Artigo de método
O objetivo deste protocolo é avaliar, usando um desenho de coorte retrospectivo e correspondência de escore de propensão, se a terazosina combinada com finasterida melhora o controle urinário a longo prazo e os perfis hormonais sexuais em comparação com a monoterapia com finasterida em pacientes com hiperplasia benigna da próstata.
Investigar o efeito clínico do cloridrato de terazosina combinado com finasterida na hiperplasia benigna da próstata (HPB) e analisar seu efeito sobre hormônios sexuais e controle urinário. Este estudo de coorte retrospectivo com correspondência de escores de propensidade (PSM) incluiu pacientes com HPB tratados entre janeiro de 2020 e março de 2021. PSM 1:1 usando regressão logística com covariáveis pré-especificadas (idade, IMC, IPSS, Qmax, PVR, PV, PSA, CRP, T, E2, DHT, episódios de incontinência, ICIQ-SF); critérios de inclusão (idade 50-80 anos, IPSS ≥ 8, PSA > 1,4 ng/mL, PV ≥ 40 mL, Qmax ≤ 15 mL/s); exclusão de cirurgia prévia de próstata ou uso de 5α-redutase/α1-bloqueador; Tratamento de 12 meses e acompanhamento de 36 meses, com desfechos medidos em 6, 12, 24 e 36 meses. Sessenta pacientes foram alocados para cada grupo após a PSM. O grupo combinado apresentou melhorias significativamente maiores em IPSS, Qmax, PVR e PV (todos P < 0,05), DHT e E2 mais baixos, T mais alto (todos P < 0,05), menos episódios de incontinência de 24 horas e melhores escores ICIQ-SF (ambos P < 0,05). Perfis de segurança foram comparáveis (P > 0,05). O regime de terazosina — finasterida está associado a melhores resultados a longo prazo, melhor controle urinário e mudanças hormonais favoráveis, embora os efeitos hormonais sejam principalmente atribuíbles à finasterida.
A hiperplasia prostática benigna (HPB) é uma das doenças urológicas mais comuns que afetam homens de meia-idade e idosos. Sua incidência aumenta com a idade. Por exemplo, a prevalência de HPB é de cerca de 50% em homens de 60 anos e chega a 90% em aqueles de 81 a 90 anos 1,2. À medida que envelhecemos, a próstata aumenta de tamanho e pressiona a uretra, resultando em obstrução da saída urinária (BOO), induzindo assim sintomas do trato urinário inferior (LUTS), incluindo frequência urinária, urgência, aumento da noctúria, disúria, retenção urinária, etc. Esses sintomas diminuem significativamente a qualidade de vida e podem precipitar condições secundárias como contratilidade urinária comprometida, infecções urinárias recorrentes e até função renalcomprometida 5. Portanto, é clinicamente importante explorar opções de tratamento seguras e eficazes para a HPB.
Atualmente, as principais modalidades de tratamento para HPB incluem terapia farmacológica, cirurgia minimamente invasiva e cirurgia. Para pacientes com LUTS moderada a severa, a terapia farmacológica geralmente é a opção preferida, sendo bloqueadores dos receptores α1-adrenérgicos (por exemplo, cloridrato de terazosina) e inibidores de 5α-redutase (por exemplo, finasterida) as duas classes de medicamentos mais comuns na prática clínica. O cloridrato de terazosina, como fármaco representativo dos bloqueadores seletivos dos receptores α1-adrenérgicos, apresenta vantagens no tratamento da LUTS causada pela HPB6,7. Comparados aos bloqueadores alfa convencionais não seletivos, os bloqueadores seletivos de α1-adrenoreceptores são mais seletivos para os receptores α1A e melhoram a LUTS com menos efeitos colaterais cardiovasculares8. Estudos recentes também sugeriram que a terazosina pode exercer seus efeitos terapêuticos por meio de múltiplos mecanismos, como a modulação da microcirculação da próstata e a inibição das respostas inflamatórias9,10. A finasterida, por outro lado, inibe especificamente a 5α-redutase tipo II, reduzindo os níveis de DHT nos tecidos séricos e prostáticos em mais de 70%, inibindo assim a proliferação das células epiteliais da próstata, reduzindo o tamanho da próstata e atrasando