprometimento grave da função renal. O glicocorticoide (GC) combinado com ciclofosfamida (CTX) é atualmente um tratamento comumente usado para LN; no entanto, está associada a várias limitações, incluindo alta proporção de casos refratários, alta taxa de recorrência após a remissão e um longo ciclo de tratamento. O objetivo deste estudo foi avaliar a segurança e eficácia do Tacrolimus (Tac) combinado com GC no tratamento da nefrite lúpica.

Este estudo de coorte retrospectivo incluiu 112 pacientes pediátricos com LN no Hospital Popular da Região Autônoma da Mongólia Interior (janeiro de 2022 a junho de 2025), divididos em dois grupos (n = 56 cada): grupo Tático [Tac + GC] e grupo CTX (CTX + GC), com duração de tratamento de 6 meses. Os critérios finais principais incluíram taxa geral de resposta pós-tratamento, função renal pré/pós-tratamento e escores de atividade da doença. Os desfechos secundários incluíram marcadores imuno-inflamatórios, parâmetros da função imunológica, taxa de positividade de anticorpos anti-dsDNA (pré/pós-tratamento) e incidência de reações adversas.

As características de base não mostraram diferença significativa entre os dois grupos (P > 0,05). Após o tratamento, o grupo Tac teve uma taxa de remissão completa significativamente maior do que o grupo CTX (P < 0,05). Ambos os grupos apresentaram melhora na função renal, redução dos marcadores imuno-inflamatórios, imunoglobulinas e positividade anti-dsDNA (P < 0,05), além de aumento dos níveis de C3 e C4 no complemento (P < 0,05). O grupo Tac apresentou melhorias mais pronunciadas e uma incidência geral menor de reações adversas (P < 0,05). A tac combinada com GC pode melhorar a função renal e o status imuno-inflamatório em crianças com nefrite lúpusica, com boa segurança.

Introdução

A nefrite lúpica de início infantil (CLN) constitui uma complicação grave do lúpus eritematoso sistêmico (LES) pediátrico, caracterizada pelo envolvimento renal que pode levar a doença renal crônica e insuficiência^{renal 1}. A prevalência de envolvimento renal em crianças com Lúpus Eritematoso Sistêmico Infantil (LESC) é de 35%–60%¹. Comparado à nefrite lúpika (LN) de início adulto, a NEP geralmente apresenta manifestações mais graves e um prognóstico pior ^2,3. A incidência de LESC varia entre 3,3 e 8,8 por 100.000 indivíduos pediátricos, com números maiores relatados em grupos^{asiáticos 4}. Além disso, a prevalência do cSLES em mulheres aumenta gradualmente com a idade, atingindo níveis comparáveis aos observados em adultos⁴. A LN apresenta uma patogênese complexa, centrada na quebra da tolerância imunológica, que leva à ativação excessiva dos linfócitos B e à produção de vários autoanticorpos, incluindo anticorpos anti-dupla fita (dsDNA)⁵. Esses autoanticorpos formam complexos imunes ao se ligar aos antígenos correspondentes, que se depositam ao longo da membrana basal glomerular. Essa deposição ativa o sistema do complemento e as vias de sinalização inflamatória, desencadeando proliferação de células mesangiais, lesão de podócitos e inflamação tubulointersticial, resultando em finalmente em proteinúria e insuficiência renal ^6,7,8. Os anticorpos anti-dsDNA são uma marca sorológica da LES e apresentam uma associação próxima com o início e progressão da LN⁹. Esses anticorpos se ligam ao DNA para formar complexos imunes que se depositam nos glomérulos, ativam o sistema do complemento e causam inflamação e danos^{renais 5}. Um estudo de Wang Xiang et al. indicou que a deposição de complexos imunes glomerulares atua como um fator central na patogênese da LN, embora a relevância prognóstica dos componentes individuais da imunoglobulina permaneça^{incerta 10}. Sem tratamento padronizado, a LN pode evoluir para doença renal terminal (ESRD). Embora não tenham sido fornecidos dados específicos, pesquisas de Abdulrahman e Sallam enfatizaram a importância que abrange resistência ao tratamento, crises renais recorrentes, bem como progressão para DRET entre adolescentes e jovens adultos com LN¹¹. A DRE exige diálise ou transplante renal, impactando profundamente o crescimento, desenvolvimento e bem-estar socioeconômico dos pacientes.

