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Artigo de investigação
* These authors contributed equally
Prolongar a hemoperfusão para 4 h aumenta a remoção de β2-microglobulina e preserva proteínas. Aumentar o fluxo sanguíneo até 260 mL/min otimiza a depuração de moléculas pequenas e de PCR-us por meio de uma relação dose-resposta significativa. Esse regime de 4 h com alto fluxo foi associado à estabilidade hemodinâmica nesta coorte utilizando adsorventes modernos.
Os parâmetros ideais de hemoperfusão (HP) combinados com hemodiálise (HD) para remoção de toxinas de moléculas médias e ligadas a proteínas permanecem indefinidos. Este ensaio clínico prospectivo e randomizado investigou os efeitos do prolongamento da duração da HP e do aumento da taxa de fluxo sanguíneo. Oitenta e oito pacientes em regime de hemodiálise de manutenção foram randomizados para 2 h ou 4 h de HP com 4 h de HD a 220 mL/min (Fase 1). Após um período de lavagem de 2 semanas, os pacientes receberam 4 h de HP+HD a 180, 220 ou 260 mL/min (Fase 2). A análise de covariância (ANCOVA) foi ajustada para desequilíbrios basais, e testes de tendência linear avaliaram os efeitos dose-resposta. Na Fase 1, o regime de 4 h obteve uma depuração ajustada significativamente superior de β2-microglobulina (65,11% ± 4,73% versus 45,93% ± 4,71%; P ajustado < 0,001) e reduziu a perda de hemoglobina e albumina (ambos P < 0,01). Na Fase 2, observou-se uma relação linear significativa dose-resposta para todas as toxinas (P para tendência < 0,001). Uma taxa de fluxo de 260 mL/min alcançou razões ótimas de redução para moléculas pequenas e PCR-us (43,12%). A análise por spline cúbica restrita sugeriu que razões aparentemente negativas de redução de PCR-us podem refletir artefatos relacionados à hemoconcentração (P do modelo = 0,049). Todos os regimes mantiveram estabilidade hemodinâmica, com quedas médias de pressão sistólica de 4,7 ± 24,3 mmHg e 4,2 ± 22,9 mmHg nas Fases 1 e 2, respectivamente. Os eventos adversos foram baixos (0–3,45%) e leves. Em conclusão, uma sessão de HP de 4 h combinada com HD, particularmente a 260 mL/min, melhora a remoção de moléculas médias, toxinas ligadas a proteínas e marcadores inflamatórios sem instabilidade hemodinâmica aparente neste estudo de única sessão, fornecendo evidências para a otimização dos parâmetros operacionais.
A hemodiálise (HD) é um pilar fundamental da terapia de substituição renal para pacientes com uremia1. No entanto, as modalidades convencionais de HD apresentam eficácia limitada na remoção de toxinas urêmicas ligadas a proteínas e de peso molecular médio a alto, como a paratormona intacta (iPTH) e a β2-microglobulina (β2-MG)1,2. O acúmulo dessas toxinas não é inócuo; há evidências substanciais que as associam a complicações debilitantes em pacientes em hemodiálise de manutenção (MHD), incluindo prurido refratário, desnutrição, amiloidose relacionada à diálise e síndrome do túnel do carpo, que conjuntamente comprometem gravemente as taxas de sobrevida e a qualidade de vida3,4,5,6,7,8. Para preencher essa lacuna na depuração, a combinação de hemoperfusão (HP) com HD tem sido utilizada e demonstrou ser superior à HD isolada na eliminação de toxinas acumuladas de moléculas médias e grandes, como iPTH e marcadores inflamatórios6,9. Essa abordagem sinérgica aproveita a capacidade adsorvente dos cartuchos de HP para remover efetivamente uma variedade de solutos, incluindo moléculas médias (como iPTH e β2-MG), toxinas ligadas a proteínas (como homocisteína [Hcy]) e citocinas inflamatórias o que pode levar a melhorias clínicas, como alívio significativo do prurido urêmico5,6.
