Prolongar a hemoperfusão para 4 h aumenta a remoção de β2-microglobulina e preserva proteínas. Aumentar o fluxo sanguíneo até 260 mL/min otimiza a depuração de moléculas pequenas e de PCR-us por meio de uma relação dose-resposta significativa. Esse regime de 4 h com alto fluxo foi associado à estabilidade hemodinâmica nesta coorte utilizando adsorventes modernos.
Artigo de investigação
Hemoperfusão de Quatro Horas com Taxas de Fluxo Sanguíneo Escalonadas para Depuração de Toxinas e Segurança em Pacientes em Hemodiálise: Um Ensaio Clínico Controlado Aleatorizado
* These authors contributed equally
Neste artigo
Resumo
Resumo
Os parâmetros ideais de hemoperfusão (HP) combinados com hemodiálise (HD) para remoção de toxinas de moléculas médias e ligadas a proteínas permanecem indefinidos. Este ensaio clínico prospectivo e randomizado investigou os efeitos do prolongamento da duração da HP e do aumento da taxa de fluxo sanguíneo. Oitenta e oito pacientes em regime de hemodiálise de manutenção foram randomizados para 2 h ou 4 h de HP com 4 h de HD a 220 mL/min (Fase 1). Após um período de lavagem de 2 semanas, os pacientes receberam 4 h de HP+HD a 180, 220 ou 260 mL/min (Fase 2). A análise de covariância (ANCOVA) foi ajustada para desequilíbrios basais, e testes de tendência linear avaliaram os efeitos dose-resposta. Na Fase 1, o regime de 4 h obteve uma depuração ajustada significativamente superior de β2-microglobulina (65,11% ± 4,73% versus 45,93% ± 4,71%; P ajustado < 0,001) e reduziu a perda de hemoglobina e albumina (ambos P < 0,01). Na Fase 2, observou-se uma relação linear significativa dose-resposta para todas as toxinas (P para tendência < 0,001). Uma taxa de fluxo de 260 mL/min alcançou razões ótimas de redução para moléculas pequenas e PCR-us (43,12%). A análise por spline cúbica restrita sugeriu que razões aparentemente negativas de redução de PCR-us podem refletir artefatos relacionados à hemoconcentração (P do modelo = 0,049). Todos os regimes mantiveram estabilidade hemodinâmica, com quedas médias de pressão sistólica de 4,7 ± 24,3 mmHg e 4,2 ± 22,9 mmHg nas Fases 1 e 2, respectivamente. Os eventos adversos foram baixos (0–3,45%) e leves. Em conclusão, uma sessão de HP de 4 h combinada com HD, particularmente a 260 mL/min, melhora a remoção de moléculas médias, toxinas ligadas a proteínas e marcadores inflamatórios sem instabilidade hemodinâmica aparente neste estudo de única sessão, fornecendo evidências para a otimização dos parâmetros operacionais.
Introdução
A hemodiálise (HD) é um pilar fundamental da terapia de substituição renal para pacientes com uremia1. No entanto, as modalidades convencionais de HD apresentam eficácia limitada na remoção de toxinas urêmicas ligadas a proteínas e de peso molecular médio a alto, como a paratormona intacta (iPTH) e a β2-microglobulina (β2-MG)1,2. O acúmulo dessas toxinas não é inócuo; há evidências substanciais que as associam a complicações debilitantes em pacientes em hemodiálise de manutenção (MHD), incluindo prurido refratário, desnutrição, amiloidose relacionada à diálise e síndrome do túnel do carpo, que conjuntamente comprometem gravemente as taxas de sobrevida e a qualidade de vida3,4,5,6,7,8. Para preencher essa lacuna na depuração, a combinação de hemoperfusão (HP) com HD tem sido utilizada e demonstrou ser superior à HD isolada na eliminação de toxinas acumuladas de moléculas médias e grandes, como iPTH e marcadores inflamatórios6,9. Essa abordagem sinérgica aproveita a capacidade adsorvente dos cartuchos de HP para remover efetivamente uma variedade de solutos, incluindo moléculas médias (como iPTH e β2-MG), toxinas ligadas a proteínas (como homocisteína [Hcy]) e citocinas inflamatórias o que pode levar a melhorias clínicas, como alívio significativo do prurido urêmico5,6.
Apesar de sua eficácia comprovada, os parâmetros operacionais ideais para a terapia HD+HP com o objetivo de maximizar o benefício clínico ainda não estão completamente definidos e são objeto de investigação clínica contínua. A prática clínica atual e grande parte da pesquisa existente, frequentemente limitada por materiais adsorventes anteriores, geralmente emprega uma duração do tratamento HP de 2–2,5 h e taxas de fluxo sanguíneo variando entre 180–250 mL/min9. Alguns estudos fundamentais chegaram a sugerir que as colunas de adsorção poderiam saturar após 2–3 h, implicando benefício limitado com a prolongação do tempo de perfusão4. No entanto, com os avanços na tecnologia de adsorventes, como o desenvolvimento de resinas aprimoradas (por exemplo, o cartucho SR130 utilizado neste estudo), a justificativa para esses parâmetros convencionais exige uma reavaliação crítica. Evidências recentes indicam a importância da otimização dos parâmetros. Por exemplo, estudos sobre o momento da HP durante uma sessão combinada descobriram que realizar a HP na segunda metade de uma sessão de diálise (um alongamento de fato do tempo efetivo de adsorção em relação à concentração de toxinas no sangue) resulta em uma melhor remoção de iPTH e β2-MG em comparação com a HP precoce7. Isso desafia o antigo dogma da saturação e sugere que regimes de HP mais longos ou com cronogramas diferentes, utilizando adsorvedores modernos, podem proporcionar resultados superiores. Por outro lado, embora taxas mais altas de fluxo sanguíneo possam teoricamente aumentar a transferência convectiva de massa de solutos até a superfície do adsorvente, potencialmente melhorando a eficiência de depuração, elas também podem gerar preocupações práticas quanto à coagulação do circuito e à estabilidade hemodinâmica2,8.
