Esta metanálise de 17 estudos (1.708 pacientes com carcinoma hepatocelular) encontrou valores agrupados de sensibilidade, especificidade e área sob a curva de 0,87, 0,79 e 0,90, respectivamente, para a predição radiômica da expressão elevada de Ki-67; a heterogeneidade substancial indica a necessidade de pesquisas padronizadas.
Artigo de investigação
Uma Metanálise de Modelos Baseados em Radiômica para a Avaliação Pré-operatória do Status do Ki-67 no Carcinoma Hepatocelular
* These authors contributed equally
Neste artigo
Resumo
Resumo
Este estudo teve como objetivo avaliar o valor diagnóstico de características radiômicas na predição dos níveis de expressão de Ki-67 no carcinoma hepatocelular (CHC) por meio de uma meta-análise. Bases de dados eletrônicas, incluindo PubMed, Web of Science, a Biblioteca Cochrane e Embase, foram sistematicamente pesquisadas em busca de estudos clínicos relevantes publicados até 20 de agosto de 2025. Foram incluídos estudos que utilizaram características radiômicas para predizer os níveis de expressão de Ki-67 em pacientes com CHC. Foram avaliadas a sensibilidade, a especificidade e as curvas resumidas da característica operacional do receptor, e foi calculada a área sob a curva (AUC). Um total de 17 estudos envolvendo 1.708 pacientes com CHC foram incluídos. A sensibilidade agrupada foi de 0,87 (intervalo de confiança [IC] de 95%, 0,81–0,91), a especificidade agrupada foi de 0,79 (IC 95%, 0,71–0,85) e a AUC geral foi de 0,90 (IC 95%, 0,87–0,93). Os valores agrupados de AUC para os pontos de corte de Ki-67 de 10% e >10% foram de 0,89 (IC 95%, 0,86–0,92) e 0,90 (IC 95%, 0,87–0,92), respectivamente. Os valores de AUC para características radiômicas derivadas de ressonância magnética e ultrassonografia foram de 0,88 (IC 95%, 0,85–0,91) e 0,92 (IC 95%, 0,89–0,94), respectivamente. A AUC para modelos de predição baseados em regressão logística foi de 0,89 (IC 95%, 0,86–0,92). As características radiômicas demonstraram desempenho diagnóstico agrupado promissor para predizer alta expressão de Ki-67 no CHC. No entanto, houve heterogeneidade substancial entre os estudos incluídos. Pesquisas padronizadas adicionais são necessárias para validar esses achados.
Introdução
Na última década, a incidência e a prevalência do câncer de fígado aumentaram progressivamente, tornando-o um fardo de doença significativo e crescente em todo o mundo. Especificamente, o carcinoma hepatocelular (CHC) representa 90% de todos os diagnósticos de câncer hepático primário e é a quarta causa mais comum de mortes relacionadas ao câncer globalmente, com 840.000 novos casos relatados em 20181,2. Apesar dos avanços recentes nas técnicas cirúrgicas, intervenções locais e terapias sistêmicas, o prognóstico a longo prazo dos pacientes com CHC permanece subótimo, com taxas de sobrevida global em 5 anos variando entre 13% e 36%3,4,5. Isso se deve principalmente ao seu início insidioso, às dificuldades no diagnóstico precoce e à alta heterogeneidade biológica tumoral. Esses desafios destacam uma limitação crítica das estratégias diagnósticas atuais: as avaliações histopatológicas tradicionais são invasivas e incapazes de fornecer uma avaliação abrangente e em tempo real da biologia tumoral dinâmica. Portanto, o desenvolvimento de novas ferramentas não invasivas que possam quantificar com precisão o potencial maligno intrínseco dos tumores é importante para o avanço da medicina personalizada no CHC.
Entre vários biomarcadores moleculares prognósticos, o Ki-67 é um indicador bem estabelecido da proliferação celular e está fortemente associado ao prognóstico em múltiplas neoplasias malignas. O Ki-67 reflete a atividade proliferativa e é amplamente expresso em células tumorais; sua alta expressão está fortemente correlacionada com maior invasividade e baixa diferenciação, atuando como preditor de agressividade tumoral6. No carcinoma hepatocelular (CHC), diversos estudos confirmaram que a alta expressão de Ki-67 está significativamente associada a maior tamanho tumoral, invasão vascular, grau de Edmondson–Steiner mais elevado e estágio avançado da classificação de tumor, nó e metástase. Além disso, atua como preditor independente de recorrência pós-operatória e pior sobrevida global7,8,9,10. Como os níveis de expressão do Ki-67 refletem o estado proliferativo das células tumorais — com níveis elevados indicando maior invasividade e progressão mais rápida da doença — este biomarcador possui grande valor na estratificação prognóstica, na tomada de decisões terapêuticas e no monitoramento do tratamento no CHC. No entanto, a avaliação clínica atual do Ki-67 depende de coleta invasiva de tecido. Essa abordagem não apenas acarreta riscos procedimentais e desconforto ao paciente, mas, mais importante, devido à considerável heterogeneidade espacial e temporal do CHC, uma única biópsia pode não representar o estado proliferativo global do tumor, podendo levar a interpretações clínicas incorretas11. Assim, existe uma necessidade clínica urgente de um método não invasivo e reprodutível capaz de capturar de forma abrangente a heterogeneidade espacial da expressão de Ki-67.
