Este estudo demonstra que a desregulação inflamatória e da coagulação impulsionam conjuntamente a lesão renal, ligando IL-6 e Fator VIII ao declínio acelerado do eGFR crônico e identificando a coagulação intravascular disseminada como um determinante-chave da lesão renal aguda associada a sepse grave.
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Artigo de investigação
Associações de biomarcadores inflamatórios e de coagulação com lesão renal em contextos clínicos crônicos e agudos
Neste artigo
Resumo
Resumo
Inflamação e coagulação são cada vez mais reconhecidas como fatores inter-relacionados da lesão renal, mas seu impacto combinado em ambientes clínicos crônicos e agudos permanece incompletamente caracterizado. Este estudo examinou a associação entre biomarcadores inflamatórios e de coagulação e desfechos renais tanto em uma coorte da população geral quanto em uma coorte de UTI com choque séptico. Esta foi uma análise secundária de dados previamente coletados de uma coorte comunitária e de uma coorte de UTI. Na coorte populacional, foram incluídos 3.678 participantes com medições repetidas da função renal, e biomarcadores inflamatórios (proteína C-reativa [CRP], interleucina-6 [IL-6]) e coagulação (fibrinogênio, fator VIII, dímero D) foram avaliados. O declínio da função renal foi avaliado ao longo de aproximadamente cinco anos usando modelos de efeitos mistos. Na coorte da UTI, 312 pacientes foram analisados; a coagulação intravascular disseminada (CID) foi definida usando os critérios da Sociedade Internacional de Trombose e Hemostasia, e a lesão renal aguda (AQA) foi definida de acordo com as diretrizes da KDIGO. Níveis mais altos de IL-6 e Fator VIII no início de fase inicial estiveram independentemente associados a uma queda anual mais rápida do eGFR. Na coorte da UTI, a ACT ocorreu em 68,6% dos pacientes e a CID em 34,6%. A CID esteve associada independentemente a uma IAC severa e à necessidade de terapia de reposição renal. A procalcitonina de internação demonstrou discriminação superior para a AKI em comparação com a PCR. Esses achados destacam a tromboinflamação como uma via mecanicista compartilhada que liga a progressão da doença renal crônica à lesão renal aguda associada à sepse.
Introdução
Lesões renais agudas e crônicas frequentemente ocorrem no contexto de inflamação sistêmica e distúrbios da coagulação. Evidências crescentes sugerem que inflamação e coagulação desordenadas – juntamente com interações anormais neutrófilo-endoteliais – desempenham um papel significativo na patogênese da lesão renal 1,2. Em pacientes com doença renal avançada, citocinas pró-inflamatórias (por exemplo, IL-1, IL-6, TNF-α) estão frequentemente elevadas, e esses mediadores inflamatórios podem desencadear cascatas de coagulação que danificam ainda mais os tecidosrenais 3,4,5. Por outro lado, a ativação da coagulação pode agravar a inflamação; Essa "tromboinflamação" contribui para lesão tecidular em órgãos vulneráveis como orim 6.
Na sepse, por exemplo, uma liberação massiva de mediadores inflamatórios causa disfunção endotelial e coagulopatia generalizada, levando a tromboses de fibrina microvascular nacirculação 7,8. Essa coagulopatia séptica é caracterizada por ativação aberrante de coagulação, fibrinólise suprimida e consumo de fatores de coagulação, resultando em deposição patológica de fibrina na microcirculação. A arquitetura microvascular única do rim (redes capilares glomerulares e peritubulares densas) o torna especialmente suscetível a esse tipo de lesãotromboinflamatória 9. De fato, em inflamação sistêmica severa, as interações entre células sanguíneas ativadas e o endotélio renal podem reduzir a perfusão e o fornecimento de oxigênio para os néfronis, precipitando necrose tubular aguda e danos glomerulares.
Clinicamente, biomarcadores inflamatórios e de coagulação foram associados à disfunção renal subsequente. Por exemplo, em um grande estudo de coorte multiétnico, níveis mais altos de interleucina-6 (IL-6, uma citocina inflamatória) e Fator VIII (um fator pró-coagulante) foram associados independentemente a um declínio mais rápido da função renal ao longo do tempo. De forma semelhante, a proteína C-reativa (CRP) e o fibrinogênio (marcadores de inflamação sistêmica e coagulação, respectivamente) tendem a aumentar à medida que a função renal piora10,11. Esses achados são consistentes com evidências experimentais indicando que a IL-6 é central para a coordenação da inflamação, e os níveis de IL-6 estão inversamente correlacionados com a taxa de filtração glomerular (TFG).