Portanto, persiste uma lacuna significativa e clinicamente relevante no conhecimento. Há uma falta de evidências robustas e controladas que avaliem a eficácia aguda e o perfil de segurança da extensão sistemática da duração da hemoperfusão para 4 h utilizando adsorventes modernos, bem como do emprego de taxas de fluxo sanguíneo sistematicamente graduadas e mais elevadas dentro de uma única sessão de tratamento3,6. Este estudo foi especificamente projetado para preencher essa lacuna. Utilizando o dispositivo de hemoperfusão SR130, realizamos um estudo de coorte estratificada para avaliar a hipótese de que um regime de hemoperfusão de 4 h, em comparação com o regime convencional de 2 h, proporcionaria uma depuração superior de moléculas médias-chave, como a β2-MG, bem como de toxinas ligadas a proteínas, como a Hcy, mantendo ao mesmo tempo um perfil de segurança favorável. Além disso, nosso objetivo foi explorar os efeitos dose-resposta de taxas de fluxo sanguíneo gradativamente mais altas (180, 220 e 260 mL/min) durante a hemoperfusão de 4 h combinada com hemodiálise, a fim de determinar a faixa operacional ideal para maximizar a depuração de marcadores inflamatórios, solutos ligados a proteínas e toxinas de moléculas pequenas, sem aumentar os eventos adversos, oferecendo assim evidências inéditas para aprimorar e otimizar essa terapia extracorpórea vital para pacientes em hemodiálise de manutenção.
Protocolo
Este foi um ensaio clínico prospectivo, randomizado e controlado em duas fases, conduzido no Centro de Purificação Sanguínea do Hospital Popular de Ziyang entre janeiro de 2025 e dezembro de 2025. O protocolo do estudo foi rigorosamente aprovado pelo Comitê de Ética do Hospital Popular de Ziyang (Número de Aprovação: 2025-K-2-40), e o consentimento informado por escrito foi obtido de todos os participantes antes da inclusão.
Desenho do estudo e participantes
Um total de 88 pacientes em hemodiálise de manutenção (HDM) foram recrutados. Para ambas as fases, a geração de sequência aleatória foi realizada utilizando uma tabela de números aleatórios gerada por computador. A ocultação da alocação foi garantida por meio do uso de envelopes opacos, numerados sequencialmente e lacrados. Um coordenador dedicado de pesquisa clínica, que não estava envolvido no atendimento direto aos pacientes nem na avaliação dos desfechos, implementou a alocação e designou os participantes aos seus respectivos grupos. Os critérios de inclusão foram definidos como: (1) adultos (≥18 anos) com doença renal em estágio terminal; (2) tempo de diálise de pelo menos 6 meses por meio de acesso vascular estável (fístula arteriovenosa autóloga ou cateter de longa permanência com manguito); (3) níveis basais elevados de toxinas urêmicas, especificamente hormônio paratireoideano intacto (iPTH) > 300 pg/mL e β2-microglobulina (β2-MG) > 20 mg/L; e (4) presença de complicações clínicas, incluindo prurido refratário ou dor óssea.
Os critérios de exclusão foram rigorosamente aplicados para garantir a segurança do paciente e a integridade dos dados. Os pacientes foram excluídos se preenchessem qualquer um dos seguintes critérios: insuficiência cardiorrespiratória grave (Classe III ou IV da Associação Cardíaca de Nova Iorque [NYHA]); falência renal aguda ou doença renal aguda sobre crônica; distúrbios hemorrágicos ativos ou alto risco de hemorragia; infecções sistêmicas ativas; desnutrição grave (albumina sérica < 30 g/L); ou participação simultânea em outros estudos clínicos.
Protocolo e procedimentos de tratamento
O estudo compreendeu duas fases de tratamento distintas, separadas por um período de washout de 2 semanas com hemodiálise padrão (HD). Na Fase 1, os 88 participantes foram aleatorizados (1:1) para avaliar a duração da hemoperfusão (HP) (2 h versus 4 h). O grupo controle recebeu 2 h de HP seguidas por 2 h de HD. O grupo experimental recebeu 4 h de HP simultaneamente com 4 h de HD. Ambos os grupos mantiveram um tempo total de tratamento de 4 h, com uma taxa de fluxo sanguíneo fixa de 220 mL/min. Durante cada sessão, os sinais vitais dos pacientes, incluindo pressão arterial, frequência cardíaca e saturação de oxigênio, foram monitorados continuamente e registrados a cada 30 minutos por enfermeiros treinados, a fim de garantir a estabilidade hemodinâmica.