O surgimento da radiômica oferece uma abordagem potencial para superar essa limitação. A radiômica envolve a extração em alto rendimento de inúmeras características quantitativas a partir de imagens médicas convencionais, como tomografia computadorizada (TC), ressonância magnética (RM) ou tomografia por emissão de pósitrons (PET), e a construção de modelos preditivos por meio de algoritmos de aprendizado de máquina ou aprendizado profundo para decodificar a biologia tumoral subjacente12. Na pesquisa sobre carcinoma hepatocelular (HCC), a radiômica tem sido aplicada com sucesso na graduação tumoral, predição de invasão microvascular, avaliação da expressão gênica e monitoramento da resposta ao tratamento. Embora diversos estudos tenham tentado desenvolver modelos radiômicos para predizer a expressão de Ki-6713,14, ainda existe considerável variabilidade entre os estudos quanto ao tamanho da amostra, modalidades de imagem, métodos de extração de características e desempenho dos modelos. Portanto, é necessária uma meta-análise sistemática para sintetizar quantitativamente esses achados heterogêneos, estabelecer estimativas diagnósticas agrupadas robustas e identificar as principais fontes de variação clínica e metodológica, fornecendo assim uma base fundamentada em evidências para a futura padronização e tradução clínica. Na prática, a tradução clínica da radiômica enfrenta desafios relacionados à reprodutibilidade das características e limitações específicas da modalidade, como a dependência dos parâmetros de aquisição na RM e a dependência do operador na ultrassonografia. Consequentemente, a utilidade clínica desses modelos deve ser criteriosamente avaliada com base em seu nível de padronização metodológica e validação externa. A aplicabilidade clínica e a robustez desses modelos ainda não foram sistematicamente avaliadas. Assim, este estudo avalia de forma abrangente o desempenho diagnóstico dos modelos radiômicos na predição do status de expressão de Ki-67 no HCC, fornecendo, dessa forma, uma base fundamentada em evidências para a futura padronização e tradução clínica.
Protocolo
Estratégia de busca e fontes de informação
De acordo com a declaração Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA) 202015, foi realizada uma busca sistemática nas bases de dados PubMed, Web of Science, Cochrane Library e Embase, desde a criação de cada base até 20 de agosto de 2025, sem restrições de idioma (consulte o Arquivo Suplementar 1). A estratégia de busca foi elaborada agrupando palavras-chave e descritores temáticos (como os Medical Subject Headings [MeSH] no PubMed e o Emtree no Embase) em três blocos lógicos, utilizando os operadores booleanos ‘AND’ e ‘OR’. Esses blocos foram aplicados aos campos de título, resumo ou tópico em cada base de dados da seguinte forma: (1) radiômica, modelos e imagem: ‘radiomics’, ‘análise de textura’, ‘características da imagem’, ‘imagem por ressonância magnética’ (ou ‘MRI’), ‘tomografia computadorizada de raios X’ (ou ‘CT’), ‘ultrassonografia’ (ou ‘ultrassom’), ‘aprendizado profundo’, ‘aprendizado de máquina’ e ‘logístico’; (2) doença: ‘carcinoma hepatocelular’, ‘câncer de fígado’, ‘HCC’ e ‘hepatoma’; e (3) antígeno: ‘Ki-67 Antigen’, ‘Ki-67’, ‘Ki67’ e ‘índice de proliferação’. A sintaxe exata da busca foi ajustada para se adequar às regras específicas de cada base de dados (por exemplo, utilizando as tags [Title/Abstract] e [MeSH] no PubMed, e as tags ‘:ti,ab’ ou ‘/exp’ no Embase). Também foi realizada uma busca manual nas bibliografias dos estudos recuperados, juntamente com artigos de revisão relevantes, para identificar eventuais publicações adicionais elegíveis. O protocolo do estudo foi registrado retrospectivamente no banco de dados INPLASY sob o número de registro INPLASY202670061.
Critérios de elegibilidade
Para garantir uma seleção de estudos clinicamente relevante, a elegibilidade dos estudos recuperados foi determinada utilizando o modelo PICOS (População, Intervenção, Comparação, Desfecho e Desenho do Estudo).
Os critérios de inclusão foram os seguintes: (1) população do estudo composta por pacientes diagnosticados com carcinoma hepatocelular com base em exame histopatológico de tecido ressecado ou biopsiado, ou de acordo com diretrizes clínicas e de imagem estabelecidas; (2) uso de radiômica, aprendizado profundo ou características de textura derivadas de modalidades de imagem médica (incluindo tomografia computadorizada, ressonância magnética ou ultrassonografia) para prever os níveis de expressão tumoral de Ki-67; (3) avaliação histopatológica dos níveis de expressão de Ki-67 em espécimes tumorais, com um valor de corte claramente definido para classificar os pacientes em grupos de alta e baixa expressão; (4) disponibilidade de resultados diagnósticos na forma de uma tabela de contingência 2 × 2, permitindo o cálculo do desempenho do teste; e (5) estudos clínicos originais, revisados por pares.
Os estudos foram excluídos se (1) fossem resumos de conferências, relatos de caso, revisões sistemáticas ou outras pesquisas não originais; (2) contivessem dados de desfecho insuficientes para análise quantitativa; (3) fossem publicações duplicadas; e (4) não estivessem disponíveis na íntegra.