a progressão da doença com uso prolongado11. No entanto, existem limitações na eficácia da terapia de agente único. Portanto, nos últimos anos, regimes combinados (por exemplo, bloqueadores α1 combinados com inibidores de 5α-redutase) tornaram-se um ponto crítico de pesquisa, com o objetivo de retardar a progressão da doença e reduzir os efeitos adversos, ao mesmo tempo em que melhoram os sintomas. Diversos estudos clínicos em grande escala confirmaram que a combinação de bloqueadores α1 e inibidores de 5α-redutase é superior à monoterapia para melhorar os escores de sintomas, aumentar a taxa de fluxo urinário e reduzir a ocorrência de retenção urinária aguda12. Uma revisão sistemática e meta-análise também demonstraram a eficácia favorável do bloqueador α1 combinado com agentes antimuscarínicos em pacientes com HPB predominantemente com sintomas de armazenamento predominante, apoiando ainda mais a lógica das abordagens farmacológicas multi-alvo13. As vantagens da terapia combinada são especialmente evidentes em pacientes com maior volume prostático (PV) (≥ 40 mL) e níveis mais altos de Antígeno Específico da Próstata (PSA) (> 1,4 ng/mL). As diretrizes europeias de urologia mais recentes, publicadas em 2023, também recomendam explicitamente que a terapia combinada inicial seja considerada para pacientes com LUTS moderada a grave com próstata aumentada14. Estudos recentes identificaram um desequilíbrio único no hormônio sexual que caracteriza pacientes com HPB: além das anomalias clássicas do metabolismo androgênico, uma razão estrogênio/androgênio elevada pode agravar a progressão da doença ao promover a hiperplasia intersticial prostática15,16. Um estudo comunitário em homens chineses idosos confirmou ainda uma associação significativa entre hipogonadismo sintomático de início tardio (SLOH) e LUTS, indicando que a deficiência de testosterona pode servir como fator de risco para LUTS17. Esses achados destacam a importância de avaliar tanto o status de andrógenos quanto de estrogênio ao lidar com pacientes com HPB. Faltam dados de estudos longitudinais com mais de 3 anos sobre o efeito cumulativo desta intervenção farmacológica multidirecionada sobre o equilíbrio hormonal. Além disso, em termos de segurança, houve preocupação quanto à tolerabilidade da terapia combinada. Diversos estudos entre 2020 e 2023 avaliaram sistematicamente o perfil de efeitos adversos dos esquemas combinados. No geral, a terapia combinada não aumentou significativamente os efeitos colaterais conhecidos de agentes únicos, e os eventos adversos mais comuns permaneceram a hipotensão postural associada aos bloqueadores α1 (incidência 3-5%) e a disfunção sexual associada à finasterida (incidência 8-15%)18,19. Esses achados fornecem dados importantes de segurança para uso clínico a longo prazo.
A correspondência de escores de propensão (PSM) é particularmente útil em estudos retrospectivos onde a atribuição de tratamento não é randomizada e as características basais podem diferir entre os grupos, pois ajuda a reduzir o viés seletivo ao equilibrar covariáveis observadas. A eficácia da terapia combinada com bloqueadores de α e inibidores de 5α-redutase no alívio da LUTS e na prevenção da progressão está bemestabelecida 20,21. No entanto, existe uma lacuna notável em duas áreas: 1) os benefícios específicos e de longo prazo para o controle urinário, particularmente a redução da frequência de incontinência em 24 horas e a consequente melhoria na qualidade de vida (ICIQ-SF), além do foco comum nos sintomas da urição; e 2) as mudanças dinâmicas de longo prazo no perfil hormonal. A interação em que a finasterida reduz a DHT e eleva a testosterona requer dados de longo prazo. Estudos atuais, frequentemente limitados a acompanhamentos de 12 meses, não possuem as observações longitudinais de 24 a 36 meses necessárias para acompanhar as mudanças de T, E2 e DHT e seu significado clínico.