Após o período de 2 semanas de lavagem para minimizar efeitos residuais e correlação intra-indivíduo, a mesma coorte de 88 pacientes foi re-randomizada em três grupos paralelos para a Fase 2, a fim de avaliar as taxas de fluxo sanguíneo (180, 220 e 260 mL/min) durante uma sessão de 4 h de HP+HD. Todos os tratamentos utilizaram máquinas de hemodiálise e cartuchos de resina. Antes do uso, os cartuchos de HP foram previamente preparados com 2000 mL de solução salina heparinizada (20 mg de heparina/500 mL), seguido de um período de imersão estática de 30 min. Esse procedimento de preparo é essencial para garantir a biocompatibilidade da superfície da resina e prevenir a ativação da cascata de coagulação ao contato com o sangue.
Medições e avaliações
Amostras de sangue foram coletadas imediatamente antes (0 h) e após (4 h) de cada sessão. As amostras foram obtidas da linha arterial pré-tratamento e da linha venosa ao final (utilizando um método de fluxo lento de 15 s) para evitar diluição com soro fisiológico. Os desfechos primários de eficácia foram as razões de redução (RR) de: moléculas pequenas: creatinina (µmol/L), ureia (mmol/L), ácido úrico (µmol/L); moléculas médias a grandes: β2-MG (mg/L), iPTH (pg/mL); marcadores inflamatórios: hs-CRP (mg/L); outros: homocisteína (µmol/L), cálcio (mmol/L), potássio (mmol/L).
A RR foi calculada como: (valor pré-tratamento - valor pós-tratamento)/valor pré-tratamento × 100%. Para detectar possível perda sanguínea durante o tratamento ou perda induzida pela adsorção de componentes essenciais, também monitoramos hemoglobina sérica (g/L), plaquetas (109/L) e albumina (g/L). O monitoramento de segurança e eventos adversos (EAs) foi realizado continuamente durante cada sessão e registrado em intervalos de 30 minutos pelas enfermeiras, incluindo hipotensão (definida como queda na PAS >20 mmHg), cãibras musculares e reações alérgicas. Ao final de cada sessão, a coagulação do dialisador e do cartucho foi avaliada por meio de uma escala visual (Grau 0: ausência de coágulos; Grau I: <5% das fibras coaguladas; Grau II: 5%–50% das fibras coaguladas; Grau III: >50% das fibras coaguladas).
Análise estatística
As análises estatísticas foram realizadas utilizando o R 4.2.2. A normalidade dos dados foi avaliada pelo teste de Shapiro-Wilk. As variáveis contínuas foram expressas como média ± DP para dados com distribuição normal, permitindo o uso de testes t para amostras independentes (Fase 1) e ANOVA de um fator (Fase 2). Para dados com distribuição não normal, foram utilizadas mediana (IIQ) e os testes de Mann-Whitney U ou Kruskal-Wallis. Na Fase 1, apesar da randomização, detectou-se um desequilíbrio incidental na taxa de ultrafiltração basal; portanto, uma análise de covariância (ANCOVA) foi realizada para ajustar esse covariado ao comparar as RR. Na Fase 2, foi aplicado um teste de tendência linear para avaliar a relação dose-resposta das taxas de fluxo sanguíneo. Testes post-hoc de Bonferroni foram rigorosamente aplicados para todas as comparações par a par na Fase 2 quando diferenças globais significativas foram detectadas por meio de ANOVA ou testes de Kruskal-Wallis, a fim de controlar a inflação do erro tipo I. Adicionalmente, um modelo de spline cúbico restrito (RCS) com quatro nós foi utilizado para explorar a possível relação não linear entre os níveis basais de hs-CRP e sua razão de redução. P < 0,05 foi considerado significativo.
Resultados
Fase 1: Comparação da duração da hemoperfusão (2 h versus 4 h de HP)
Um total de 88 pacientes em HDMA foram incluídos e estratificados em dois grupos para a primeira fase deste estudo. O diagrama de seleção de pacientes e fluxo dos grupos é apresentado na Figura 1. As características demográficas e clínicas basais dos dois grupos foram comparáveis (Tabela 1), exceto pela diferença estatisticamente significativa na taxa de ultrafiltração (10,75 ± 3,65 versus 8,74 ± 3,06 mL/kg/h para os grupos de HP de 2 h e 4 h, respectivamente; P = 0,006).
Para levar em consideração esse desequilíbrio basal, foi realizada uma análise de covariância (ANCOVA). As razões de redução (RRs, expressas em %) dos solutos principais são apresentadas em Tabela 2 e Figura 2. Mesmo após ajuste pela taxa de ultrafiltração, o regime de HP de 4 h resultou em uma RR significativamente maior de β2-microglobulina em comparação com o regime de 2 h (ajustado P < 0,001). Vantagens robustas semelhantes no grupo de 4 h foram observadas para creatinina, ureia, ácido úrico e Hcy (todos P ajustado < 0,001). Além disso, o regime HP de 4 h foi associado a uma redução significativamente menor na hemoglobina e na albumina, indicando menor perda de componentes benéficos (Tabela 2).
Fase 2: Efeitos dose-resposta de diferentes taxas de fluxo sanguíneo
Após um período de lavagem de 2 semanas, a coorte foi realocada em três grupos paralelos para avaliar o efeito dose-resposta de taxas graduais de fluxo sanguíneo (180, 220 e 260 mL/min) durante uma sessão combinada de 4 h de HP e HD. As características basais dos três grupos são apresentadas na Tabela 3.