Protocolo de triagem do estudo e extração de dados
Para executar a triagem da literatura, todas as citações recuperadas das bases de dados eletrônicas foram reunidas e registros duplicados foram sistematicamente identificados e removidos. Em seguida, dois pesquisadores triaram independentemente a literatura remanescente com base nos critérios pré-definidos de inclusão e exclusão. Inicialmente, títulos e resumos foram revisados, e os estudos potencialmente elegíveis passaram por avaliação do texto completo. Quaisquer discrepâncias entre os dois revisores foram resolvidas por meio de discussão ou pela consulta a um terceiro pesquisador para alcançar um consenso.
Após concluir o processo de triagem, os mesmos dois investigadores extraíram independentemente os dados utilizando um formulário de extração padronizado e pré-definido. As informações extraídas incluíram características básicas dos estudos, detalhes demográficos da população estudada e dados de desempenho diagnóstico, especificamente, o número de verdadeiros positivos, falsos positivos, verdadeiros negativos e falsos negativos. Para estudos com dados ausentes ou ambiguidades não resolvidas, entramos em contato com os autores correspondentes por e-mail para solicitar os dados originais e excluímos os estudos caso os dados necessários permanecessem indisponíveis.
Avaliação da qualidade e análise de risco de viés
A qualidade dos estudos diagnósticos incluídos foi avaliada utilizando a ferramenta Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies 2 (QUADAS-2), desenvolvida por Whiting et al. na Universidade de York16. Este instrumento avalia quatro domínios: seleção dos pacientes, teste índice, padrão de referência e fluxo e tempo. Cada domínio foi classificado quanto ao risco de viés como “alto”, “baixo” ou “indefinido”. Dois pesquisadores realizaram independentemente a avaliação da qualidade. Quaisquer discrepâncias foram resolvidas por meio de discussão ou consultando um terceiro pesquisador para alcançar consenso.
Análise estatística
As análises estatísticas foram realizadas utilizando o Stata versão 16.0 e o Review Manager (RevMan) versão 5.3. O RevMan foi utilizado para avaliar a qualidade metodológica, avaliar o risco de viés e gerar os resumos visuais correspondentes. A precisão diagnóstica foi analisada no Stata 16.0 com o módulo hierárquico midas. A sensibilidade e especificidade agrupadas, juntamente com seus intervalos de confiança de 95% (ICs), foram estimadas utilizando um modelo de efeitos aleatórios bivariado. O desempenho diagnóstico geral foi resumido pela construção de uma curva característica operacional de receptor hierárquica (HSROC) e pelo cálculo da área correspondente sob a curva (AUC). A heterogeneidade entre estudos foi examinada com o teste Q de Cochran e a estatística I2, considerando valores de I2 abaixo de 50% ou valores de P do teste Q maiores que 0,10 como indicativos de homogeneidade aceitável. Para investigar possíveis fontes de heterogeneidade, foram realizadas análises de subgrupos previamente especificadas de acordo com os valores de corte de Ki-67, modalidade de imagem e modelo de predição. A presença de um efeito de limiar foi avaliada por meio da determinação da correlação de Spearman entre a sensibilidade transformada pela logito e o logito de (1 − especificidade). O possível viés de publicação foi avaliado utilizando o teste de assimetria do funnel plot de Deeks. Salvo indicação em contrário, todos os testes estatísticos foram bicaudais, e a significância estatística foi definida como P < 0,05.
Resultados
Características dos estudos incluídos
Por meio de uma busca sistemática em bases de dados eletrônicas, identificaram-se inicialmente 3.923 estudos para triagem. Após a exclusão de 2.032 registros duplicados e 1.719 estudos irrelevantes, 172 artigos foram submetidos à análise completa do texto. Com base nos critérios pré-definidos de inclusão e exclusão, 17 estudos13,14,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31 foram incluídos, por fim, na meta-análise (Figura 1).
As características básicas dos estudos incluídos são resumidas em Tabela 1. Esses 17 estudos compreenderam um total de 1.708 pacientes com carcinoma hepatocelular, dos quais 962 apresentavam alta expressão de Ki-67 e 746 apresentavam baixa expressão. Diferentes valores de corte para a expressão de Ki-67 foram aplicados entre os estudos: 8 estudos utilizaram 10%, enquanto os 9 restantes utilizaram limiares distintos >10%, variando de 14% a 50%; a ressonância magnética foi a fonte mais comum de características radiômicas (n = 9), seguida pela ultrassonografia (n = 5) e tomografia computadorizada (n = 3). Dez estudos utilizaram apenas características radiômicas para a predição do Ki-67, enquanto os outros 7 combinaram características radiômicas e clínicas para construir modelos preditivos. Em termos de técnicas de modelagem, a regressão logística foi empregada em 14 estudos, e modelos de aprendizado de máquina, incluindo máquina de vetores de suporte (SVM, n = 2) e Xception (n = 1), foram utilizados em 3 estudos. Além disso, 5 estudos tinham delineamento prospectivo e 12 eram retrospectivos.
Valor diagnóstico de características radiômicas para prever a expressão de Ki-67
Um total de 17 estudos que avaliaram a precisão diagnóstica de características radiômicas na previsão dos níveis de expressão de Ki-67 em carcinoma hepatocelular (CHC) foram incluídos. A meta-análise com efeitos aleatórios mostrou uma sensibilidade agrupada de 0,87 (IC 95%: 0,81–0,91) e uma especificidade agrupada de 0,79 (IC 95%: 0,71–0,85) para prever alta expressão de Ki-67. Foi observada heterogeneidade significativa entre os estudos (sensibilidade: I2 = 80,81%; especificidade: I2 = 86,86%), conforme mostrado na Figura 2. O coeficiente de correlação de Spearman foi de −0,062 (P = 0,814), indicando ausência de efeito limiar estatisticamente significativo. A análise ROC-S indicou uma AUC de 0,90 (IC 95%: 0,87–0,93), indicando alto desempenho diagnóstico agrupado (Figura 3).
