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Artigo de investigação
* These authors contributed equally
Esse protocolo detalha uma análise retrospectiva de coorte de 24 meses utilizando prontuários eletrônicos e ponderação inversa de probabilidade de tratamento (IPTW) para avaliar a eficácia real da terapia anti-VEGF em nível de classe e o valor prognóstico dos biomarcadores basais da tomografia de coerência óptica (OCT) em pacientes com edema macular diabético envolvido em centros de atuação.
Esse protocolo fornece uma metodologia padronizada para avaliar a eficácia e segurança em 24 meses da terapia com fator de crescimento endotelial antivascular (anti-VEGF) no edema macular diabético (DME) envolvido em centros utilizando dados clínicos do mundo real. O procedimento envolve um algoritmo estruturado de triagem de prontuário eletrônico (EMR) baseado em códigos ICD-10, seguido por verificação clínica manual. Os pacientes são categorizados em um grupo de tratamento anti-VEGF em nível de classe (recebendo ranibizumabe, aflibercept ou conbercept) ou em um grupo controle não biológico (laser focal/grade ou observação). Para mitigar o viés de alocação não aleatória inerente aos dados retrospectivos, a ponderação inversa de probabilidade de tratamento (IPTW) é empregada para equilibrar as covariáveis demográficas e tomográficas de base entre os grupos. A metodologia especifica uma avaliação padronizada de acuidade visual usando gráficos ETDRS e parâmetros detalhados de aquisição de OCT para garantir a consistência dos dados longitudinais. Ao analisar trajetórias visuais e anatômicas junto com biomarcadores estruturais, como a desorganização das camadas internas da retina (DRIL), essa abordagem fornece uma estrutura reprodutível para avaliar desfechos de longo prazo em ambientes clínicos rotineiros. Embora reconhecam as limitações de um desenho retrospectivo de centro único, esses métodos oferecem evidências críticas para ajudar a caracterizar a diferença entre eficácia e efetividade e otimizar estratégias de manejo personalizadas para DME.
O edema macular secundário ao diabetes continua sendo um dos principais fatores que causam o declínio visual severo dentro do grupo demográfico global em idade ativa1. A patologia subjacente envolve uma cascata complexa de hiperglicemia prolongada que compromete a barreira sangue-retina, levando à superexpressão do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) e subsequente extravasação de fluidos na mácula 2,3. Se não for gerenciada, esse acúmulo crônico de líquido intrarretiniano e subretiniano inevitavelmente precipita uma deterioração irreversível da visão central, limitando severamente a autonomia do paciente.
A introdução dos inibidores intravítreos do VEGF redefiniu fundamentalmente os protocolos terapêuticos para essa condição que ameaça a visão. Extensos ensaios clínicos randomizados (ECRs) validaram inequivocamente que agentes biológicos, como ranibizumabe, aflibercept e conbercept, superam a tradicional fotocoagulação a laser de grade macular tanto na restauração anatômica quanto no aprimoramento da acuidadevisual 4,5. Consequentemente, as diretrizes clínicas internacionais atuais posicionam universalmente essas terapias biológicas direcionadas como a principal intervenção para casos com deficiência visual com envolvimento de centros 6,7,8.
No entanto, uma disparidade pronunciada frequentemente surge entre a eficácia idealizada demonstrada nos ECRs e a eficácia real observada em ambientes clínicosrotineiros 9,10. Na prática cotidiana, protocolos rigorosos de ensaios raramente são replicados devido a barreiras práticas, como o descumprimento dos rigorosos cronogramas de injeção por parte do paciente, comorbidades sistêmicas complexas e inevitáveis desvios dos algoritmos padronizados pro re nata (PRN) 7,9. Além disso, embora estudos controlados frequentemente enfatizem a superioridade molecular comparativa de medicamentos individuais ou anticorpos biespecíficos de próxima geração, a realidade clínica dita uma abordagem diferente. Em muitos centros médicos terciários e regionais, a escolha entre ranibizumabe, aflibercept ou conbercept é predominantemente motivada por restrições pragmáticas, incluindo disponibilidade imediata de medicamentos, apólices dinâmicas de seguro de saúde e capacidade financeira do paciente, em vez de perfis moleculares isolados. Essa realidade exige avaliar intervenções anti-VEGF como uma classe farmacológica unificada para capturar com precisão padrões de prática em nível macro.