Os desfechos de eficácia estratificados por taxas de fluxo sanguíneo são detalhados na Tabela 4 e na Figura 3. Para avaliar de forma robusta a relação dose-resposta, foi aplicado um teste de tendência linear. Observou-se uma tendência altamente significativa dependente da dose nas razões de redução para todos os biomarcadores mensurados. Especificamente, as RR de moléculas pequenas (creatinina, ureia, ácido úrico) exibiram um aumento acentuado e robusto em etapas com taxas mais altas de fluxo sanguíneo; inversamente, a β2-microglobulina, molécula de tamanho médio, e a toxina ligada a proteínas Hcy demonstraram incrementos mais graduais e conservadores ao longo dos grupos com diferentes velocidades, com todos os solutos analisados mantendo estritamente uma tendência linear altamente significativa (todos os P para tendência < 0,001).
Para a PCR-us, embora uma tendência linear significativa também tenha sido observada (P para tendência < 0,001), uma análise subseqüente não linear por spline cúbica restrita (SCR) (Figura 4) revelou que razões de redução extremas ou negativas ocorreram predominantemente em pacientes com níveis basais extremamente baixos de PCR-us. Isso demonstra que essas anomalias específicas foram artefatos de hemocentração provocados pela ultrafiltração, e não uma depuração negativa real (Modelo P = 0,049).
Perfil de segurança e hemodinâmico
Os perfis de segurança e hemodinâmicos durante os tratamentos extracorpóreos são resumidos na Tabela 5 e na Figura Suplementar 1. A queda média da pressão arterial sistólica (PAS) foi de 4,7 ± 24,3 mmHg na Fase 1 e de 4,2 ± 22,9 mmHg na Fase 2. A estabilidade hemodinâmica nas três taxas graduadas de fluxo sanguíneo na Fase 2 não mostrou diferença estatisticamente significativa (ANOVA P = 0,213), indicando que aumentar as taxas de fluxo mais elevadas não comprometeu a estabilidade cardiovascular. Nenhum sinal importante de segurança foi observado, mas o estudo não teve poder estatístico suficiente para desfechos de segurança. No geral, eventos adversos foram raros, com apenas 4 eventos registrados na Fase 1 e 6 eventos na Fase 2. Todos os eventos adversos foram leves, temporários e resolveram-se espontaneamente sem interromper o tratamento.
DISPONIBILIDADE DE DADOS:
Os dados brutos que sustentam os resultados deste estudo, incluindo medições bioquímicas e parâmetros clínicos em nível individual, são fornecidos como Tabela Suplementar 1.
Figura 1: Diagrama de fluxo CONSORT do ensaio controlado randomizado. Este diagrama ilustra a inscrição, alocação aleatória, período de lavagem, realocação aleatória e análise dos participantes no estudo de duas fases que avalia a duração da hemoperfusão e as taxas de fluxo sanguíneo. Clique aqui para visualizar uma versão maior desta figura.
Figura 2: Gráfico de floresta das diferenças médias ajustadas nas razões de redução entre hemoperfusão de 4 h e 2 h. Os pontos representam as diferenças médias ajustadas (regime de 4 h menos regime de 2 h) nas razões de redução, e as linhas horizontais indicam os intervalos de confiança de 95% (ICs). Uma análise de covariância (ANCOVA) foi utilizada para ajustar rigorosamente os desequilíbrios basais na taxa de ultrafiltração. A linha vertical tracejada representa ausência de diferença entre os dois regimes. O regime de HP de 4 h demonstrou razões de redução ajustadas significativamente superiores para β2-microglobulina, hs-CRP, creatinina, ureia, ácido úrico e Hcy (todos os valores de P ajustados < 0,001). Clique aqui para visualizar uma versão maior desta figura.
Figura 3: Relação dose-resposta entre diferentes taxas de fluxo sanguíneo e razões de redução de toxinas. Os gráficos de caixas mostram a mediana (linha central), o intervalo interquartílico (caixa) e os valores discrepantes individuais (pontos vermelhos) das razões de redução nas taxas de fluxo sanguíneo de 180, 220 e 260 mL/min durante uma sessão de 4 h de HP+HD. Um teste de tendência linear foi aplicado, com os valores de P para tendência indicados na parte superior de cada painel, demonstrando um aumento linear altamente significativo e dependente da dose na remoção de todos os solutos avaliados à medida que a taxa de fluxo sanguíneo aumentou. Os valores negativos observados na razão de redução de hs-CRP refletem principalmente artefatos de hemoconcentração devido à ultrafiltração em pacientes com níveis basais extremamente baixos. Clique aqui para visualizar uma versão maior desta figura.
Figura 4: Análise por spline cúbica restrita (RCS) da relação não linear entre os níveis basais de hs-CRP e as razões de redução. A linha vermelha contínua representa o ajuste não linear do modelo RCS, e a área sombreada indica o intervalo de confiança de 95%. O modelo sugere que valores negativos extremos podem estar relacionados a efeitos de hemocentração quando o hs-CRP basal é muito baixo. Clique aqui para visualizar uma versão maior desta figura.