Atualmente, o manejo clínico do CLN depende principalmente dos glicocorticoides como a terapia fundamental. Os glicocorticoides suprimem rapidamente respostas inflamatórias agudas ao inibir a atividade da fosfolipase A2, reduzindo a liberação de metabólitos do ácido araquidônico e, consequentemente, diminuindo a quimiotaxia dos macrófagos e a infiltração de^{neutrófilos 12,13}. Essa inibição alivia a inflamação ao diminuir a produção de mediadores pró-inflamatórios, como prostaglandinas e leucotrienos 14,15,16. No entanto, como o sistema imunológico e as funções metabólicas das crianças não estão totalmente desenvolvidos, o uso prolongado e em doses altas de glucocorticoides pode levar a uma série de efeitos adversos. Esses incluem atraso no crescimento devido à secreção suprimida do hormônio do crescimento, osteoporose resultante da perda óssea de cálcio e aumento do risco de infecções respiratórias e fúngicas devido à imunossupressão. Além disso, os glicocorticoides podem induzir hiperglicemia, hipertensão e úlceras pépticas. O uso prolongado em crianças pode contribuir especificamente para a^{osteoporose 12}, impactando o crescimento e o desenvolvimento. A imunossupressão aumenta ainda mais o risco de^{infecções 17}. Distúrbios metabólicos como hiperglicemia e hipertensão também são possíveis^{preocupações 18}. Na prática clínica, alguns pacientes pediátricos são obrigados a reduzir as doses ou interromper o tratamento devido à intolerância a esses efeitos colaterais, levando a crises de doenças. Consequentemente, identificar regimes combinados altamente eficazes e de baixa toxicidade tornou-se uma direção-chave de pesquisa no manejo de^{CLN 16}. A monoterapia com glicocorticoides pode não controlar totalmente a doença, e a aplicação prolongada está correlacionada a efeitos adversos^{substanciais 16}. Portanto, a terapia combinada com outros agentes com efeitos imunossupressores, por exemplo, micofenolato Mofetil, Tacrolimus (Tac) ou ciclofosfamida (CTX), tornou-se uma estratégia de tratamento comum 19,20,21.

Como imunossupressor de macrólidos, o Tac forma um complexo com FKBP12, inibe a atividade calcineurina, bloqueia a desfosforilação do fator nuclear das células T ativadas (NF-AT) e, assim, suprime a ativação dos linfócitos T e a liberação de citocinas pró-inflamatórias como IL-2, IL-6 e TNF-α 22,23,24. No tratamento com LN em adultos, o Tac combinado com glicocorticoides tem sido comprovado para melhorar significativamente a taxa completa de remissão e reduzir a dosagem hormonal, mas a atividade metabólica do fígado (como CYP3A4) em crianças é baixa, a função da barreira hematoencefálica ainda não é perfeita, os parâmetros farmacocinéticos do Tac são diferentes dos de adultos, e os dados de pesquisa sobre seu efeito de regulação a longo prazo sobre marcadores imunológicos e inflamatórios em crianças, seu impacto no crescimento e desenvolvimento, e sua segurança, ainda estão^{dispersos 25}. Uma pesquisa de 2025 de Xiaojing Liu et al. examinou o uso de glicocorticoide em combinação com Tac para nefropatia membranosa idiopática NELL1-positiva, com foco em resultados clínicos, estado nutricional e reações^{inflamatórias 26}. Como as características fisiológicas das crianças são diferentes das dos adultos, o metabolismo e o mecanismo do Tac podem ser diferentes, portanto são necessários mais dados de pesquisa para apoiar sua aplicação segura^{e eficaz 25}.