Para enfrentar essas complexidades, esse protocolo fornece uma estrutura sistemática para utilizar dados de prontuários eletrônicos (EMR) para avaliar os resultados terapêuticos de longo prazo. Essa abordagem metodológica é particularmente aplicável para pesquisadores e clínicos que atuam em ambientes de alto volume, onde ensaios randomizados prospectivos são eticamente ou financeiramente inviáveis. Ao aplicar a ponderação inversa da probabilidade de tratamento (IPTW) para equilibrar coortes heterogêneas, esse método permite uma avaliação estatisticamente robusta da eficácia do tratamento, levando em conta padrões reais de mudança e disponibilidade. A singularidade dessa pesquisa está em seu foco na eficácia de longo prazo em nível de classe em populações não selecionadas, oferecendo um parâmetro generalizável que preenche a lacuna estabelecida entre eficácia e eficácia.
Hipotetizamos que, quando empregadas como uma classe farmacológica coletiva, as terapias anti-VEGF proporcionam vantagens estruturais e funcionais sustentadas em populações do mundo real, e que preditores clínicos e tomográficos de base específicos ditam fortemente esses desfechos. Assim, o objetivo principal desta análise retrospectiva é avaliar as trajetórias visuais de 24 meses, a resolução do fluido anatômico e o perfil de segurança da administração anti-VEGF em nível de classe. Ao analisar uma coorte substancial de um hospital regional representativo de alto volume, este estudo reflete autenticamente a demografia heterogênea dos pacientes e as limitações práticas características da oftalmologia cotidiana. Em última análise, esses achados têm como objetivo caracterizar a diferença entre eficácia e eficácia e oferecer preditores baseados em evidências para otimizar estratégias individualizadas de manejo a longo prazo para o edema macular diabético.
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O estudo seguiu os princípios da Declaração de Helsinque e recebeu aprovação do comitê de ética institucional (01-133-KY2025). Foi obtido consentimento informado por escrito para o uso dos dados de todos os participantes. O estudo seguiu as diretrizes STROBE para pesquisa observacional e incorporou itens-chave da lista de verificação RECORD (Arquivo Suplementar 1).
Consulta de banco de dados e algoritmo de triagem de pacientes
Foi realizada uma triagem digital inicial do sistema eletrônico de prontuário médico (EMR) do hospital para identificar potenciais participantes atendidos entre janeiro de 2021 e dezembro de 2023. Foi utilizado um algoritmo de consulta baseado em códigos diagnósticos ICD-10 para diabetes mellitus tipo 1 (E10.3) ou tipo 2 (E11.3) acompanhado de edema macular.
Um oftalmologista certificado realizou a verificação manual dos prontuários clínicos identificados. A presença de DME envolvido pelo centro foi confirmada, estritamente definida como uma espessura central da retina (CRT) ≥ 300 μm em OCT de domínio espectral, acompanhada por líquido intrarretiniano ou subretiniano.
Os seguintes pontos de exclusão foram aplicados durante a revisão do prontuário: (1) edema macular secundário a condições não diabéticas (por exemplo, oclusão da veia retiniana) foram identificados e excluídos; (2) olhos com histórico de cirurgia vitrorretiniana ou inflamação ocular ativa foram excluídos; (3) a qualidade da imagem OCT foi verificada usando um ponto de verificação quantitativo da intensidade do sinal ≥ 20 (padrão de Heidelberg); (4) pacientes com > 20% de dados de acompanhamento ausentes foram excluídos.
Uma regra padronizada de seleção ocular para estudos foi implementada para casos bilaterais. O olho com a pior acuidade visual correta de base (BCVA) foi selecionado. Se o BCVA fosse idêntico, o olho com o CRT mais alto era selecionado. Se ambos os parâmetros estivessem empatados, um gerador de números aleatórios pré-programado era utilizado para atribuir o olho de estudo.
Alocação em grupo e procedimentos padronizados de tratamento
A alocação de grupos foi documentada com base nos registros clínicos. Os pacientes foram categorizados no grupo anti-VEGF (n = 166) ou no grupo controle não biológico (n = 137). Os critérios do grupo controle foram claramente definidos como pacientes recebendo laser focal/grade ou observação devido a contraindicações médicas documentadas, restrições financeiras ou recusa do paciente em injeções.
Protocolo Padronizado de Injeção Anti-VEGF: Os agentes farmacológicos preparados incluíram ranibizumabe (0,5 mg / 0,05 mL), aflibercept (2,0 mg / 0,05 mL) ou conbercept (0,5 mg / 0,05 mL). A anestesia tópica foi administrada usando proparacaína cloridrato 0,5%. A antissepse do saco conjuntival e das pálpebras foi realizada com 5% de povidona-iodo. Uma injeção transscleral foi realizada a 3,5 - 4,0 mm do limbo usando uma agulha de calibre 30 em uma sala estéril dedicada. Foi implementado um regime "3 + PRN". O retratamento era acionado se algum dos seguintes pontos de verificação fosse atendido: aumento do CRT ≥ 50 μm, perda de ≥ 5 letras ETDRS ou líquido persistente no OCT.