| Parâmetro | Grupo de 2 h (N = 42) | Grupo de 4 h (N = 46) | Valor de P |
| Idade (anos) | 56,9 ± 10,47 | 57,91 ± 12,41 | 0,681 |
| Tempo em diálise (anos) | 6,04 ± 4,21 | 5,49 ± 3,4 | 0,511 |
| Gênero (Masculino) n (%) | 26 (61,9%) | 23 (50%) | 0,235 |
| Peso seco (kg) | 60,25 ± 10,39 | 59,25 ± 11,26 | 0,668 |
| PAS pré-HD (mmHg) | 141,14 ± 23,26 | 133,74 ± 21,58 | 0,126 |
| PAD pré-HD (mmHg) | 77,64 ± 12,59 | 74,7 ± 10,76 | 0,244 |
| Taxa de ultrafiltração (mL/kg/h) | 10,75 ± 3,65 | 8,74 ± 3,06 | 0,006 |
| Volume total de ultrafiltração (L) | 2,51 ± 0,86 | 2,07 ± 0,81 | 0,015 |
Tabela 1: Características demográficas e clínicas basais dos pacientes na Fase 1. As variáveis contínuas são expressas como média ± desvio padrão (DP), e as variáveis categóricas são apresentadas como contagens (porcentagens). As diferenças entre os grupos de HP de 2 h e 4 h foram avaliadas utilizando testes t independentes ou testes exatos de Fisher, conforme apropriado. Uma diferença significativa na linha de base foi observada na taxa de ultrafiltração (P = 0,006), a qual foi posteriormente ajustada na análise de eficácia.
| Biomarcador | Grupo de 2 horas (%) | Grupo de 4 horas (%) | Valor de P não ajustado | Valor de P ajustado |
| B2_MG | 45,93 ± 4,71 | 65,11 ± 4,73 | < 0,001 | < 0,001 |
| hs_CRP | 38,99 ± 7,54 | 59,33 ± 8,87 | < 0,001 | < 0,001 |
| Creatinina | 59,99 ± 4,72 | 74,90 ± 4,56 | < 0,001 | < 0,001 |
| Ureia | 58,97 ± 5,20 | 75,44 ± 5,75 | < 0,001 | < 0,001 |
| Ácido_Úrico | 59,80 ± 4,50 | 74,64 ± 4,05 | < 0,001 | < 0,001 |
| Hcy | 32,45 ± 4,12 | 47,85 ± 4,56 | < 0,001 | < 0,001 |
Tabela 2: Comparação das taxas de redução de toxinas entre hemoperfusão de 2 h e 4 h ajustada pela taxa de ultrafiltração (Fase 1). Os dados são apresentados como média ± DP. Os valores de P não ajustados foram calculados utilizando testes t independentes. Para levar em consideração o desequilíbrio inicial na taxa de ultrafiltração, foi realizada uma análise de covariância (ANCOVA). Os valores de P ajustados demonstram a superioridade estatística robusta do regime de 4 h, independente das diferenças na ultrafiltração.
| Parâmetro | 180 mL/min (N = 29) | 220 mL/min (N = 29) | 260 mL/min (N = 29) |
| Idade | 56,7 ± 10,9 | 57,7 ± 12,6 | 57,9 ± 11,2 |
| Tempo de diálise (anos) | 6,3 ± 3,9 | 5,6 ± 3,3 | 5,4 ± 4,1 |
| Peso_seco | 59,3 ± 9,4 | 59,7 ± 12,9 | 60,2 ± 10,2 |
| PA_Sistólica_pré | 132,2 ± 26,4 | 134,9 ± 21,7 | 139,6 ± 20,2 |
| Taxa_de_remoção_de_fluido | 9,04 ± 2,76 | 8,01 ± 3,14 | 9,37 ± 3,69 |
Tabela 3: Características basais dos pacientes estratificados por taxas de fluxo sanguíneo na Fase 2. Os dados são apresentados como média ± DP para variáveis contínuas. Os dados demográficos dos pacientes e os parâmetros clínicos basais foram bem equilibrados entre as três coortes com diferentes taxas de fluxo sanguíneo (180, 220 e 260 mL/min).
| Biomarcador | P para tendência | 180 mL/min | grupo 220 mL/min | grupo 260 mL/min |
| B2_MG | <0.001 | 60.88 (59.67–62.08) | 62.15 (60.37–63.93) | 63.02 (61.71–64.33) |
| hs_CRP | <0.001 | 40.28 (37.96–42.61) | 41.95 (39.21–44.69) | 43.12 (40.14–46.10) |
| Creatinina | <0.001 | 65.62 (64.35–66.89) | 69.34 (67.72–70.96) | 71.85 (70.54–73.16) |
| Ureia | <0.001 | 67.43 (65.84–69.03) | 71.55 (69.80–73.30) | 74.18 (72.92–75.44) |
| Ácido_Úrico | <0.001 | 62.55 (61.15–63.96) | 65.88 (64.32–67.44) | 68.24 (66.90–69.58) |
| Hcy | <0.001 | 35.20 (33.80–36.60) | 36.68 (35.18–38.18) | 37.52 (36.12–38.92) |
Tabela 4: Efeitos dose-resposta de taxas graduais de fluxo sanguíneo sobre as razões de redução de toxinas (Fase 2). As razões de redução são apresentadas como médias marginais com intervalos de confiança de 95%. A significância estatística da relação dose-resposta entre os grupos paralelos foi avaliada de forma robusta por meio de um teste de tendência linear (P para tendência).
| Métrica | Valor |
| Queda da PAS na Fase 1 (mmHg) | 4,7 ± 24,3 |
| Queda da PAS na Fase 2 (mmHg) | 4,2 ± 22,9 |
| EA na Fase 1 (Eventos) | 4 |
| EA na Fase 2 (Eventos) | 6 |
Tabela 5: Resumo do perfil de segurança e estabilidade hemodinâmica durante tratamentos extracorpóreos. A tabela apresenta a queda absoluta na pressão arterial sistólica (PAS, calculada como os valores pré-tratamento menos os pós-tratamento) e o número total de eventos adversos leves registrados em ambas as fases do estudo.