Valores de corte do Ki-67 e desempenho diagnóstico
No subgrupo que utilizou um valor de corte do Ki-67 de 10%, o modelo diagnóstico baseado em radiômica demonstrou bom desempenho, com sensibilidade agrupada de 0,87 (IC 95%: 0,78–0,93), especificidade de 0,76 (IC 95%: 0,60–0,87) e AUC de 0,89 (IC 95%: 0,86–0,92), indicando alta precisão diagnóstica nesse limiar (Figura 4 e Figura Suplementar S1). No subgrupo com valores de corte do Ki-67 >10%, o modelo apresentou sensibilidade agrupada de 0,87 (IC 95%: 0,79–0,92), especificidade de 0,80 (IC 95%: 0,71–0,86) e AUC de 0,90 (IC 95%: 0,87–0,92) (Figura 5 e Figura Suplementar S2).
Modalidades de imagem e valor diagnóstico
No subgrupo que utilizou características radiômicas derivadas de RNM, a sensibilidade agrupada foi de 0,86 (IC 95%: 0,77–0,92), a especificidade foi de 0,77 (IC 95%: 0,65–0,85) e a AUC foi de 0,88 (IC 95%: 0,85–0,91), conforme mostrado na Figura 6 e na Figura Suplementar S3. O subgrupo baseado em radiômica de ultrassom apresentou sensibilidade de 0,88 (IC 95%: 0,74–0,95), especificidade de 0,81 (IC 95%: 0,61–0,92) e AUC de 0,92 (IC 95%: 0,89–0,94) (Figura 7 e Figura Suplementar S4). Além disso, três estudos utilizaram características radiômicas baseadas em TC20,25,30; no entanto, devido ao tamanho limitado da amostra, não foi realizada meta-análise para este subgrupo. Esses estudos relataram sensibilidades variando de 0,778 a 0,963, especificidades de 0,75 a 0,877 e valores de AUC entre 0,836 e 0,903 (Tabela 2).
Modelos preditivos e desempenho diagnóstico
No subgrupo que utilizou modelos de regressão logística, a sensibilidade agrupada foi de 0,86 (IC 95%: 0,79–0,90), a especificidade foi de 0,78 (IC 95%: 0,68–0,85) e a AUC foi de 0,89 (IC 95%: 0,86–0,92) (Figura 8 e Figura Suplementar S5). Essas estimativas foram semelhantes aos resultados gerais. Além disso, três estudos utilizaram modelos de aprendizado de máquina: dois empregaram SVM14,28, relatando valores de AUC de 0,94 e 0,986, sensibilidades de 0,95 e 0,973 e especificidades de 0,91 e 0,8397, respectivamente. Um estudo utilizou o modelo Xception24, com AUC de 0,8, sensibilidade de 0,76 e especificidade de 0,78 (Tabela 2).
Risco de viés
A avaliação QUADAS-2 indicou que a maioria dos domínios foi considerada com baixo risco de viés, com algumas classificações altas ou indefinidas em seleção de pacientes e fluxo e tempo (Supplemental Figure S6 e Supplemental Figure S7). O teste de assimetria do gráfico em funil de Deeks não mostrou evidência de viés de publicação estatisticamente significativo (P = 0,42) (Supplemental Figure S8).
No geral, as estimativas agrupadas indicaram alto desempenho diagnóstico para a predição radiômica da expressão de Ki-67, mas a substancial heterogeneidade entre os estudos limita a generalização.
Disponibilidade dos Dados
Os dados extraídos dos 17 estudos incluídos e utilizados nesta meta-análise são fornecidos em Arquivo Suplementar 2.
Figura 1: Fluxograma da seleção dos estudos. O fluxograma mostra a busca na literatura, triagem, avaliação de elegibilidade e processo de inclusão dos estudos de acordo com o PRISMA 2020. Abreviação: PRISMA = Itens Preferenciais de Relato para Revisões Sistemáticas e Meta-análises. Clique aqui para visualizar uma versão maior desta figura.
Figura 2: Sensibilidade e especificidade da radiômica para prever a expressão de Ki-67 no carcinoma hepatocelular. Os gráficos em floresta emparelhados mostram as estimativas específicas por estudo e as estimativas agrupadas de sensibilidade e especificidade. Os quadrados representam as estimativas individuais por estudo, as linhas horizontais representam os ICs de 95%, e os losangos representam as estimativas agrupadas. Abreviação: IC = intervalo de confiança. Clique aqui para visualizar uma versão maior desta figura.
Figura 3: Desempenho diagnóstico geral da radiômica para predizer a expressão de Ki-67 no carcinoma hepatocelular. A curva SROC mostra o ponto operacional resumido (sensibilidade, 0,87; especificidade, 0,79), o contorno de confiança de 95% e o contorno de predição de 95%; a AUC foi de 0,90. Abreviações: AUC = área sob a curva; SROC = característica de operação do receptor resumida. Clique aqui para visualizar uma versão maior desta figura.
Figura 4: Desempenho diagnóstico do subgrupo com um ponto de corte de Ki-67 de 10%. Clique aqui para visualizar uma versão maior desta figura.