Com base nas lacunas da pesquisa, este estudo retrospectivo de coorte baseado em PSM compara a eficácia real da monoterapia com terazosina mais finasterida versus finasterida. Ele investiga especificamente melhorias na continência urinária e acompanha mudanças dinâmicas nos níveis de hormônios sexuais ao longo de 36 meses. Hipotetizamos que a terapia combinada levará a melhorias significativamente maiores no Escore Internacional de Sintomas da Próstata (IPSS), na taxa máxima de fluxo urinário (Qmax) e no volume residual de urina (PVR) pós-urinal, além de uma redução mais rápida, mais pronunciada e sustentada nos episódios de incontinência de 24 horas e nos escores ICIQ-SF. Quanto aos desfechos hormonais, prevemos que o regime combinado esteja associado a uma supressão mais profunda da DHT, acompanhada de um aumento compensatório da testosterona sérica e uma diminuição do estradiol, mantendo essas mudanças hormonais estáveis durante todo o acompanhamento. Os resultados visam oferecer evidências para otimizar o manejo da HPB e orientar decisões clínicas que ponderem a eficácia em relação aos impactos hormonais.
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Este estudo clínico foi conduzido em conformidade com os princípios éticos estabelecidos na Declaração de Helsinque e aprovado pelo Comitê de Ética do Hospital Popular do Condado de Haiyan (Aprovação nº: 2025-17).
Avaliação e seleção dos participantes do estudo
Os dados clínicos foram extraídos de todos os pacientes diagnosticados com HPB a partir do sistema eletrônico de prontuário médico do hospital, abrangendo o período de janeiro de 2020 a março de 2021.
O PSM foi empregado usando o método 1:1 do vizinho mais próximo para mitigar potenciais fatores de confusão e viés de seleção inerentes aos desenhos retrospectivos.
Esse processo de correspondência resultou em uma coorte final de 120 pacientes, com 60 pacientes em cada grupo. Pacientes com dados ausentes em qualquer momento programado, incluindo o basal, 6, 12, 24 ou 36 meses, foram excluídos da análise. Consequentemente, todos os 120 pacientes pareados tiveram dados completos de acompanhamento. Como mostrado na Figura 1, o fluxo de trabalho do estudo incluiu triagem do paciente, PSM e alocação final de coortes.
Os seguintes critérios de inclusão foram aplicados para triar potenciais participantes. O diagnóstico atendeu aos critérios das Diretrizes Chinesas para o Diagnóstico e Tratamento da HPB. A idade do paciente foi verificada entre 50 e 80 anos, com IPSS ≥ 8, nível de PSA > 1,4 ng/mL e PV ≥ 40 mL, medido por ultrassom transretal. O Qmax foi confirmado em ≤ 15 mL/s. A participação voluntária e o consentimento informado assinado também foram verificados.
Os seguintes critérios de exclusão foram aplicados. Pacientes com câncer de próstata comórbido, infecção urinária, bexiga neurogênica ou pedras na bexiga foram excluídos. Pacientes com histórico de cirurgia de próstata ou tratamento prévio com inibidores de 5α-redutase ou bloqueadores α1 foram excluídos. Pacientes com insuficiência cardíaca, hepática ou renal grave, como creatinina sérica > 2,0 mg/dL, foram excluídos. Pacientes com alergia conhecida ao terazosina cloridrato ou finasterida, assim como aqueles com doença psiquiátrica grave comórbida ou expectativa de baixa compássida, também foram excluídos.
Os seguintes critérios de abandono foram definidos e aplicados após a matrícula. Pacientes que não atenderam a todos os critérios de inclusão ou que tinham informações criticamente incompletas foram excluídos da análise final. Pacientes que demonstraram baixa adesão à medicação ou se retiraram voluntariamente do estudo foram excluídos. Pacientes que apresentaram um aparecimento súbito de outras doenças graves durante o período do estudo foram excluídos. Pacientes que desenvolveram problemas psicológicos ou emocionais graves que impediram a continuidade da participação foram excluídos. Pacientes que passaram por uma mudança de tratamento, como a adição de um novo procedimento cirúrgico, também foram excluídos.