No lado agudo, clínicos observaram que a coagulação intravascular disseminada (CID) em pacientes sépticos está associada à falência multiorgânica, incluindo lesão renal aguda grave (AQ). No entanto, dados especificamente relacionados à coagulopatia relacionada à sepse à incidência e gravidade da INA eram escassos anteriormente. Pesquisas clínicas recentes estão surgindo indicando que trombose microvascular e lesão endotelial causadas por inflamação são grandes contribuintes para a AKI relacionada à sepse, independentemente da presença ou não de hipotensãosustentada 12,13. Embora o cuidado de suporte tenha avançado, as interações exatas entre as vias inflamatória e de coagulação e sua convergência na causa de lesão renal não são totalmente compreendidas, e tratamentos específicos eficazes ainda não foram desenvolvidos. No entanto, o impacto combinado das vias inflamatórias e de coagulação na lesão renal, tanto em contextos crônicos quanto agudos, permanece insuficientemente caracterizado. Essa lacuna de conhecimento contribui para a mortalidade persistentemente alta na IAC induzida por sepse e na progressão da doença renal crônica. Estudos combinados adicionais são necessários, portanto, para explicar a interação entre mediadores inflamatórios e anomalias de coagulação na patogênese da lesão renal e para determinar os potenciais alvos terapêuticos.
O objetivo deste estudo foi examinar a interação entre mediadores inflamatórios, anormalidades na coagulação e lesão renal em ambientes crônicos e agudos. Foi hipotetizado que marcadores inflamatórios elevados e fatores pró-coagulação estão associados a desfechos renais agravados, e que complicações coagulopáticas (como a CID) estão associadas a um risco aumentado de IAC grave. O estudo foi projetado para avaliar essas associações tanto em contextos clínicos crônicos quanto agudos.
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Protocolo
Considerações éticas
Este estudo representa uma análise secundária de dados totalmente desidentificados obtidos de estudos observacionais de coorte previamente concluídos. Nenhuma nova recrutamento de pacientes, intervenções ou coleta de informações privadas identificáveis foi realizada para os fins desta análise. Como os dados foram totalmente desidentificados e originalmente coletados sob protocolos aprovados, essa análise não atendeu à definição de pesquisa com sujeitos humanos, e não foi necessária revisão adicional de um conselho institucional de revisão ou aprovação ética. Todos os estudos originais receberam aprovação ética adequada, e o consentimento informado foi obtido dos participantes no momento da inscrição inicial.
Desenho do estudo
Este trabalho representa uma análise secundária e retrospectiva de dados totalmente desidentificados derivados de dois estudos observacionais de coorte previamente concluídos, examinando desfechos inflamatórios, de coagulação e renais em ambientes clínicos crônicos e agudos. O estudo foi estruturado em dois componentes complementares (Figura 1): uma análise de coorte crônica baseada em população avaliando o declínio da função renal a longo prazo e uma análise aguda de coorte na UTI avaliando coagulopatia associada a sepse e lesão renal aguda.
Para atender ao objetivo do estudo, análises complementares foram realizadas em duas populações: (1) uma coorte comunitária para examinar se biomarcadores basais de inflamação e coagulação predizem o declínio da função renal a longo prazo, e (2) uma coorte de pacientes com séptica criticamente doente para avaliar o impacto da coagulopatia aguda no desenvolvimento da IAC. Ao integrar esses dois contextos analíticos, o estudo buscou avaliar de forma abrangente a influência articular das vias inflamatória e de coagulação na lesão renal.
A análise foi realizada de acordo com as diretrizes STROBE para pesquisa observacional.
Figura 1: Representação esquemática do desenho do estudo e do fluxo de trabalho analítico. Esta figura ilustra o desenho geral do estudo, mostrando o fluxo de trabalho de duas coortes desidentificadas e sua análise ligando biomarcadores inflamatórios e de coagulação aos desfechos renais. Por favor, clique aqui para ver uma versão ampliada desta figura.