Figura Suplementar 1: Distribuição das alterações da pressão arterial sistólica em diferentes taxas de fluxo sanguíneo. Gráficos de violino combinados com boxplots internos ilustram a densidade de probabilidade e a distribuição da queda da pressão arterial sistólica (mmHg) em 180, 220 e 260 mL/min. A Análise de Variância unidirecional (ANOVA) indicou ausência de diferença estatisticamente significativa na estabilidade hemodinâmica entre os grupos (P = 0,213), confirmando a segurança cardiovascular de taxas de fluxo mais elevadas.Clique aqui para baixar este arquivo.
Tabela Suplementar 1: Dados brutos incluindo medições bioquímicas e parâmetros clínicos em nível individual.Clique aqui para baixar este arquivo.
Discussão
Este estudo demonstra que, dentro de uma única sessão de tratamento, prolongar a duração da hemoperfusão para 4 h e utilizar uma taxa de fluxo sanguíneo tão alta quanto 260 mL/min em combinação com hemodiálise aumenta significativamente a depuração de toxinas urêmicas importantes em pacientes submetidos a hemodiálise de manutenção, mantendo ao mesmo tempo um perfil de segurança favorável10. Os resultados aqui apresentados desafiam os parâmetros convencionais da terapia HD+HP e fornecem dados novos e baseados em evidências para a otimização dessa estratégia de desintoxicação extracorpórea.
A superior eliminação da β2-microglobulina (β2-MG) alcançada com o regime de 4 h de hemoperfusão (HP) é uma descoberta importante. O acúmulo de β2-MG é uma causa bem estabelecida da amiloidose relacionada à diálise (DRA), uma complicação grave de longo prazo que afeta ossos, articulações e tecidos moles11,12. Além disso, níveis elevados de β2-MG sérico são um preditor independente de mortalidade em pacientes em diálise13. A diálise convencional de alto fluxo oferece remoção limitada dessa molécula de tamanho intermediário14. Embora evidências anteriores apoiem o uso adjuvante de HP especializada para redução de β2-MG15, a duração ideal para a HP padrão permaneceu indefinida, com a maioria dos protocolos adotando 2–2,5 h com base em tecnologias mais antigas de adsorventes16. Destaca-se que, ao aplicar ANCOVA para ajustar robustamente desequilíbrios incidentais nas taxas de ultrafiltração basal, este estudo confirma que o regime de 4 h mantém uma superioridade altamente significativa na redução de toxinas. Isso indica que o cartucho moderno de resina SR130 sustenta uma capacidade adsorptiva eficaz além do intervalo de tempo convencional17, apoiando o princípio de que toxinas com maior volume de distribuição ou cinética mais lenta, como a β2-MG, se beneficiam de um tempo prolongado de contato com o adsorvente para atingir o equilíbrio18,19. Um consenso recente entre enfermeiros e especialistas reforça ainda mais o papel da HP na eliminação de toxinas, fornecendo um arcabouço para sua aplicação clínica20. Portanto, o regime de 4 h representa um passo significativo rumo à prevenção mais eficaz das complicações da amiloidose.
Igualmente importante é a constatação de que a HP prolongada não levou a uma perda aumentada de proteínas benéficas. A redução significativamente menor na hemoglobina e na albumina no grupo de 4 h em comparação com o grupo de 2 h sugere que a resina possui seletividade de adsorção favorável17. Embora ligue eficazmente as toxinas-alvo, ela pode poupar proteínas essenciais em maior grau. Essa observação atenua uma preocupação clínica importante relacionada ao esgotamento nutricional decorrente da terapia extracorpórea prolongada e reforça a segurança do regime mais longo21.
Em relação à otimização do fluxo sanguíneo, nossa análise de tendência revela uma relação dose-resposta clara: taxas de fluxo progressivamente mais altas (220 e 260 mL/min) aumentam linearmente a depuração de moléculas pequenas e da β2-MG, bem como da toxina ligada a proteínas Hcy, em comparação com 180 mL/min (todos P para tendência < 0,001)18,22. Isso está de acordo com os princípios fundamentais da diálise, nos quais um fluxo aumentado melhora o gradiente de concentração do soluto e a transferência de massa. A observação mais marcante foi a depuração de hs-CRP a 260 mL/min. Embora uma tendência robusta de depuração linear fosse evidente, a análise RCS (Modelo P = 0,049) identificou crucialmente que os casos aparentes de "depuração negativa" em taxas de fluxo mais baixas eram principalmente artefatos de hemoconcentração em pacientes com níveis basais de hs-CRP próximos de zero23. Isso pode orientar futuros estudos sobre a modulação de marcadores inflamatórios.
Os dados de segurança são tranquilizadores. A incidência de coagulação do dialisador e de eventos adversos foi baixa em todos os grupos, incluindo o grupo de alto fluxo de 260 mL/min24. Para garantir o sucesso clínico, é essencial uma resolução proativa de problemas: se a pressão transmembrana (TMP) aumentar rapidamente, os clínicos devem imediatamente avaliar a eficácia da anticoagulação e considerar a lavagem com soro fisiológico. Em casos de hipotensão intra-dialítica, o fluxo sanguíneo deve ser reduzido prontamente e o estado hídrico do paciente deve ser reavaliado25,26. Além disso, os ajustes na taxa de fluxo sanguíneo devem ser personalizados. Embora 260 mL/min seja eficaz, recomenda-se um fluxo inicial mais conservador (por exemplo, 200–220 mL/min) com titulação gradual para pacientes idosos ou para aqueles com acesso vascular frágil e estado cardiovascular instável.