Apesar de sua eficácia comprovada, os parâmetros operacionais ideais para a terapia HD+HP com o objetivo de maximizar o benefício clínico ainda não estão completamente definidos e são objeto de investigação clínica contínua. A prática clínica atual e grande parte da pesquisa existente, frequentemente limitada por materiais adsorventes anteriores, geralmente emprega uma duração do tratamento HP de 2–2,5 h e taxas de fluxo sanguíneo variando entre 180–250 mL/min9. Alguns estudos fundamentais chegaram a sugerir que as colunas de adsorção poderiam saturar após 2–3 h, implicando benefício limitado com a prolongação do tempo de perfusão4. No entanto, com os avanços na tecnologia de adsorventes, como o desenvolvimento de resinas aprimoradas (por exemplo, o cartucho SR130 utilizado neste estudo), a justificativa para esses parâmetros convencionais exige uma reavaliação crítica. Evidências recentes indicam a importância da otimização dos parâmetros. Por exemplo, estudos sobre o momento da HP durante uma sessão combinada descobriram que realizar a HP na segunda metade de uma sessão de diálise (um alongamento de fato do tempo efetivo de adsorção em relação à concentração de toxinas no sangue) resulta em uma melhor remoção de iPTH e β2-MG em comparação com a HP precoce7. Isso desafia o antigo dogma da saturação e sugere que regimes de HP mais longos ou com cronogramas diferentes, utilizando adsorvedores modernos, podem proporcionar resultados superiores. Por outro lado, embora taxas mais altas de fluxo sanguíneo possam teoricamente aumentar a transferência convectiva de massa de solutos até a superfície do adsorvente, potencialmente melhorando a eficiência de depuração, elas também podem gerar preocupações práticas quanto à coagulação do circuito e à estabilidade hemodinâmica2,8.
Portanto, persiste uma lacuna significativa e clinicamente relevante no conhecimento. Há uma falta de evidências robustas e controladas que avaliem a eficácia aguda e o perfil de segurança da extensão sistemática da duração da hemoperfusão para 4 h utilizando adsorventes modernos, bem como do emprego de taxas de fluxo sanguíneo sistematicamente graduadas e mais elevadas dentro de uma única sessão de tratamento3,6. Este estudo foi especificamente projetado para preencher essa lacuna. Utilizando o dispositivo de hemoperfusão SR130, realizamos um estudo de coorte estratificada para avaliar a hipótese de que um regime de hemoperfusão de 4 h, em comparação com o regime convencional de 2 h, proporcionaria uma depuração superior de moléculas médias-chave, como a β2-MG, bem como de toxinas ligadas a proteínas, como a Hcy, mantendo ao mesmo tempo um perfil de segurança favorável. Além disso, nosso objetivo foi explorar os efeitos dose-resposta de taxas de fluxo sanguíneo gradativamente mais altas (180, 220 e 260 mL/min) durante a hemoperfusão de 4 h combinada com hemodiálise, a fim de determinar a faixa operacional ideal para maximizar a depuração de marcadores inflamatórios, solutos ligados a proteínas e toxinas de moléculas pequenas, sem aumentar os eventos adversos, oferecendo assim evidências inéditas para aprimorar e otimizar essa terapia extracorpórea vital para pacientes em hemodiálise de manutenção.
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Este foi um ensaio clínico prospectivo, randomizado e controlado em duas fases, conduzido no Centro de Purificação Sanguínea do Hospital Popular de Ziyang entre janeiro de 2025 e dezembro de 2025. O protocolo do estudo foi rigorosamente aprovado pelo Comitê de Ética do Hospital Popular de Ziyang (Número de Aprovação: 2025-K-2-40), e o consentimento informado por escrito foi obtido de todos os participantes antes da inclusão.