Coorte Crônica (Estudo Populacional)
Para o contexto crônico, dados foram utilizados de um estudo de coorte prospectivo previamente conduzido e baseado na comunidade, analisado aqui como uma análise secundária de dados desidentificados, focando em adultos sem insuficiência renal basal. A coorte foi modelada com base no Estudo Multiétnico da Aterosclerose (MESA). Um total de 3.678 participantes (com idades entre 45 e 84 anos; 52% mulheres) foi incluído após a exclusão de indivíduos com taxa de filtração glomerular (eGFR) estimada no base, < 60 mL·min-1 por 1,73m2 , para restringir as análises a participantes sem doença renal crônica avançada no momento do alistamento. Amostras de sangue em jejum basal, coletadas como parte do protocolo original de coorte, foram usadas para medir biomarcadores inflamatórios — CRP e IL-6 — e marcadores de coagulação/fibrinólise, incluindo fibrinogênio, atividade do Fator VIII e D-dímero. Foram empregados ensaios laboratoriais padronizados (por exemplo, imunonefelometria CRP de alta sensibilidade e ELISA ultra-sensível IL-6), e esses níveis de biomarcadores de base foram analisados como variáveis de exposição para avaliar sua associação com alterações longitudinais subsequentes na função renal ao longo do acompanhamento; detalhes incluindo fabricantes, números de catálogo e RRIDs, quando disponíveis, são fornecidos na Tabela de Materiais. A função renal foi avaliada no início do jogo e durante múltiplos exames de acompanhamento ao longo de aproximadamente cinco anos, utilizando creatinina sérica e cistitina C, conforme coletado no estudo parental. A eGFR foi estimada usando as equações CKD-EPI. O desfecho primário foi o declínio longitudinal da função renal, quantificado como a variação anual da eGFR. Os desfechos secundários incluíram a rápida queda da eGFR, definida como uma perda superior a 3 mL·min-1 por 1,73m2 por ano, e a redução incidental da eGFR, definida como eGFR de novo início < 60 mL·min-1 por 1,73m2 acompanhada de uma queda ≥ 1 mL·min-1 por 1,73m2 por ano. Covariáveis basais, incluindo características demográficas, condições comórbidas (por exemplo, diabetes e hipertensão), eGFR basal e outras variáveis clínicas, foram obtidas do banco de dados original do estudo e usadas para ajuste estatístico. Participantes com condições ou medicamentos que poderiam influenciar biomarcadores inflamatórios ou de coagulação não foram explicitamente excluídos além dos critérios originais da coorte; no entanto, as principais comorbidades e variáveis clínicas foram ajustadas em análises multivariadas para minimizar confusões. A confusão residual devido a fatores não medidos ou efeitos da medicação não pode ser totalmente excluída. Nenhuma nova coleta de dados, contato com participantes ou intervenção foi realizada para os fins desta análise.
Coorte aguda (estudo de UTI com sepse)
Para o contexto agudo, uma análise secundária foi realizada utilizando dados derivados de uma coorte observacional previamente concluída de pacientes criticamente doentes com choque séptico internados em uma unidade de terapia intensiva (UTI) de cuidados terciários. A análise presente incluiu 312 pacientes adultos que atendiam aos critérios de Sepse-3 para choque séptico (infecção suspeita ou confirmada com hipotensão dependente de vasopressor e níveis elevados de lactato). Pacientes com doença renal terminal pré-existente foram excluídos da coorte original. Características clínicas de base e medições laboratoriais foram obtidas a partir do conjunto de dados existente do estudo, que havia sido coletado na época da internação na UTI como parte do cuidado clínico rotineiro e do protocolo observacional original.
O sistema de pontuação da Sociedade Internacional de Trombose e Hemostáse (ISTH) foi usado para definir a CID, com uma pontuação de 5 ou mais representando a DIC14 evidente. As pontuações do DIC do ISTH foram determinadas diariamente durante a internação na UTI, utilizando as informações laboratoriais disponíveis. A definição e o estadiamento da AKI foram baseados nas alterações na creatinina sérica e/ou na produçãourinar 15, que foram definidas e escalonadas usando os critérios KDIGO. Para avaliar a relação temporal entre coagulopatia e lesão renal, análises de subgrupos foram realizadas em pacientes que desenvolveram coagulopatia relacionada à sepse ou que cumpriram os critérios para CID antes ou no início da IAC, com base em avaliações clínicas e laboratoriais diárias documentadas no conjunto de dados. As relações temporais entre coagulação intravascular disseminada e lesão renal aguda foram avaliadas adicionalmente usando dados clínicos e laboratoriais diários para determinar se o início da CID precedeu ou coincidiu com a ocorrência da QUIA.
Marcadores inflamatórios (incluindo PCR e procalcitonina), variáveis hemodinâmicas e escores de gravidade da doença — SOFA (Avaliação de Insuficiência Orgânica de Sepse) e SAPS II — foram extraídos dos registros originaisda coorte 16. Os pacientes foram estratificados de acordo com a presença ou ausência de CID em qualquer momento durante o curso da UTI. Essa análise não envolveu recrutamento adicional de pacientes, intervenções ou coleta de informações identificáveis além do que estava disponível no conjunto de dados de fontes desidentificadas.