Os estudos atuais focam predominantemente na eficácia do LN ou agente único em adultos, com falta de dados controlados sistemáticos sobre tacrolimus combinado com glicocorticoides em populações pediátricas. Em particular, os efeitos regulatórios desse regime sobre os componentes do complemento (C3, C4) e citocinas pró-inflamatórias (IL-6, TNF-α) em crianças permanecem incertos. Este estudo é o primeiro a comparar sistematicamente tacrolimus versus ciclofosfamida, ambos combinados com glicocorticoides, em uma coorte pediátrica de LN, com uma avaliação abrangente dos desfechos renais, marcadores imuno-inflamatórios e perfis de segurança.

Protocolo

A aprovação ética foi obtida do Comitê de Ética Institucional do Hospital Popular da Região Autônoma da Mongólia Interior (aprovação nº 202515810K) antes da coleta dos dados. Todos os procedimentos cumpriram as Medidas Nacionais para Revisão Ética da Pesquisa Biomédica Envolvendo Seres Humanos e a Declaração de^{Helsinque 26}. Registros médicos retroativos anonimizados foram usados, e todas as informações pessoais foram desidentificadas para manter a confidencialidade.

Critérios de inclusão
Os critérios de inclusão foram idade ≤ 12 anos; Diagnóstico de LN por biópsia renal e exame patológico, de acordo com o sistema de classificação 2003 da International Society of Nephrology/Renal Pathology Society (ISN/RPS)²⁰⁰³; Nenhum outro histórico de tratamento nos 30 dias anteriores ao tratamento.

Critérios de exclusão
Os pacientes foram excluídos se apresentassem tumor maligno, insuficiência respiratória e reação inflamatória^{sistêmica 28}; sangramento gastrointestinal; Deficiência auditiva e de linguagem.

Disciplinas de estudo
Este foi um estudo clínico retrospectivo. Inicialmente, 133 casos do nosso hospital foram selecionados entre janeiro de 2022 e junho de 2025. Todos os parâmetros laboratoriais, incluindo citocinas inflamatórias, foram extraídos de registros clínicos rotineiros. Durante o período do estudo, nosso centro realizou monitoramento imuno-inflamatório abrangente como parte do atendimento clínico padronizado para pacientes pediátricos com nefrite lúpusica, permitindo a coleta retrospectiva desses dados de biomarcadores. Os critérios de inclusão e exclusão foram aplicados para triar os casos. Por fim, 112 casos foram incluídos e divididos no grupo Tac (n = 56) ou no grupo CTX (n = 56), de acordo com o tratamento recebido durante o período do estudo. Os dois grupos foram formados com base na seleção real do tratamento na prática clínica, sem correspondência artificial. Ambos os grupos foram tratados com GC. Além do GC, o grupo Tac recebeu o Tac, e o grupo CTX recebeu CTX. Dados pré e pós-tratamento foram coletados para avaliar a eficácia do Tac combinado com glicocorticoide no tratamento da LN pediátrica, bem como seu impacto nos marcadores imuno-inflamatórios. O fluxograma é representado na Figura 1.

Figura 1. Pesquise o fluxograma. Por favor, clique aqui para ver uma versão ampliada desta figura.

Estimativa do tamanho da amostra
Como este foi um estudo retrospectivo, o tamanho da amostra foi determinado pelo número de casos elegíveis durante o período do estudo. Foi realizada uma análise de potência post hoc para avaliar se o tamanho final da amostra forneceu potência estatística^{suficiente 29}. Com um tamanho de efeito de 0,8, um nível de significância (α) de 0,05 (bilateral) e um poder estatístico (1 – β) de 0,95, o tamanho mínimo de amostra necessário calculado foi de 35 por grupo (70 no total). A análise final incluiu 56 pacientes por grupo, superando o requisito mínimo e confirmando robustez estatística adequada.

Métodos de tratamento

Tratamento comum (ver Arquivo Suplementar 1):
Acetato de prednisona oral foi administrado a ambos os grupos na dose inicial de 60 mg/dia, reduzida para 15 mg/dia na semana 12.