Desenho do estudo e participantes
Um total de 88 pacientes em hemodiálise de manutenção (HDM) foram recrutados. Para ambas as fases, a geração de sequência aleatória foi realizada utilizando uma tabela de números aleatórios gerada por computador. A ocultação da alocação foi garantida por meio do uso de envelopes opacos, numerados sequencialmente e lacrados. Um coordenador dedicado de pesquisa clínica, que não estava envolvido no atendimento direto aos pacientes nem na avaliação dos desfechos, implementou a alocação e designou os participantes aos seus respectivos grupos. Os critérios de inclusão foram definidos como: (1) adultos (≥18 anos) com doença renal em estágio terminal; (2) tempo de diálise de pelo menos 6 meses por meio de acesso vascular estável (fístula arteriovenosa autóloga ou cateter de longa permanência com manguito); (3) níveis basais elevados de toxinas urêmicas, especificamente hormônio paratireoideano intacto (iPTH) > 300 pg/mL e β2-microglobulina (β2-MG) > 20 mg/L; e (4) presença de complicações clínicas, incluindo prurido refratário ou dor óssea.
Os critérios de exclusão foram rigorosamente aplicados para garantir a segurança do paciente e a integridade dos dados. Os pacientes foram excluídos se preenchessem qualquer um dos seguintes critérios: insuficiência cardiorrespiratória grave (Classe III ou IV da Associação Cardíaca de Nova Iorque [NYHA]); falência renal aguda ou doença renal aguda sobre crônica; distúrbios hemorrágicos ativos ou alto risco de hemorragia; infecções sistêmicas ativas; desnutrição grave (albumina sérica < 30 g/L); ou participação simultânea em outros estudos clínicos.
Protocolo e procedimentos de tratamento
O estudo compreendeu duas fases de tratamento distintas, separadas por um período de washout de 2 semanas com hemodiálise padrão (HD). Na Fase 1, os 88 participantes foram aleatorizados (1:1) para avaliar a duração da hemoperfusão (HP) (2 h versus 4 h). O grupo controle recebeu 2 h de HP seguidas por 2 h de HD. O grupo experimental recebeu 4 h de HP simultaneamente com 4 h de HD. Ambos os grupos mantiveram um tempo total de tratamento de 4 h, com uma taxa de fluxo sanguíneo fixa de 220 mL/min. Durante cada sessão, os sinais vitais dos pacientes, incluindo pressão arterial, frequência cardíaca e saturação de oxigênio, foram monitorados continuamente e registrados a cada 30 minutos por enfermeiros treinados, a fim de garantir a estabilidade hemodinâmica.
Após o período de 2 semanas de lavagem para minimizar efeitos residuais e correlação intra-indivíduo, a mesma coorte de 88 pacientes foi re-randomizada em três grupos paralelos para a Fase 2, a fim de avaliar as taxas de fluxo sanguíneo (180, 220 e 260 mL/min) durante uma sessão de 4 h de HP+HD. Todos os tratamentos utilizaram máquinas de hemodiálise e cartuchos de resina. Antes do uso, os cartuchos de HP foram previamente preparados com 2000 mL de solução salina heparinizada (20 mg de heparina/500 mL), seguido de um período de imersão estática de 30 min. Esse procedimento de preparo é essencial para garantir a biocompatibilidade da superfície da resina e prevenir a ativação da cascata de coagulação ao contato com o sangue.
Medições e avaliações
Amostras de sangue foram coletadas imediatamente antes (0 h) e após (4 h) de cada sessão. As amostras foram obtidas da linha arterial pré-tratamento e da linha venosa ao final (utilizando um método de fluxo lento de 15 s) para evitar diluição com soro fisiológico. Os desfechos primários de eficácia foram as razões de redução (RR) de: moléculas pequenas: creatinina (µmol/L), ureia (mmol/L), ácido úrico (µmol/L); moléculas médias a grandes: β2-MG (mg/L), iPTH (pg/mL); marcadores inflamatórios: hs-CRP (mg/L); outros: homocisteína (µmol/L), cálcio (mmol/L), potássio (mmol/L).