A curva SROC mostra o desempenho diagnóstico dos estudos que utilizam um ponto de corte de Ki-67 de 10%; a AUC foi de 0,89. Abreviações: AUC = área sob a curva; SROC = característica operacional do receptor resumida.
Figura 5: Desempenho diagnóstico do subgrupo com pontos de corte de Ki-67 > 10%. A curva SROC mostra o desempenho diagnóstico dos estudos que utilizaram pontos de corte de Ki-67 > 10%; a AUC foi de 0,90. Abreviações: AUC = área sob a curva; SROC = característica operacional de recepção resumida. Clique aqui para visualizar uma versão maior desta figura.
Figura 6: Desempenho diagnóstico de modelos radiômicos baseados em ressonância magnética. A curva SROC mostra o desempenho diagnóstico agrupado de características radiômicas derivadas de ressonância magnética; a AUC foi de 0,88. Abreviações: AUC = área sob a curva; MRI = imagem por ressonância magnética; SROC = característica operacional do receptor resumida. Clique aqui para visualizar uma versão maior desta figura.
Figura 7: Desempenho diagnóstico de modelos radiômicos baseados em ultrassom. A curva SROC mostra o desempenho diagnóstico agrupado de características radiômicas derivadas de ultrassom; a AUC foi de 0,92. Abreviações: AUC = área sob a curva; SROC = característica operacional de receptor resumida. Clique aqui para visualizar uma versão maior desta figura.
Figura 8: Desempenho diagnóstico de modelos de regressão logística. A curva SROC mostra o desempenho diagnóstico agrupado de modelos radiômicos construídos utilizando regressão logística; a AUC foi de 0,89. Abreviações: AUC = área sob a curva; SROC = característica operacional do receptor resumida. Clique aqui para visualizar uma versão maior desta figura.
| Estudo | Desenho do estudo | Tamanho da amostra | Idade | Masculino (%) | Modalidade de imagem | Conjunto de características | Modelo de predição | Segmentação | Validação | Limiar de Ki-67 | Ki-67 alto | Ki-67 baixo |
| Hu, 2017 | Retrospectivo | 57 | 54,23 ± 11,13 | 78,95 | MRI | Radiômica | Modelo de regressão logística | Manual | Sem validação | 10% | 41 | 16 |
| Yao, 2018 | Retrospectivo | 44 | 55,5 ± 10,4 | 42,37 | Ultrassonografia | Radiômica | SVM | Manual | Validação interna | 25% | 23 | 21 |
| Chen, 2020 | Retrospectivo | 180 | 51,22 ± 10,38 | 82,8 | MRI | Radiômica | Modelo de regressão logística | Manual | Sem validação | 50% | 34 | 146 |
| Ye, 2019 | Prospectivo | 89 | 50,72 ± 11,40 | 76,4 | MRI | Radiômica e fatores clínicos | Modelo de regressão logística | Manual | Validação interna | 15% | 49 | 40 |
| Ye, 2020 | Prospectivo | 103 | 50,90 ± 11,93 | 77,67 | MRI | Radiômica | Modelo de regressão logística | Manual | Sem validação | 10% | 73 | 30 |
| Wu, 2020 | Retrospectivo | 74 | 58,61 | 81,08 | TC | Radiômica | Modelo de regressão logística | Manual | Sem validação | 10% | 54 | 20 |
| Shi, 2020 | Prospectivo | 52 | 55,7 ± 12,8 | 75. | MRI | Radiômica | Modelo de regressão logística | Manual | Sem validação | 10% | 35 | 17 |
| Fan, 2021 | Retrospectivo | 103 | 61,0 (50,3–68,0) | 76,7 | MRI | Radiômica e fatores clínicos | Modelo de regressão logística | Manual | Validação interna | 14% | 80 | 23 |
| Jing, 2021 | Retrospectivo | 81 | 53,52 | 76,54 | MRI | Radiômica | Modelo de regressão logística | Manual | Sem validação | 10% | 67 | 14 |
| Hu, 2022 | Retrospectivo | 87 | 59,38 ± 11,13 | 88,51 | MRI | Radiômica | Xception | Manual | Validação interna | 20% | 40 | 47 |
| Wu, 2022 | Retrospectivo | 120 | 58,12 | 90. | TC | Radiômica e fatores clínicos | Modelo de regressão logística | Manual | Validação interna | 20% | 63 | 57 |
| Dong, 2022 | Prospectivo | 60 | 59,35 ± 10,07 | 77,2 | Ultrassonografia | Radiômica | Modelo de regressão logística | Manual | Validação interna | 10% | 37 | 23 |
| Liu, 2022 | Retrospectivo | 73 | >55 anos: 71.% | 87,7 | MRI | Radiômica e fatores clínicos | Modelo de regressão logística | Manual | Validação interna | 25% | 35 | 38 |
| Zhang, 2023 | Retrospectivo | 168 | 57,0 (49,0–64,0) | 81,5 | Ultrassonografia | Radiômica e fatores clínicos | SVM | Manual | Validação interna | 10% | 131 | 37 |
| Huang, 2022 | Prospectivo | 120 | 55,2 ± 11,2 | 92,5 | Ultrassonografia | Radiômica | Modelo de regressão logística | Manual | Sem validação | 10% | 36 | 84 |
| Zhao, 2023 | Retrospectivo | 120 | 56,55 ± 9,53 | 87,5 | TC | Radiômica e fatores clínicos | Modelo de regressão logística | Manual | Validação interna | 14% | 71 | 49 |
| Zhang, 2024 | Retrospectivo | 177 | 55,2 ± 11,4 | 86,4 | Ultrassonografia | Radiômica e fatores clínicos | Modelo de regressão logística | Manual | Validação interna | 20% | 93 | 84 |
Tabela 1: Características básicas dos estudos incluídos. Características dos 17 estudos, incluindo delineamento do estudo, tamanho da amostra, modalidade de imagem, conjunto de características, modelo de predição, segmentação, validação, valor de corte do Ki-67 e contagem dos grupos de expressão. Abreviações: CT = tomografia computadorizada; MRI = ressonância magnética; SVM = máquina de vetores de suporte.