Grupo Tático (Tático+GC):
Além dos glicocorticoides, os pacientes do grupo Tac receberam cápsulas de tacrolimus em uma dose inicial de 0,1 mg∙^kg-1∙^day-1, divididas em duas doses orais. Todos os pacientes passaram por monitoramento rotineiro de medicamentos terapêuticos de acordo com um protocolo clínico padronizado. As concentrações nos níveis sanguíneos foram medidas no sétimo dia após a primeira dose e depois a cada 2 a 4 semanas, com uma faixa alvo de 10 ± 2 μg/L (Nota: Esse limite superior exige monitoramento rigoroso para nefrotoxicidade). Os ajustes de dose foram feitos pelos médicos responsáveis com base nessas concentrações e foram extraídos retrospectivamente dos prontuários eletrônicos de saúde. Todos os pacientes incluídos apresentaram pelo menos uma concentração mínima registrada dentro da faixa alvo durante o período de tratamento.

Grupo CTX (CTX+GC):
A ciclofosfamida foi administrada por via intravenosa em uma dose de 1.000 mg/^m2 por dose, com área de superfície corporal calculada com base em fórmulas pediátricas padrão usando medições de altura e peso.

Duração total do tratamento:
O período de tratamento para ambos os grupos foi de 180 dias, sem interrupção, a menos que ocorressem reações adversas graves.

Avaliação de eficácia
Os seguintes critérios foram usados para definir a resposta ao^{tratamento 30,31}:

Remissão completa (RC): função renal normal. A taxa estimada de filtração glomerular (eGFR) >90 mL∙^min-1∙1,73 ^m-2, proteína urinária 24h (24hUTP) <0,5 g/dia, creatinina sérica (SCr) e nitrogênio ureiano no sangue (BUN) retornaram à faixa normal para a mesma idade.

Remissão parcial (PR): Função renal estável e 24hUTP diminuíram mais de 50% em relação ao valor basal. SCr e BUN diminuíram ≥25% em relação ao valor inicial (ou permaneceram normais).

Sem remissão renal (NR): falha em alcançar remissão parcial ou total.

Taxa de resposta geral (ORR) = (casos CR + casos PR) / total de casos × 100%.

Indicadores de observação

Principais indicadores de observação
Os principais indicadores foram a taxa total de remissão após o tratamento, a taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) e a atividade da doença. O eGFR foi obtido a partir de laudos laboratoriais, que foram calculados usando a fórmula atualizada de Schwartz validada para populações pediátricas; Quantificação de proteínas urinárias em 24 horas (24hUTP), detectada por microscopia de rotina e pelo método de quantificação de proteínas urinárias em 24 horas; concentração de albumina plasmática (Alb), medida por exame de rotina venosa de sangue; concentração de creatinina sérica (SCr), medida usando o método de imunoturbidimetria em um analisador bioquímico automático; concentração de nitrogênio ureia no sangue (BUN), medida por exame venoso de rotina³². A atividade da doença foi avaliada usando o Índice de Atividade da Doença do Lúpus Eritematoso Sistêmico 2000 (SLEDAI-2000)³⁰, que inclui 24 indicadores clínicos, como febre, erupção cutânea e proteinúria. A pontuação total varia de 0 a 105. Uma pontuação mais alta indica um nível mais alto de atividade da doença.

Indicadores secundários de observação
Indicadores secundários de observação incluíram biomarcadores imuno-inflamatórios, comparações de função imunológica e os níveis de anticorpos anti-dsDNA (%⁾²⁸. Os seguintes biomarcadores imuno-inflamatórios foram coletados retrospectivamente: nível de proteína C-reativa (CRP), detectado usando o método imunoturbidimétrico em um analisador de quimioluminescência totalmente automatizado; Níveis de Interleucina-6 (IL-6) e Fator de Necrose Tumoral α (TNF-α): Os dados foram obtidos em testes clínicos de rotina realizados durante o período de tratamento utilizando o método do Enzyme-Linked Immunosorbent Assay (ELISA). A detecção foi realizada usando kits ELISA^{comerciais 28}. As comparações de função imunológica incluíram imunoglobulinas: IgG e IgA; C3 e C4³⁰.