Análise estatística
Todas as análises foram conduzidas utilizando dados previamente coletados e desidentificados dos estudos de coorte parentais. Abordagens para dados ausentes, critérios de exclusão e tratamento de variáveis-chave são detalhadas na Tabela Suplementar S1. Na coorte populacional, as características iniciais foram comparadas entre participantes que apresentaram ou não desenvolveram declínio significativo da função renal usando os testes t de Student para variáveis contínuas normalmente distribuídas e os testes U de Mann–Whitney (testes Wilcoxon de soma de ranks) para variáveis contínuas não distribuídas normalmente, com normalidade avaliada usando métodos estatísticos padrão e testes qui-quadrado para variáveis categóricas, conforme apropriado. Associações longitudinais entre biomarcadores inflamatórios e de coagulação no início e declínio da função renal foram avaliadas usando modelos de regressão linear de efeitos mistos com interceptos aleatórios e inclinações para levar em conta a correlação entre participantes ao longo do tempo, ajustando por idade, sexo, raça/etnia, diabetes, hipertensão, níveis lipídicos, eGFR basal e albuminúria, e as trajetórias médias ajustadas da eGFR foram estimadas usando valores previstos derivados do modelo ao longo do acompanhamento.
As estimativas de efeito foram expressas por aumento da concentração de biomarcadores por desvio padrão. Os níveis de biomarcadores foram ainda categorizados em quartis com base em sua distribuição dentro da população do estudo, utilizando cutoffs específicos de coorte para os percentis 25, 50 e 75. Esses grupos quartis foram usados para avaliar possíveis associações não lineares e gerar trajetórias ajustadas de eGFR longitudinais usando valores previstos derivados de modelos de regressão de efeitos mistos.
Modelos de regressão logística foram usados para avaliar associações com rápido declínio do eGFR e redução incidente do eGFR, com a duração do acompanhamento incluída como covariável para considerar a variabilidade no tempo de observação. Na coorte da UTI, características clínicas e desfechos foram comparados entre pacientes com e sem CID utilizando os testes t de Student para variáveis contínuas normalmente distribuídas e os testes U de Mann–Whitney para variáveis normalmente distribuídas, com base na avaliação da distribuição dos dados, e testes qui-quadrado para variáveis categóricas. Modelos de regressão logística multivariável foram construídos para avaliar se a CID estava associada independentemente a lesão renal aguda grave, definida como KDIGO estágio 3 de AKI ou necessidade de terapia de reposição renal, ajustando por idade, gravidade da doença medida pelo escore basal de SOFA e comorbidades relevantes; A multicolinearidade entre os indicadores de gravidade foi avaliada usando fatores de inflação da variância. A análise da curva característica receptor-operante (ROC) foi realizada para avaliar o desempenho preditivo dos biomarcadores inflamatórios de admissão (PCR e procalcitonina) para lesão renal aguda na coorte da UTI. A área sob a curva ROC (AUC) foi calculada com intervalos de confiança de 95% para quantificar a capacidade de discriminação. Todos os testes estatísticos foram de duas caudas, com p < 0,05 considerados estatisticamente significativos, e as análises foram realizadas usando software de análise estatística.
Análises de Sensibilidade
Análises de sensibilidade pré-especificadas foram realizadas em ambas as coortes para avaliar a robustez dos achados primários utilizando os mesmos conjuntos de dados desidentificados. Na coorte populacional, as análises foram repetidas após excluir participantes com diabetes no início da linha de partida e após excluir aqueles que apresentaram eventos cardiovasculares durante o acompanhamento; Os modelos foram ainda ajustados para a albuminúria de referência como variável contínua. Outras definições de desfechos também foram consideradas, como eGFR baseada apenas em creatinina e uma definição mais agressiva de redução rápida da eGFR (> 5 mL·min-1 por 1,73m2 por ano). As análises de sensibilidade na coorte da UTI envolveram limitar as análises a pacientes que sobreviveram além de 48 horas após a internação na UTI para minimizar o possível viés do sobrevivente, redefinir a lesão renal aguda com base apenas nos critérios de creatinina sérica e modificar ainda mais modelos multivariáveis para ajustar a concentração de lactato na admissão e a dose de vasopressor.