| Subgrupo | Referência | Sensibilidade | Especificidade | AUC |
| CT | 20 | 0.963 | 0.75 | 0.836 |
| CT | 25 | 0.778 | 0.877 | 0.884 (95% CI, 0.813–0.936) |
| CT | 30 | 0.86 | 0.79 | 0.903 (95% CI, 0.849–0.956) |
| Modelo de aprendizado de máquina | 14 | 0.95 | 0.91 | 0.94 |
| Modelo de aprendizado de máquina | 24 | 0.76 | 0.78 | 0.8 |
| Modelo de aprendizado de máquina | 28 | 0.973 | 0.8397 | 0.986 (95% CI, 0.955–0.998) |
Tabela 2: Desempenho diagnóstico de modelos radiômicos baseados em TC e modelos avançados de aprendizado de máquina. Valores de sensibilidade, especificidade e AUC relatados pelos estudos individuais baseados em TC e de aprendizado de máquina avançado. Abreviações: AUC = área sob a curva; CI = intervalo de confiança; CT = tomografia computadorizada.
Figura Suplementar S1: Sensibilidade e especificidade no subgrupo com um ponto de corte de Ki-67 de 10%. Gráficos em floresta emparelhados mostram estimativas específicas por estudo e estimativas agrupadas com ICs de 95%. Abreviação: IC = intervalo de confiança. Clique aqui para baixar este arquivo.
Figura Suplementar S2: Sensibilidade e especificidade no subgrupo com pontos de corte de Ki-67 > 10%. Gráficos em floresta emparelhados mostram estimativas específicas por estudo e estimativas agrupadas com ICs de 95%. Abreviação: IC = intervalo de confiança. Clique aqui para baixar este arquivo.
Figura Suplementar S3: Sensibilidade e especificidade dos modelos radiômicos baseados em ressonância magnética. Gráficos em forma de floresta emparelhados mostram estimativas específicas por estudo e estimativas agrupadas com ICs de 95%. Abreviações: IC = intervalo de confiança; RM = ressonância magnética. Clique aqui para baixar este arquivo.
Figura Suplementar S4: Sensibilidade e especificidade dos modelos radiômicos baseados em ultrassom. Os gráficos em floresta emparelhados mostram as estimativas específicas do estudo e as estimativas agrupadas com ICs de 95%. Abreviação: IC = intervalo de confiança. Clique aqui para baixar este arquivo.
Figura Suplementar S5: Sensibilidade e especificidade dos modelos de regressão logística. Os gráficos floresta emparelhados mostram as estimativas específicas do estudo e agrupadas com ICs de 95%. Abreviação: IC = intervalo de confiança. Clique aqui para baixar este arquivo.
Figura Suplementar S6: Gráfico de qualidade metodológica. O gráfico mostra as proporções de estudos classificados como tendo baixo, incerto ou alto risco de viés e preocupações quanto à aplicabilidade em cada domínio do QUADAS-2. Abreviação: QUADAS-2 = Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies 2. Clique aqui para baixar este arquivo.
Figura Suplementar S7: Resumo da qualidade metodológica. O resumo em nível de estudo mostra classificações baixa, indefinida ou alta para o risco de viés e preocupações quanto à aplicabilidade em cada domínio do QUADAS-2. Abreviação: QUADAS-2 = Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies 2. Clique aqui para baixar este arquivo.
Figura Suplementar S8: Avaliação de viés de publicação. O teste de assimetria do gráfico em funil de Deeks mostra a relação entre a raiz quadrada inversa do tamanho efetivo da amostra e a razão de chances diagnósticas; P = 0,42. Abreviaturas: DOR = razão de chances diagnósticas; ESS = tamanho efetivo da amostra. Clique aqui para baixar este arquivo.
Arquivo Suplementar 1: Lista de verificação PRISMA 2020. A lista de verificação concluída documenta a conformidade com a apresentação para a revisão sistemática e meta-análise diagnóstica. Clique aqui para baixar este arquivo.
Arquivo Suplementar 2: Dados extraídos utilizados para a meta-análise diagnóstica. A pasta de trabalho contém os dados extraídos em nível de estudo, incluindo características dos pacientes, detalhes do modelo e valores de desempenho diagnóstico utilizados nas análises agrupadas. Clique aqui para baixar este arquivo.
Discussão
Esta meta-análise sistemática avaliou o desempenho diagnóstico de características radiômicas para prever a expressão de Ki-67 em carcinoma hepatocelular. A sensibilidade agrupada foi de 0,87, a especificidade agrupada foi de 0,79 e a AUC resumida foi de 0,90. Embora as estimativas fossem amplamente semelhantes entre os subgrupos analisados, a heterogeneidade substancial limita a generalização das estimativas agrupadas. Esses achados sugerem que a radiômica pode complementar a avaliação baseada em tecido, mas sua utilidade clínica exige validação adicional.
