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Artigo de investigação
* These authors contributed equally
Esta metanálise de 17 estudos (1.708 pacientes com carcinoma hepatocelular) encontrou valores agrupados de sensibilidade, especificidade e área sob a curva de 0,87, 0,79 e 0,90, respectivamente, para a predição radiômica da expressão elevada de Ki-67; a heterogeneidade substancial indica a necessidade de pesquisas padronizadas.
Este estudo teve como objetivo avaliar o valor diagnóstico de características radiômicas na predição dos níveis de expressão de Ki-67 no carcinoma hepatocelular (CHC) por meio de uma meta-análise. Bases de dados eletrônicas, incluindo PubMed, Web of Science, a Biblioteca Cochrane e Embase, foram sistematicamente pesquisadas em busca de estudos clínicos relevantes publicados até 20 de agosto de 2025. Foram incluídos estudos que utilizaram características radiômicas para predizer os níveis de expressão de Ki-67 em pacientes com CHC. Foram avaliadas a sensibilidade, a especificidade e as curvas resumidas da característica operacional do receptor, e foi calculada a área sob a curva (AUC). Um total de 17 estudos envolvendo 1.708 pacientes com CHC foram incluídos. A sensibilidade agrupada foi de 0,87 (intervalo de confiança [IC] de 95%, 0,81–0,91), a especificidade agrupada foi de 0,79 (IC 95%, 0,71–0,85) e a AUC geral foi de 0,90 (IC 95%, 0,87–0,93). Os valores agrupados de AUC para os pontos de corte de Ki-67 de 10% e >10% foram de 0,89 (IC 95%, 0,86–0,92) e 0,90 (IC 95%, 0,87–0,92), respectivamente. Os valores de AUC para características radiômicas derivadas de ressonância magnética e ultrassonografia foram de 0,88 (IC 95%, 0,85–0,91) e 0,92 (IC 95%, 0,89–0,94), respectivamente. A AUC para modelos de predição baseados em regressão logística foi de 0,89 (IC 95%, 0,86–0,92). As características radiômicas demonstraram desempenho diagnóstico agrupado promissor para predizer alta expressão de Ki-67 no CHC. No entanto, houve heterogeneidade substancial entre os estudos incluídos. Pesquisas padronizadas adicionais são necessárias para validar esses achados.
Na última década, a incidência e a prevalência do câncer de fígado aumentaram progressivamente, tornando-o um fardo de doença significativo e crescente em todo o mundo. Especificamente, o carcinoma hepatocelular (CHC) representa 90% de todos os diagnósticos de câncer hepático primário e é a quarta causa mais comum de mortes relacionadas ao câncer globalmente, com 840.000 novos casos relatados em 20181,2. Apesar dos avanços recentes nas técnicas cirúrgicas, intervenções locais e terapias sistêmicas, o prognóstico a longo prazo dos pacientes com CHC permanece subótimo, com taxas de sobrevida global em 5 anos variando entre 13% e 36%3,4,5. Isso se deve principalmente ao seu início insidioso, às dificuldades no diagnóstico precoce e à alta heterogeneidade biológica tumoral. Esses desafios destacam uma limitação crítica das estratégias diagnósticas atuais: as avaliações histopatológicas tradicionais são invasivas e incapazes de fornecer uma avaliação abrangente e em tempo real da biologia tumoral dinâmica. Portanto, o desenvolvimento de novas ferramentas não invasivas que possam quantificar com precisão o potencial maligno intrínseco dos tumores é importante para o avanço da medicina personalizada no CHC.
Entre vários biomarcadores moleculares prognósticos, o Ki-67 é um indicador bem estabelecido da proliferação celular e está fortemente associado ao prognóstico em múltiplas neoplasias malignas. O Ki-67 reflete a atividade proliferativa e é amplamente expresso em células tumorais; sua alta expressão está fortemente correlacionada com maior invasividade e baixa diferenciação, atuando como preditor de agressividade tumoral6. No carcinoma hepatocelular (CHC), diversos estudos confirmaram que a alta expressão de Ki-67 está significativamente associada a maior tamanho tumoral, invasão vascular, grau de Edmondson–Steiner mais elevado e estágio avançado da classificação de tumor, nó e metástase. Além disso, atua como preditor independente de recorrência pós-operatória e pior sobrevida global7,8,9,10. Como os níveis de expressão do Ki-67 refletem o estado proliferativo das células tumorais — com níveis elevados indicando maior invasividade e progressão mais rápida da doença — este biomarcador possui grande valor na estratificação prognóstica, na tomada de decisões terapêuticas e no monitoramento do tratamento no CHC. No entanto, a avaliação clínica atual do Ki-67 depende de coleta invasiva de tecido. Essa abordagem não apenas acarreta riscos procedimentais e desconforto ao paciente, mas, mais importante, devido à considerável heterogeneidade espacial e temporal do CHC, uma única biópsia pode não representar o estado proliferativo global do tumor, podendo levar a interpretações clínicas incorretas11. Assim, existe uma necessidade clínica urgente de um método não invasivo e reprodutível capaz de capturar de forma abrangente a heterogeneidade espacial da expressão de Ki-67.