O tamanho da amostra exigido foi calculado antes do empareamento. Um cálculo a priori do tamanho da amostra foi realizado usando software dedicado. Foi utilizado um modelo de teste t com amostras independentes. O tamanho do efeito (d) foi definido para 0,5, o nível de significância (alfa) para 0,05 (bi-cauda) e o poder estatístico desejado (1-β) foi fixado para 0,8. O tamanho calculado da amostra foi inflado para considerar uma taxa estimada de 10% de perda de dados e perdas potenciais durante o processo PSM. O cálculo inicial indicou a necessidade de 54 participantes por grupo, totalizando um tamanho de amostra de 108. A coorte final foi ampliada para 120 indivíduos para atender aos requisitos estatísticos.
Atribuição e execução do protocolo de tratamento
Detalhes específicos do tratamento para pacientes foram identificados e compilados a partir dos dados de prescrição do Prontuário Médico Eletrônico (EMR).
Para os pacientes designados para o grupo de terapia combinada, a administração de terazosina cloridrato (2 mg) por via oral uma vez ao dia na hora de dormir e finasterida (5 mg) por via oral uma vez por dia pela manhã foi confirmada pelos registros.
Para os pacientes designados para o grupo de monoterapia, a administração oral de finasterida (5 mg) por via oral uma vez ao dia pela manhã foi confirmada pelos registros.
O período de tratamento foi definido como 12 meses, e o período total de acompanhamento foi definido como 36 meses. Durante o estudo, os pacientes foram orientados a não tomar nenhum outro medicamento que afete a função urinária ou os hormônios sexuais.
Coleta de dados para medidas de resultado
Todos os dados dos estudos foram coletados retrospectivamente a partir de registros eletrônicos de saúde institucionais, bancos de dados laboratoriais e sistemas de documentação de enfermagem.
Os dados para as medidas de desfecho primárias foram coletados no início do começo, 6, 12, 24 e 36 meses. Os níveis de hormônios sexuais, incluindo dihidrotestosterona, testosterona sérica e estradiol, foram extraídos e registrados. Métricas de função de controle urinário, incluindo o número de episódios de incontinência urinária em 24 horas e a pontuação ICIQ-SF, também foram extraídas e registradas.
Os dados para as medidas secundárias de desfecho foram coletados nos mesmos momentos: linha inicial, 6, 12, 24 e 36 meses. O IPSS, Qmax, PVR e PV foram extraídos e registrados. Todos os eventos adversos relatados, como tontura, hipotensão e disfunção sexual, foram extraídos e registrados a partir de formulários de relato de eventos adversos, juntamente com indicadores relevantes de função hepática e renal a partir dos relatórios laboratoriais.
Análise estatística
Todas as análises estatísticas foram realizadas usando software dedicado. Para mitigar o viés de seleção, foi realizado um PSM 1:1 do vizinho mais próximo sem substituição. A pontuação de propensão foi estimada por um modelo de regressão logística, com a atribuição de tratamento, definida como terapia combinada versus monoterapia, como variável dependente. As seguintes covariáveis basais foram inseridas no modelo com base na plausibilidade clínica e na literatura anterior: idade, IMC, IPSS, Qmax, PVR, PV, PSA, proteína C-reativa, testosterona total, estradiol, DHT, episódios de incontinência de 24 horas e escore ICIQ-SF. A correspondência foi realizada no logit da pontuação de propensão usando um calibre de 0,0224. O equilíbrio após o matching foi avaliado usando diferenças médias padronizadas (DMS), com DME < 0,1 indicando desequilíbrio negligenciável. Como mostrado na Tabela 1, todas as DME após o pareamento foram < 0,1, confirmando controle adequado de confusão.
Variáveis contínuas foram testadas quanto à normalidade usando o teste de Shapiro-Wilk. Para comparações de linha de base entre os grupos pareados, variáveis contínuas normalmente distribuídas foram apresentadas como média ± desvio padrão (x̄ ± s) e comparadas usando o teste t pareado para levar em conta os pares pareados. Variáveis categóricas foram apresentadas como números e porcentagens [n (%)] e comparadas usando o teste de McNemar para dados binários pareados.