O valor diagnóstico principal da predição não invasiva dos níveis de expressão de Ki-67 baseada em radiômica reside na sua capacidade de superar as limitações inerentes à biópsia tecidual, permitindo a visualização e quantificação das características biológicas globais do tumor. Como um indicador-chave da proliferação celular, a expressão de Ki-67 frequentemente apresenta heterogeneidade significativa dentro dos tumores de CHC e entre diferentes lesões. Uma amostra de biópsia reflete apenas o estado local da área amostrada, apresentando risco de subestimação32. Por meio da extração e análise em alto rendimento de características de textura, morfológicas e de intensidade de toda a região tumoral, a radiômica pode capturar de forma mais abrangente essa heterogeneidade espacial e potencialmente representar melhor o estado proliferativo do tumor33. Além disso, este estudo constatou que a radiômica baseada em modalidades de ultrassom demonstrou uma AUC agrupada alta de 0,92, o que exige uma interpretação conservadora e não deve ser visto como superioridade direta em relação à RM. Essa distinção é importante porque os ICs dessas duas modalidades se sobrepõem, e o número menor de coortes de ultrassom (n = 5) naturalmente amplia os intervalos de predição no gráfico SROC.
Em vez de estabelecer superioridade, esses achados destacam os pontos fortes únicos e específicos a cada modalidade de diferentes plataformas de imagem. O desempenho diagnóstico da radiômica baseada em ultrassom pode estar relacionado à sensibilidade do ultrassom com contraste na captação da perfusão microvascular e da hemodinâmica, informações funcionais estreitamente associadas à atividade proliferativa celular34. Embora tanto a radiômica baseada em ultrassom quanto a baseada em ressonância magnética mostrem potencial diagnóstico promissor, são necessários estudos comparativos amplos e diretos para definir plenamente suas respectivas posições clínicas. Embora o número limitado de estudos baseados em tomografia computadorizada tenha impedido a meta-análise, estudos individuais também mostraram uma tendência diagnóstica favorável, com valores de AUC relatados variando de 0,836 a 0,903. Isso sugere o valor clínico potencial de características radiômicas derivadas de diferentes fontes de imagem. A radiômica de tomografia computadorizada com contraste pode captar alterações hemodinâmicas em nível macroscópico e variações espaciais de densidade associadas ao remodelamento microvascular e à rápida proliferação de células tumorais. Esses achados qualitativos sugerem que as características texturais derivadas de tomografia computadorizada têm utilidade potencial para o perfilamento não invasivo de Ki-67, especialmente em contextos clínicos onde a tomografia computadorizada em múltiplas fases atua como modalidade de imagem principal para vigilância e manejo do HCC.
É notável que este estudo tenha identificado vários fatores-chave que podem influenciar o desempenho diagnóstico dos modelos. Primeiro, a variação nos valores de corte da expressão de Ki-67 pode ser uma fonte significativa de heterogeneidade. Embora o modelo tenha demonstrado especificidade e AUC ligeiramente maiores no subgrupo com corte>10%, o desempenho entre os dois subgrupos não diferiu significativamente, e a importância clínica dessas diferenças permanece incerta. Atualmente, falta uma definição padronizada para alta expressão de Ki-6735. Estudos futuros são necessários para estabelecer critérios unificados e validar ainda mais o impacto de diferentes valores de corte na eficácia preditiva de modelos radiômicos. Segundo, a escolha do modo de imagem influencia significativamente a extração de características e a construção do modelo. A capacidade de imagem multiparamétrica da ressonância magnética e as características de realce dinâmico da ultrassonografia fornecem informações biológicas complementares aos modelos. Por fim, a escolha dos algoritmos de modelagem preditiva também afetou o desempenho. Modelos de regressão logística são atualmente os mais utilizados devido à sua interpretabilidade e estabilidade. No entanto, alguns poucos estudos que empregaram algoritmos de aprendizado de máquina (por exemplo, SVMs) relataram valores excepcionalmente altos de AUC, sugerindo que modelos não lineares mais complexos podem ser mais adequados para explorar as relações intricadas entre características de imagem de alta dimensão e a expressão de Ki-67. Não obstante, o número desses estudos é limitado, e seus resultados exigem validação adicional.
Embora o AUC resumido de 0,90 indique um alto desempenho diagnóstico agrupado, a heterogeneidade substancial na sensibilidade e especificidade exige cautela, pois as estimativas refletem médias e não uma métrica clínica universalmente reproduzível. O modelo de efeitos aleatórios bivariado leva em conta a variância entre estudos, mas não elimina as diferenças clínicas e técnicas entre eles. Os fluxos de trabalho de radiômica são sensíveis a variações nos protocolos de imagem, algoritmos de reconstrução e hardware do scanner, e diferenças na intensidade do campo magnético, espessura de corte e sistemas de ultrassom podem ter contribuído para a heterogeneidade observada. A adesão à Iniciativa de Padronização de Biomarcadores de Imagem é importante para melhorar a reprodutibilidade técnica36. O pré-processamento padronizado, incluindo a reamostragem isotrópica de voxels e a normalização de intensidade, juntamente com a harmonização de características após a extração37, pode melhorar a generalização entre centros. Estudos prospectivos futuros devem priorizar essas etapas de harmonização metodológica.