O surgimento da radiômica oferece uma abordagem potencial para superar essa limitação. A radiômica envolve a extração em alto rendimento de inúmeras características quantitativas a partir de imagens médicas convencionais, como tomografia computadorizada (TC), ressonância magnética (RM) ou tomografia por emissão de pósitrons (PET), e a construção de modelos preditivos por meio de algoritmos de aprendizado de máquina ou aprendizado profundo para decodificar a biologia tumoral subjacente12. Na pesquisa sobre carcinoma hepatocelular (HCC), a radiômica tem sido aplicada com sucesso na graduação tumoral, predição de invasão microvascular, avaliação da expressão gênica e monitoramento da resposta ao tratamento. Embora diversos estudos tenham tentado desenvolver modelos radiômicos para predizer a expressão de Ki-6713,14, ainda existe considerável variabilidade entre os estudos quanto ao tamanho da amostra, modalidades de imagem, métodos de extração de características e desempenho dos modelos. Portanto, é necessária uma meta-análise sistemática para sintetizar quantitativamente esses achados heterogêneos, estabelecer estimativas diagnósticas agrupadas robustas e identificar as principais fontes de variação clínica e metodológica, fornecendo assim uma base fundamentada em evidências para a futura padronização e tradução clínica. Na prática, a tradução clínica da radiômica enfrenta desafios relacionados à reprodutibilidade das características e limitações específicas da modalidade, como a dependência dos parâmetros de aquisição na RM e a dependência do operador na ultrassonografia. Consequentemente, a utilidade clínica desses modelos deve ser criteriosamente avaliada com base em seu nível de padronização metodológica e validação externa. A aplicabilidade clínica e a robustez desses modelos ainda não foram sistematicamente avaliadas. Assim, este estudo avalia de forma abrangente o desempenho diagnóstico dos modelos radiômicos na predição do status de expressão de Ki-67 no HCC, fornecendo, dessa forma, uma base fundamentada em evidências para a futura padronização e tradução clínica.
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Estratégia de busca e fontes de informação
De acordo com a declaração Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA) 202015, foi realizada uma busca sistemática nas bases de dados PubMed, Web of Science, Cochrane Library e Embase, desde a criação de cada base até 20 de agosto de 2025, sem restrições de idioma (consulte o Arquivo Suplementar 1). A estratégia de busca foi elaborada agrupando palavras-chave e descritores temáticos (como os Medical Subject Headings [MeSH] no PubMed e o Emtree no Embase) em três blocos lógicos, utilizando os operadores booleanos ‘AND’ e ‘OR’. Esses blocos foram aplicados aos campos de título, resumo ou tópico em cada base de dados da seguinte forma: (1) radiômica, modelos e imagem: ‘radiomics’, ‘análise de textura’, ‘características da imagem’, ‘imagem por ressonância magnética’ (ou ‘MRI’), ‘tomografia computadorizada de raios X’ (ou ‘CT’), ‘ultrassonografia’ (ou ‘ultrassom’), ‘aprendizado profundo’, ‘aprendizado de máquina’ e ‘logístico’; (2) doença: ‘carcinoma hepatocelular’, ‘câncer de fígado’, ‘HCC’ e ‘hepatoma’; e (3) antígeno: ‘Ki-67 Antigen’, ‘Ki-67’, ‘Ki67’ e ‘índice de proliferação’. A sintaxe exata da busca foi ajustada para se adequar às regras específicas de cada base de dados (por exemplo, utilizando as tags [Title/Abstract] e [MeSH] no PubMed, e as tags ‘:ti,ab’ ou ‘/exp’ no Embase). Também foi realizada uma busca manual nas bibliografias dos estudos recuperados, juntamente com artigos de revisão relevantes, para identificar eventuais publicações adicionais elegíveis. O protocolo do estudo foi registrado retrospectivamente no banco de dados INPLASY sob o número de registro INPLASY202670061.
Critérios de elegibilidade
Para garantir uma seleção de estudos clinicamente relevante, a elegibilidade dos estudos recuperados foi determinada utilizando o modelo PICOS (População, Intervenção, Comparação, Desfecho e Desenho do Estudo).
Os critérios de inclusão foram os seguintes: (1) população do estudo composta por pacientes diagnosticados com carcinoma hepatocelular com base em exame histopatológico de tecido ressecado ou biopsiado, ou de acordo com diretrizes clínicas e de imagem estabelecidas; (2) uso de radiômica, aprendizado profundo ou características de textura derivadas de modalidades de imagem médica (incluindo tomografia computadorizada, ressonância magnética ou ultrassonografia) para prever os níveis de expressão tumoral de Ki-67; (3) avaliação histopatológica dos níveis de expressão de Ki-67 em espécimes tumorais, com um valor de corte claramente definido para classificar os pacientes em grupos de alta e baixa expressão; (4) disponibilidade de resultados diagnósticos na forma de uma tabela de contingência 2 × 2, permitindo o cálculo do desempenho do teste; e (5) estudos clínicos originais, revisados por pares.