A RR foi calculada como: (valor pré-tratamento - valor pós-tratamento)/valor pré-tratamento × 100%. Para detectar possível perda sanguínea durante o tratamento ou perda induzida pela adsorção de componentes essenciais, também monitoramos hemoglobina sérica (g/L), plaquetas (109/L) e albumina (g/L). O monitoramento de segurança e eventos adversos (EAs) foi realizado continuamente durante cada sessão e registrado em intervalos de 30 minutos pelas enfermeiras, incluindo hipotensão (definida como queda na PAS >20 mmHg), cãibras musculares e reações alérgicas. Ao final de cada sessão, a coagulação do dialisador e do cartucho foi avaliada por meio de uma escala visual (Grau 0: ausência de coágulos; Grau I: <5% das fibras coaguladas; Grau II: 5%–50% das fibras coaguladas; Grau III: >50% das fibras coaguladas).
Análise estatística
As análises estatísticas foram realizadas utilizando o R 4.2.2. A normalidade dos dados foi avaliada pelo teste de Shapiro-Wilk. As variáveis contínuas foram expressas como média ± DP para dados com distribuição normal, permitindo o uso de testes t para amostras independentes (Fase 1) e ANOVA de um fator (Fase 2). Para dados com distribuição não normal, foram utilizadas mediana (IIQ) e os testes de Mann-Whitney U ou Kruskal-Wallis. Na Fase 1, apesar da randomização, detectou-se um desequilíbrio incidental na taxa de ultrafiltração basal; portanto, uma análise de covariância (ANCOVA) foi realizada para ajustar esse covariado ao comparar as RR. Na Fase 2, foi aplicado um teste de tendência linear para avaliar a relação dose-resposta das taxas de fluxo sanguíneo. Testes post-hoc de Bonferroni foram rigorosamente aplicados para todas as comparações par a par na Fase 2 quando diferenças globais significativas foram detectadas por meio de ANOVA ou testes de Kruskal-Wallis, a fim de controlar a inflação do erro tipo I. Adicionalmente, um modelo de spline cúbico restrito (RCS) com quatro nós foi utilizado para explorar a possível relação não linear entre os níveis basais de hs-CRP e sua razão de redução. P < 0,05 foi considerado significativo.
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Fase 1: Comparação da duração da hemoperfusão (2 h versus 4 h de HP)
Um total de 88 pacientes em HDMA foram incluídos e estratificados em dois grupos para a primeira fase deste estudo. O diagrama de seleção de pacientes e fluxo dos grupos é apresentado na Figura 1. As características demográficas e clínicas basais dos dois grupos foram comparáveis (Tabela 1), exceto pela diferença estatisticamente significativa na taxa de ultrafiltração (10,75 ± 3,65 ver...
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Este estudo demonstra que, dentro de uma única sessão de tratamento, prolongar a duração da hemoperfusão para 4 h e utilizar uma taxa de fluxo sanguíneo tão alta quanto 260 mL/min em combinação com hemodiálise aumenta significativamente a depuração de toxinas urêmicas importantes em pacientes submetidos a hemodiálise de manutenção, mantendo ao mesmo tempo um perfil de segurança favorável10. Os resultados aqui apresentados desafiam os parâmetros convencionais da terapia HD+HP e fornecem dados novos...
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Os autores não têm nada a declarar.
Este estudo foi financiado pela Pesquisa Científica Médica do Projeto de Inovação Jovem da Associação Médica de Sichuan (Q20250091).
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| Nome | Empresa | Número de catálogo | Comentários |
|---|---|---|---|
| Máquina de hemodiálise | Fresenius Medical Care | 4008S | Sistema de entrega de hemodiálise utilizado em todas as sessões de tratamento. |
| Cartucho de adsorção de resina | Chongqing Healthcom Blood Purification Equipment Research&Development Co.,Ltd. | SR130 | Cartucho de adsorção de resina (130 mL) contendo resina de estireno-divinilbenzeno hiper-cross-linkada. |
| Hemodialisador | Chengdu OCI MEDICAL Devices Co., Ltd. | OCI-HD150 | Hemodialisador de alta permeabilidade com fibra oca de polietersulfona, com área da membrana de 1,5m² e coeficiente de ultrafiltração de 48mL/h/mmHg. |
| Heparina de baixo peso molecular | Pfizer | Fragmin | Anticoagulante utilizado para anticoagulação sistêmica durante o procedimento. |
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