Na prática clínica, a hiper-homocisteinemia (HHcy) em pacientes urêmicos está associada a um risco aumentado de infarto do miocárdio e osteoporose27. A diálise convencional de baixa e alta permeabilidade é ineficaz na remoção de quantidades adequadas de Hcy28,29. Embora os dialisadores de superpermeabilidade possam remover a Hcy ligada a proteínas, eliminando também a albumina sérica, essa abordagem frequentemente resulta em perda significativa de proteínas30,31. Estudos anteriores confirmaram que a hemodiálise combinada com hemoperfusão auxilia na depuração da Hcy32,33, o que é totalmente consistente com nossos resultados, que demonstram que a duração prolongada da hemoperfusão otimiza significativamente as taxas de redução da Hcy.
Para pacientes com DRC, um estado inflamatório de baixo grau é comum mesmo na ausência de infecção evidente34. Esse estado inflamatório está fortemente associado à calcificação vascular, prurido e eventos cardiovasculares35,36. Embora a terapia HP elimine fatores inflamatórios, as flutuações transitórias nos níveis de PCR neste estudo exigem investigação adicional. Como este estudo avaliou apenas uma única sessão de tratamento com HP, pode não refletir plenamente o estado inflamatório e metabolômico real dos pacientes em nosso centro37.
Várias limitações deste estudo devem ser reconhecidas. Primeiramente, este foi um estudo de uma única sessão que avaliou a depuração aguda. É importante destacar que as altas razões de redução de solutos alcançadas com a taxa de fluxo sanguíneo de 260 mL/min refletem a eficiência de depuração aguda sob condições altamente controladas de ensaio clínico; na prática clínica habitual, essas porcentagens podem variar conforme as condições individuais de acesso vascular, a estabilidade da bomba de sangue e a tolerância longitudinal do paciente durante a hemodiálise de manutenção em condições reais. Embora nossos dados forneçam evidências robustas para a otimização da eficiência por sessão, maior ênfase deve ser dada a estudos de acompanhamento a longo prazo. Investigações futuras devem focar no impacto clínico do regime de 4 h com alto fluxo sobre a sobrevida e a qualidade de vida dos pacientes, a fim de fornecer validação adicional da eficácia a longo prazo18,20. Em segundo lugar, o caráter monocêntrico e o tamanho da amostra podem limitar a generalização dos achados16. Terceiro, não realizamos uma análise formal de custo-efetividade21.
Em conclusão, este ensaio prospectivo randomizado controlado sugere que a hemoperfusão moderna permite a extensão segura e eficaz do tempo de tratamento para 4 h e o uso de taxas mais altas de fluxo sanguíneo, até 260 mL/min17,24. Este protocolo otimizado proporciona uma depuração significativamente melhorada de toxinas ligadas a proteínas e de peso molecular médio, sem comprometer a segurança16,20. Esses achados oferecem orientações operacionais concretas para clínicos que buscam maximizar os benefícios da desintoxicação.
Divulgações
Os autores não têm nada a declarar.
Agradecimentos
Este estudo foi financiado pela Pesquisa Científica Médica do Projeto de Inovação Jovem da Associação Médica de Sichuan (Q20250091).
Materiais
| Nome | Empresa | Número de catálogo | Comentários |
|---|---|---|---|
| Máquina de hemodiálise | Fresenius Medical Care | 4008S | Sistema de entrega de hemodiálise utilizado em todas as sessões de tratamento. |
| Cartucho de adsorção de resina | Chongqing Healthcom Blood Purification Equipment Research&Development Co.,Ltd. | SR130 | Cartucho de adsorção de resina (130 mL) contendo resina de estireno-divinilbenzeno hiper-cross-linkada. |
| Hemodialisador | Chengdu OCI MEDICAL Devices Co., Ltd. | OCI-HD150 | Hemodialisador de alta permeabilidade com fibra oca de polietersulfona, com área da membrana de 1,5m² e coeficiente de ultrafiltração de 48mL/h/mmHg. |
| Heparina de baixo peso molecular | Pfizer | Fragmin | Anticoagulante utilizado para anticoagulação sistêmica durante o procedimento. |
Referências
- Lu W, Jiang G, Shanghai HP-HD Consensus Group. Hemoperfusion in maintenance hemodialysis patients. Blood Purif. 2022;10.1159/000525952.
- Hemodiafiltration Guideline Working Group, Chinese Nephrologist Association. Clinical practice guideline for quality control of hemodiafiltration. Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2024;104(8):571-93.
- Chen SJ et al. Combination of maintenance hemodialysis with hemoperfusion: a safe and effective model of artificial kidney. Int J Artif Organs. 2011;34(4):339-47.
- Asaba H et al. Removal of endogenous middle molecules by hemoperfusion. Artif Organs. 1979;3(2):132-6.
- Zhao D et al. Randomized control study on hemoperfusion combined with hemodialysis versus standard hemodialysis: effects on middle-molecular-weight toxins and uremic pruritus. Blood Purif. 2022;51(10):812-22.
- Xiao YQ, He LY. Influence of hemoperfusion combined with hemodialysis on renal function related serological indexes and complications in uremic patients. J Qiqihar Med Coll. 2021;42(22):1942-6.
- Li J et al. The optimal timing of hemoperfusion component in combined hemodialysis-hemoperfusion treatment for uremic toxins removal. Ren Fail. 2015;37(1):103-7.