Intervenções de Controle Padronizadas: Para fotocoagulação a laser, foi utilizado um laser de estado sólido de 532 nm. O tamanho do ponto foi ajustado para 50–100 μm e a duração para 0,1 s. A energia foi ajustada para conseguir uma queimadura branca leve, quase invisível. Para observação, a regulação glicêmica sistêmica e da pressão arterial foi monitorada sob um protocolo padronizado do departamento de endocrinologia.
Avaliação longitudinal e fluxo de trabalho de avaliação de imagens
As visitas de acompanhamento foram organizadas aos 1, 3, 6, 12 e 24 meses. Foram implementadas janelas de tolerância de ± de 7 dias para visitas mensais e ± 14 dias para visitas anuais para garantir consistência temporal dos dados.
O BCVA foi medido usando um gráfico ETDRS padronizado retroiluminado a uma distância de 4 m. A luminância controlada da sala foi assegurada, e técnicos certificados com mascarada para a alocação de tratamento foram utilizados.
A imagem OCT foi executada usando o dispositivo OCT Spectralis. O protocolo de aquisição foi ajustado para uma varredura de volume macular de 20° × 20° com 49 varreduras B contínuas. O modo Automático em Tempo Real (ART) foi ativado com uma configuração média de 9 quadros.
Foi implementado um fluxo de trabalho de gradação mascarado, no qual dois especialistas independentes corrigiam manualmente todas as imagens. Em caso de discordância sobre a presença de fluidos ou biomarcadores estruturais, um terceiro especialista sênior era envolvido como adjudicador para estabelecer consenso.
Fluxo de trabalho avançado de implementação estatística
Normalidade e Análise Descritiva: A distribuição dos dados foi testada usando o teste de Shapiro-Wilk. Os dados contínuos foram resumidos como média ± DS.
Procedimento de Ponderação da Pontuação de Propensão: Um modelo de regressão logística foi construído para calcular as pontuações de propensão. As covariáveis incluídas foram idade, sexo, duração do diabetes, HbA1c e características basais do TOC. A Ponderação Inversa da Probabilidade do Tratamento (IPTW) foi implementada usando o método do Efeito Médio do Tratamento (ATE). Como ponto de verificação, o balanço de covariáveis foi avaliado usando Diferenças Médias Padronizadas (SMD), considerando que o equilíbrio robusto foi alcançado se a SMD < 0,10.
Implementação do Modelo de Efeitos Mistos: As mudanças longitudinais foram analisadas usando um Modelo de Efeitos Mistos para Medidas Repetidas (MMRM). Foi especificada uma matriz de covariância não estruturada, e um intercepto aleatório para cada paciente foi incluído. A análise foi realizada usando o software R (versão 4.2.2) com os pacotes WeightIt e cobalt.
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Critérios de triagem e diagnóstico do paciente
Após a consulta padronizada de EMR (Passo 1.1), 366 pacientes foram inicialmente sinalizados. Após verificação manual (Passo 1.2), 303 indivíduos (303 olhos) atenderam aos critérios clínicos e tomográficos para DME envolvido pelo centro e foram incluídos na coorte analítica final (Figura 1). As características demográficas e clínicas de base desses participantes são r...
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Nossa análise retrospectiva demonstra que a terapia anti-VEGF intravítrea, avaliada como uma classe farmacológica coletiva, confere vantagens funcionais e anatômicas sustentadas em relação ao cuidado padrão não biológico em uma coorte realde DME 11. Durante os 24 meses, a intervenção biológica resultou em melhorias significativas na acuidade visual e na resolução do fluido macular, mantendo um perfil de segurança estabelecido12. Esses resul...
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Os autores não têm conflitos de interesse a declarar.
| Nome | Empresa | Número de catálogo | Comentários |
|---|---|---|---|
| Aflibercept | Bayer AG/Regeneron | Agente anti-VEGF intravítreo usado no estudo | |
| Conbercept | Chengdu Kanghong | Agente anti-VEGF intravítreo usado no estudo | |
| Ranibizumab | Genentech/Novartis | Agente anti-VEGF intravítreo usado no estudo | |
| Faricimab | Genentech/Roche | Inibidor dual de Ang-2/VEGF-A (Terapia de próxima geração) | |
| Ranibizumab PDS | Genentech | Implante de administração sustentada de medicamentos (renovado a cada 24 semanas) |