Para desfechos longitudinais medidos em múltiplos pontos de tempo, incluindo linha de base, 6, 12, 24 e 36 meses, foram empregados modelos lineares de efeitos mistos, com grupo de tratamento, tempo e sua interação como efeitos fixos, e sujeitos como interceptações aleatórias. Essa abordagem explicou o desenho pareado e a correlação dentro do sujeito. Quando apropriado, foram realizadas comparações pós-hoc com correção de Bonferroni.
Todos os testes estatísticos foram realizados de forma bidirecional. Um valor P inferior a 0,05 foi definido como o limiar para significância estatística.
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O estudo inicialmente incluiu 148 pacientes (76 no grupo combinado; 72 no grupo de monoterapia). Para minimizar possíveis confusões, foi aplicado um emparelhamento de escore de propensão 1:1, resultando em 120 pacientes com pareamento bem-sucedido (60 por grupo). Conforme apresentado na Tabela 1, existiam discrepâncias significativas no nível de base (P < 0,05) antes do matching, com o grupo monoterapêutico sendo mais velho e apresentando níveis mais altos de proteína C-reativa,...
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A próstata é um órgão gonadal localizado no pescoço da bexiga, atravessado centralmente pela uretra. Após os 45 anos, alterações relacionadas à idade no metabolismo dos hormônios sexuais estão associadas ao crescimento da próstata, que pode evoluir para HPB. A condição normalmente evolui lentamente; Os pacientes podem permanecer assintomáticos desde que não haja obstrução do trato urinário inferior. À medida que o volume da próstata aumenta, ou quando é complicado por cálculos ou infecçã...
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Os autores não têm nada a revelar.
| Nome | Empresa | Número de catálogo | Comentários |
|---|---|---|---|
| Analisador Automatizado de Imunoensaio de Quimioluminescência | F. Hoffmann-La Roche Ltd. | 7682913001 (Módulo e 801) | Usado para detecção quantitativa de testosterona sérica (T), estradiol (E2) e diidrotestosterona (DHT). |
| Kit de Reagente de Detecção de Dihidrotestosterona (DHT) | Beijing Solarbio Science & Technology Co., Ltd. | SEKSM-0030 | Usado para detecção quantitativa da concentração de DHT no soro e plasma. |
| Sistema de Prontuário Eletrônico Médico Hospitalar | Winning Health Technology Group Co., Ltd. | SEU V5.0 | Usado para extração retrospectiva de dados de pacientes. |
| Questionário de Consulta Internacional sobre Incontinência - Formulário Curto | — | ICI-Q-SF | Usado para avaliar o impacto da incontinência urinária na qualidade de vida. |
| Questionário Internacional de Pontuação de Sintomas da Próstata | — | IPSS (LOINC 80976-4) | Usado para avaliar sintomas do trato urinário inferior (LUTS). |
| Centrífuga de laboratório | Thermo Fisher Scientific Inc. | 75007201 (230V) | Usado para separação do soro. Condições padrão: 1500 e horas; G por 10 minutos. |
| Software de Cálculo de Tamanho de Amostra | G*Power | Versão 3.1 | Usado para análise de potência a priori. |
| Kit de Reagentes para Detecção de Hormônios Sexuais | F. Hoffmann-La Roche Ltd. | Testosterona II: 05200067 | Usado para detecção quantitativa de testosterona ou estradiol em soro/plasma em analisadores de Roche. |
| Software de Análise Estatística | Estatísticas IBM SPSS | Versão 25.0 | Usado para toda análise de dados. |
| Sistema de Diagnóstico de Ultrassom Transretal | Koninklijke Philips N.V. | EPIQ 7 modelo 795200 | Usado para medir o volume prostático (PV) e o resíduo pós-micção (PVR). |
| Medidor de fluxo urinário | Guangzhou Pudong Medical Equipment Co., Ltd. | PT-UFM-A | Usado para medir a taxa máxima de fluxo urinário (Qmax). |
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