Os estudos foram excluídos se (1) fossem resumos de conferências, relatos de caso, revisões sistemáticas ou outras pesquisas não originais; (2) contivessem dados de desfecho insuficientes para análise quantitativa; (3) fossem publicações duplicadas; e (4) não estivessem disponíveis na íntegra.
Protocolo de triagem do estudo e extração de dados
Para executar a triagem da literatura, todas as citações recuperadas das bases de dados eletrônicas foram reunidas e registros duplicados foram sistematicamente identificados e removidos. Em seguida, dois pesquisadores triaram independentemente a literatura remanescente com base nos critérios pré-definidos de inclusão e exclusão. Inicialmente, títulos e resumos foram revisados, e os estudos potencialmente elegíveis passaram por avaliação do texto completo. Quaisquer discrepâncias entre os dois revisores foram resolvidas por meio de discussão ou pela consulta a um terceiro pesquisador para alcançar um consenso.
Após concluir o processo de triagem, os mesmos dois investigadores extraíram independentemente os dados utilizando um formulário de extração padronizado e pré-definido. As informações extraídas incluíram características básicas dos estudos, detalhes demográficos da população estudada e dados de desempenho diagnóstico, especificamente, o número de verdadeiros positivos, falsos positivos, verdadeiros negativos e falsos negativos. Para estudos com dados ausentes ou ambiguidades não resolvidas, entramos em contato com os autores correspondentes por e-mail para solicitar os dados originais e excluímos os estudos caso os dados necessários permanecessem indisponíveis.
Avaliação da qualidade e análise de risco de viés
A qualidade dos estudos diagnósticos incluídos foi avaliada utilizando a ferramenta Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies 2 (QUADAS-2), desenvolvida por Whiting et al. na Universidade de York16. Este instrumento avalia quatro domínios: seleção dos pacientes, teste índice, padrão de referência e fluxo e tempo. Cada domínio foi classificado quanto ao risco de viés como “alto”, “baixo” ou “indefinido”. Dois pesquisadores realizaram independentemente a avaliação da qualidade. Quaisquer discrepâncias foram resolvidas por meio de discussão ou consultando um terceiro pesquisador para alcançar consenso.
Análise estatística
As análises estatísticas foram realizadas utilizando o Stata versão 16.0 e o Review Manager (RevMan) versão 5.3. O RevMan foi utilizado para avaliar a qualidade metodológica, avaliar o risco de viés e gerar os resumos visuais correspondentes. A precisão diagnóstica foi analisada no Stata 16.0 com o módulo hierárquico midas. A sensibilidade e especificidade agrupadas, juntamente com seus intervalos de confiança de 95% (ICs), foram estimadas utilizando um modelo de efeitos aleatórios bivariado. O desempenho diagnóstico geral foi resumido pela construção de uma curva característica operacional de receptor hierárquica (HSROC) e pelo cálculo da área correspondente sob a curva (AUC). A heterogeneidade entre estudos foi examinada com o teste Q de Cochran e a estatística I2, considerando valores de I2 abaixo de 50% ou valores de P do teste Q maiores que 0,10 como indicativos de homogeneidade aceitável. Para investigar possíveis fontes de heterogeneidade, foram realizadas análises de subgrupos previamente especificadas de acordo com os valores de corte de Ki-67, modalidade de imagem e modelo de predição. A presença de um efeito de limiar foi avaliada por meio da determinação da correlação de Spearman entre a sensibilidade transformada pela logito e o logito de (1 − especificidade). O possível viés de publicação foi avaliado utilizando o teste de assimetria do funnel plot de Deeks. Salvo indicação em contrário, todos os testes estatísticos foram bicaudais, e a significância estatística foi definida como P < 0,05.
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Características dos estudos incluídos
Por meio de uma busca sistemática em bases de dados eletrônicas, identificaram-se inicialmente 3.923 estudos para triagem. Após a exclusão de 2.032 registros duplicados e 1.719 estudos irrelevantes, 172 artigos foram submetidos à análise completa do texto. Com base nos critérios pré-definidos de inclusão e exclusão, 17 estudos13,14,17,18
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Esta meta-análise sistemática avaliou o desempenho diagnóstico de características radiômicas para prever a expressão de Ki-67 em carcinoma hepatocelular. A sensibilidade agrupada foi de 0,87, a especificidade agrupada foi de 0,79 e a AUC resumida foi de 0,90. Embora as estimativas fossem amplamente semelhantes entre os subgrupos analisados, a heterogeneidade substancial limita a generalização das estimativas agrupadas. Esses achados sugerem que a radiômica pode complementar a avaliação baseada em tecido, mas sua utilidad...
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Os autores não têm conflitos de interesse a declarar.
| Nome | Empresa | Número de catálogo | Comentários |
|---|---|---|---|
| Avaliador de revisão | Centro Nordic Cochrane | Versão 5.3 | Avaliação e mapeamento do risco de viés |
| Stata | StataCorp | Versão 16.0 | Meta-análise diagnóstica utilizando o módulo midas |
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