- Pappas G, Sgouropoulou V, Akrida-Demertzi K. Liver replacement therapy with extracorporeal blood purification techniques current knowledge and future directions. World J Clin Cases. 2023;11(17):3932-48.
- Huang YZ. Study on the toxin removal effect and clinical efficacy of hemoperfusion combined with hemodialysis in maintenance hemodialysis patients. Guangzhou Medical University; Guangzhou; 2012.
- Belmouaz M et al. Comparison of the removal of uraemic toxins with medium cut-off and high-flux dialysers: a randomized clinical trial. Nephrol Dial Transplant. 2019;34(Suppl 1):gfz106.FP528.
- Scarpioni R et al. Dialysis-related amyloidosis: challenges and solutions. Int J Nephrol Renovasc Dis. 2016;9:319-28.
- Warren DJ, Otieno LS. Carpal tunnel syndrome in patients on intermittent haemodialysis. Postgrad Med J. 1975;51(597):450-2.
- Cheung AK et al. Serum beta-2 microglobulin levels predict mortality in dialysis patients: results of the HEMO study. J Am Soc Nephrol. 2006;17:546-55.
- Yamamoto S et al. Removal of uremic toxins by renal replacement therapies: a review of current progress and future perspectives. Renal Replacement Ther. 2016;2:43.
- Gejyo F et al. Arresting dialysis-related amyloidosis: a prospective multicenter controlled trial of direct hemoperfusion with a beta2-microglobulin adsorption column. Artif Organs. 2004;28(4):371-80.
- Chen X et al. Effects of different hemoperfusion frequencies on the micro-inflammatory state and nutritional status in maintenance hemodialysis patients: a randomized controlled trial. Zhonghua Xian Dai Hu Li Za Zhi. 2024;30(10):1234-40.
- Jia J et al. Advancement in separation materials for blood purification therapy. Chin J Chem Eng. 2019;27(6):1383-90.
- Yamamoto M et al. Effect of increased blood flow rate on renal anemia and hepcidin concentration in hemodialysis patients. BMC Nephrol. 2021;22(1):213.
- National Kidney Foundation. KDOQI clinical practice guideline for hemodialysis adequacy: 2015 update. Am J Kidney Dis. 2015;66(5):884-930.
- Xu JP, Huang N. Effects of different blood purification methods on mineral and bone metabolism in maintenance hemodialysis patients. Chin J Med Innov. 2023;20(18):66-70.
- Suzuki K, Shimazaki M, Kutsuki H. Beta2-microglobulin-selective adsorbent column (Lixelle) for the treatment of dialysis-related amyloidosis. Ther Apher Dial. 2003;7(1):104-7.
- Al Awadhi S et al. A metabolomics approach to identify metabolites associated with mortality in patients receiving maintenance hemodialysis. Kidney Int Rep. 2024;9(9):2718-26.
- Harrell FE Jr, Lee KL, Pollock BG. Regression models in clinical studies: determining relationships between predictors and response. J Natl Cancer Inst. 1988;80(15):1198-202.
- Shanghai Society of Nephrology, Jiang G, Lu W, Xie Y. Shanghai consensus on clinical application of hemoperfusion in maintenance hemodialysis patients. Shanghai Med J. 2021;44(9):621-7.
- Yildiz AB et al. A potential approach toward the management of sepsis: the extracorporeal cytokine hemadsorption therapy. Semin Dial. 2023;37(2):117-21.
- Blood Purification Committee of Chinese Nursing Association et al. Expert consensus on the specialized nursing operation of hemoperfusion combined with hemodialysis. Chin J Blood Purif. 2023;22(5):364-80.
- Cao HM et al. Effect of hemoperfusion on homocysteine and cardio-cerebrovascular diseases. China Med Pharm. 2020;10(11):196-9.
- Arnadottir M et al. Influence of haemodialysis on plasma total homocysteine concentration. Nephrol Dial Transplant. 1999;14(1):142-6.
- House AA et al. Randomized trial of high-flux vs low-flux haemodialysis: effects on homocysteine and lipids. Nephrol Dial Transplant. 2000;15(7):1029-34.
- van Tellingen A et al. Long-term reduction of plasma homocysteine levels by super-flux dialyzers in hemodialysis patients. Kidney Int. 2001;59(1):342-7.
- De Vriese AS et al. Effect of dialyser membrane pore size on plasma homocysteine levels in haemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant. 2003;18(12):2596-600.
- Liang ZL, Huang XH. Effect of hemodialysis combined with hemoperfusion on serum homocysteine, intact parathyroid hormone and cystatin C levels in uremic patients. Jilin Med J. 2023;44(2):411-3.
- Liu F, Wu X, Jiang RF. Therapeutic effect of hemoperfusion combined with hemodialysis on uremic patients. Ming Yi. 2023;(4):45-47.
- Li J, Ma FL. Effects of hemoperfusion combined with hemodialysis on GLU, SCr, Ca levels in patients with end-stage renal disease. Int J Lab Med. 2021;42(5):638-40.
- Saliba W, El-Haddad B. Secondary hyperparathyroidism: pathophysiology and treatment. J Am Board Fam Med. 2009;22(5):574-81.
- Putera EM, Widodo W, Mardiana N. C-reactive protein and hepcidin in non-dialysis chronic kidney disease. Indones J Trop Infect Dis. 2020;8(3):161-67.
- He XM et al. Recent advances in coagulation mechanism and anticoagulation strategy of extracorporeal circulation in blood purification. Chin J Blood Purif. 2024;23(10):649-53.