Para preencher a lacuna entre a pesquisa metodológica e a utilidade clínica, é essencial definir o valor incremental dos modelos radiômicos em relação aos biomarcadores clínicos e de imagem convencionais. Atualmente, preditores estabelecidos, como os níveis séricos de alfafetoproteína e a morfologia macroscópica do tumor, incluindo tamanho do tumor e status das margens, são componentes padrão da tomada de decisões clínicas no HCC38. No entanto, esses marcadores convencionais refletem principalmente a carga tumoral sistêmica ou alterações macroestruturais. Em contraste, a radiômica extrai características digitais de alta dimensão e subvisuais que quantificam a heterogeneidade espacial no nível de pixel, o que está biologicamente ligado à proliferação celular e à densidade tecidual. Em vez de substituir os padrões diagnósticos clínicos existentes, o valor principal da radiômica reside na sua integração sinérgica. Evidências anteriores indicaram que modelos preditivos que combinam assinaturas radiômicas com fatores de risco clínicos convencionais superam consistentemente modelos baseados apenas em dados clínicos ou apenas em radiômica18,22. Em fluxos de trabalho clínicos, essa abordagem integrada pode funcionar como uma ferramenta não invasiva de estratificação de risco. Por exemplo, em pacientes com perfis clínicos ambíguos, um modelo clínico-radiômico combinado poderia aprimorar a avaliação pré-operatória da expressão de Ki-67, orientando assim avaliações adicionais e o planejamento terapêutico; é necessária validação prospectiva antes que tais modelos possam orientar decisões clínicas.
A tradução clínica também é limitada pelo sobreajuste em espaços de características de alta dimensionalidade, pela validação externa multicêntrica independente limitada e pela baixa interpretabilidade dos modelos. A maioria dos estudos incluídos utilizou regressão logística, enquanto um pequeno número empregou abordagens não lineares de aprendizado de máquina ou aprendizado profundo. Os altos valores de AUC relatados por essas coortes exploratórias sugerem que modelos avançados merecem investigação adicional, mas o número limitado de estudos não estabelece um teto de desempenho nem superioridade em relação à regressão logística. Abordagens de inteligência artificial explicável podem melhorar a interpretabilidade dos modelos futuros. Esta meta-análise agrupou modelos exclusivamente de radiômica e modelos combinados de radiômica clínica, refletindo a literatura atual, mas introduzindo heterogeneidade metodológica. Estudos futuros devem relatar essas abordagens separadamente e validá-las externamente.
Este estudo também apresenta várias limitações. Primeiramente, as coortes incluídas foram extraídas quase exclusivamente de instituições chinesas, o que introduz possíveis vieses geográficos e etiológicos. Como a patogênese do carcinoma hepatocelular na Ásia Oriental é amplamente dominada pela infecção crônica pelo vírus da hepatite B, enquanto populações ocidentais apresentam maior prevalência de hepatite C, abuso de álcool e esteato-hepatite não alcoólica, a generalização clínica desses modelos baseados em radiômica para outros contextos de saúde global ainda precisa ser plenamente verificada. Em segundo lugar, os estudos incluídos foram predominantemente retrospectivos e majoritariamente de centro único; embora a avaliação pelo QUADAS-2 tenha indicado um risco geralmente baixo de viés, vieses de seleção e de mensuração ainda são possíveis. Os critérios de interpretação para Ki-67 não foram totalmente unificados entre os estudos, e os valores de corte escolhidos variaram consideravelmente (de 10% a 50%). Embora as estimativas por subgrupos tenham sido semelhantes, essa variabilidade ainda pode interferir na comparabilidade dos resultados. Além disso, as diferenças nos parâmetros de aquisição, espessura dos cortes e algoritmos de reconstrução entre os diferentes equipamentos de imagem não foram padronizadas nem corrigidas. Embora os fluxos de trabalho de análise de radiômica geralmente incluam etapas de padronização de características, protocolos de aquisição de imagem inconsistentes permanecem um desafio fundamental que afeta a reprodutibilidade das características e a generalização dos modelos. Por fim, a inclusão de um número insuficiente de estudos que utilizam modelos de aprendizado de máquina limitou conclusões comparativas sobre a superioridade de diferentes algoritmos. São necessários estudos prospectivos multicêntricos e de grande escala. Com base em protocolos unificados de aquisição de imagens e padrões padronizados de detecção de Ki-67, esses estudos devem explorar mais profundamente modelos preditivos que integrem rótulos clínico-radiômicos e empreguem arquiteturas mais avançadas de aprendizado profundo, facilitando a transição da radiômica da pesquisa metodológica para uma ferramenta clinicamente útil.
Esta meta-análise sintetiza as evidências atuais sobre radiômica para prever a expressão de Ki-67 no CHC. Os modelos radiômicos apresentaram alto desempenho diagnóstico agrupado, mas a heterogeneidade substancial entre os estudos, os desenhos predominantemente retrospectivos e de centro único e a validação externa limitada restringem a interpretação clínica. Os achados apoiam a avaliação adicional da radiômica como um possível complemento à avaliação patológica; no entanto, não estabelecem utilidade clínica. Estudos prospectivos e multicêntricos, utilizando imagem padronizada e avaliação de Ki-67 padronizada, são necessários para avaliar a generalização e a aplicação clínica.
Divulgações
Os autores não têm conflitos de interesse a declarar.
Materiais
| Nome | Empresa | Número de catálogo | Comentários |
|---|---|---|---|
| Avaliador de revisão | Centro Nordic Cochrane | Versão 5.3 | Avaliação e mapeamento do risco de viés |
| Stata | StataCorp | Versão 16.0 | Meta-análise diagnóstica utilizando o módulo midas |
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