Indicadores de segurança
Eventos adversos (EAs) foram coletados retrospectivamente a partir de prontuários eletrônicos e auto-relatos dos pacientes durante todo o período de tratamento. As seguintes categorias pré-especificadas de EAs foram avaliadas: reações gastrointestinais (incluindo náusea, vômito e diarreia), infecções (documentadas por sintomas clínicos, achados laboratoriais ou identificação de patógeno), hiperglicemia (glicose no sangue em jejum ≥ 7,0 mmol/L ou glicose aleatória ≥ 11,1 mmol/L), leucopenia (contagem de glóbulos brancos < 4,0 ×^10,9/L), e enzimas hepáticas elevadas (alanina aminotransferase ou aspartato aminotransferase > 2,5× o limite superior do normal). Todos os AEs foram avaliados por gravidade de acordo com a terminologia do Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA⁾³³ . A incidência de EAs foi comparada entre os dois grupos. Além disso, sinais vitais e parâmetros laboratoriais rotineiros (incluindo rotina sanguínea, urina, função hepática e renal, e eletrocardiograma) foram monitorados como parte do cuidado clínico padrão.

Análise estatística
Para dados de medição — como idade, duração da doença, níveis de IL-6 e TNF-α — o teste de Kolmogorov-Smirnov foi aplicado pela primeira vez para avaliar a normalidade. Se os dados seguissem uma distribuição normal, eles eram expressos como a média ± desvio padrão. O teste t de amostras independentes foi usado para comparações entre grupos, e o teste t pareado foi empregado para comparações dentro do grupo antes e depois do tratamento. Para dados categóricos, como sexo, foi apresentado como frequência (porcentagem) [n (%)] e o teste qui-quadrado (χ²) foi usado para comparações entre grupos. Uma diferença foi considerada estatisticamente significativa quando a P < 0,05.

Resultados

Características básicas da população estudada
As características de base do grupo Tac (n = 56) e do grupo CTX (n = 56) são comparadas na Tabela 1. Não houve diferença significativa em sexo, idade, idade de início, escore SLEDAI-2000, duração da doença, danos aos órgãos, classificação clínica e classificação patológica entre os dois grupos (P > 0,05), indicando que os dois grupos apresentaram equilíbrio basal e boa comparabilidade.

Discussão

Este estudo constatou que a taxa de remissão total do grupo Tac de 69,6% e a taxa total de remissão de 94,6% foram significativamente maiores do que as do grupo CTX, e esse desfecho é amplamente comparável aos achados de pesquisas recentes em LN adultos. Amudalapalli et ^al.32 confirmaram em um ensaio clínico randomizado publicado em 2025 que o Tac, como terapia indutiva, pode alcançar uma taxa de remissão completa de 65%-70% em LN adulto, e o tempo de início é ~4–...

Materiais

Lista de materiais utilizados neste artigo

Nome	Empresa	Número de catálogo	Comentários
Automatic biochemical analyzer	Hitachi	7600-020
Automatic blood cell analyzer	Beckman coulter	DxH 800
Automatic urine analyzer	Roche	cobas 6800
Electrocardiograph	Mindray	iMEC 12
Electronic sphygmomanometer	OMRON	HEM-907
G*Power software	Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf	Versão 3.1	RRID:SCR_013726
Ifosfamida	Qilu Pharmaceutical (Hainan) Co., Ltd	86905847000094
Dicionário Médico para Atividades Regulatórias (MedDRA, versão 26.0	RRID:SCR_003751
microscópio	Olympus	CX23
Comprimidos de acetato de prednisona	Jichuan Pharmaceutical Group Co., Ltd	86901453001371
Software estatístico SPSS 25.0	IBM	Versão 25.0	RRID:SCR_002865
Cápsulas de tacrolimus	Sinopharm Chuankang Pharmaceutical Co., Ltd	86902014000215