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Resultados
Nessa coorte populacional de 3.678 adultos sem doença renal crônica avançada no início do jogo, os níveis iniciais de biomarcadores inflamatórios e de coagulação foram avaliados como preditores do declínio subsequente da função renal ao longo do acompanhamento longitudinal. Como mostrado na Tabela 1, os participantes que desenvolveram declínio significativo da função renal apresentaram concentrações basais mais altas de atividade de IL-6 e Fator VIII em comparação com aq...
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Discussão
O presente estudo investigou as associações integradas e clinicamente relevantes entre fatores inflamatórios e distúrbios da coagulação na lesão renal em dois cenários distintos: adultos que vivem em comunidade com risco de progressão da DRC e pacientes criticamente doentes com sepse em risco de AQ. Na coorte crônica, elevação de IL-6 e Fator VIII foram associadas independentemente ao declínio acelerado do eGFR, indicando que os níveis iniciais desses biomarcadores estão associados ao de...
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Divulgações
Nenhum.
DISPONIBILIDADE DE DADOS:
Todos os dados que apoiam os achados deste estudo estão incluídos no manuscrito e no arquivo suplementar associado.
Agradecimentos
Os autores agradecem com gratidão o apoio prestado pelo Fundo de Inovação em Pesquisa do Primeiro Hospital Afiliado da Universidade Médica de Harbin (Bolsa nº 2023B16) e pelos Fundos de Pesquisa Fundamental para Universidades Provinciais na Província de Heilongjiang (Bolsa nº 2025-KYYWF-ZR0186).
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Materiais
| Nome | Empresa | Número de catálogo | Comentários |
|---|---|---|---|
| D-dimer assay | Laboratórios de coagulação hospitalares | Não aplicável | Medido usando métodos baseados em imunoensaio rotineiramente usados na assistência clínica e validados em laboratórios institucionais |
| Extração de dados de registro eletrônico de saúde | Hospitais participantes | Não aplicável | Variáveis demográficas, laboratoriais e clínicas extraídas de sistemas de registro eletrônico de saúde (EHR) institucionais usando protocolos padronizados de coleta de dados |
| Cálculo da taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) | Não aplicável | Não aplicável | Calculada usando a equação CKD-EPI com base nos valores de creatinina sérica |
| Ensaio de atividade do fator VIII | Laboratórios de coagulação hospitalares | Não aplicável | Determinado usando ensaios de coagulação de uma etapa ou métodos cromogênicos seguindo procedimentos laboratoriais clínicos padrão |
| Ensaio de fibrinogênio | Laboratórios de coagulação hospitalares | Não aplicável | Medido usando o método Clauss ou equivalentes ensaios de coagulação padronizados em laboratórios clínicos certificados |
| Ensaio de interleucina-6 (IL-6) | Laboratórios centrais hospitalares / plataformas de imunoensaio comercial | Não aplicável | Quantificado usando ELISA validado ou imunoensaios quimiluminescentes de acordo com os protocolos do fabricante e padrões laboratoriais institucionais |
| Sistema de pontuação DIC ISTH | Não aplicável | Não aplicável | Coagulação intravascular disseminada definida usando critérios da Sociedade Internacional de Trombose e Hemostasia (ISTH) |
| Classificação AKI KDIGO | Não aplicável | Não aplicável | Definido de acordo com as diretrizes de prática clínica da Doença Renal: Melhorando Resultados Globais (KDIGO) |
| Ensaio de procalcitonina | Laboratórios centrais hospitalares | Não aplicável | Medido usando imunoensaios automatizados aprovados pela FDA de acordo com as instruções do fabricante e protocolos laboratoriais clínicos |
| Ensaio de proteína C reativa sérica (CRP) | Laboratórios centrais hospitalares (vários centros) | Não aplicável | Medido como parte da bioquímica clínica de rotina usando ensaios imunoturbidimétricos padronizados; realizado de acordo com os protocolos laboratoriais institucionais |
| Medição de creatinina sérica | Laboratórios de química clínica hospitalar | Não aplicável | Ensaio usando métodos rastreáveis de espectrometria de massa com diluição isotópica (IDMS) para garantir a padronização entre os centros |
| Software de análise estatística (R) | Fundação R para Computação Estatística, Viena, Áustria | Versão 4.x | Usado para regressão multivariável, análises de sensibilidade e modelagem de trajetória |
| Software de análise estatística (SPSS) | SPSS Statistics, IBM Corp., Armonk, NY, EUA | Versão 25.0 | Usado para análises descritivas e validação de modelo |
Referências
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