Procedimento Operacional Atual (COP) para o Tratamento de Malformações Vasculares de Fluxo Lento com Eletroescleroterapia com Bleomicina (BEST)

Resumo

A eletroescleroterapia com bleomicina (BEST) potencializa a atividade intralesional da bleomicina por meio da eletroporação reversível usando um gerador de pulsos elétricos. Este protocolo descreve os parâmetros de seleção do paciente, preparação, dosagem, colocação de eletrodos e eletroporação para padronizar o BEST no tratamento de malformações vasculares de fluxo lento.

Resumo

A eletroescleroterapia com bleomicina (BEST) é um tratamento emergente e minimamente invasivo para tratar malformações vasculares de fluxo lento. Após a administração intralesional de bleomicina, é aplicada eletroporação reversível para aumentar a absorção de medicamentos e prolongar a exposição local devido ao efeito de bloqueio vascular e à perturbação endotelial. O procedimento é baseado em princípios da eletroquimioterapia, que demonstraram sensibilidade seletiva ao endotélio displásico e proliferativo. A experiência clínica indica que o BEST alcança uma redução eficaz das lesões com doses cumulativas menores de bleomicina e menos sessões de tratamento em comparação com a escleroterapia convencional com bleomicina.

Este artigo apresenta um protocolo padronizado baseado no procedimento operacional atual (COP) desenvolvido pela Rede Internacional para Compartilhamento de Práticas em Eletroquimioterapia (InspECT) e centros colaboradores. As seções abrangem seleção do paciente, imagens pré-tratamento, considerações de anestesia, acesso à lesão, preparação de medicamentos, dosagem ideal, seleção de eletrodos, parâmetros elétricos e cuidados pós-procedimentais. O protocolo suporta intervenções guiadas por ultrassom e utiliza parâmetros de pulso Europeus Padrão de Eletroquimioterapia (ESOPE) validados por cliniporadores.

O BEST é especialmente adequado para malformações venosas, linfáticas, capilares e mistas de fluxo lento, onde é possível injeção intralesional e colocação segura de eletrodos. O método oferece benefícios para lesões primárias, resistentes ou recorrentes e pode reduzir significativamente a carga da doença. Esse protocolo tem como objetivo facilitar a implementação reprodutível do BEST em centros clínicos e serve como base para o aprimoramento futuro em direção a um procedimento operacional padrão (SOP) totalmente validado.

Introdução

Malformações vasculares de fluxo lento são anomalias vasculares benignas, geralmente causadas por mutações do mosaico somático que interrompem a sinalização endotelial. Em malformações venosas, essas mutações afetam mais comumente PIK3CA ou TEK/TIE2 e levam à desregulação do eixo PI3K/AKT/mTOR. Essas mutações prejudicam a morfogênese endotelial, a maturação dos vasos e a estabilidade vascular, resultando em canal vascular displásico e dilatado. Terapias convencionais – incluindo escleroterapia, terapia a laser e cirurgia – frequentemente exigem intervenções repetidas e podem apresentar riscos de cicatrizes, resposta incompleta ou^recidiva 1,2,3,4,5.

A eletroporação reversível comprovadamente tem utilidade comprovada em oncologia (eletroquimioterapia), onde campos elétricos pulsados permeabilizam transitoriamente as membranas celulares, aumentando a entrega intracelular de quimioterapias como a^{bleomicina 6,7,8,9,10}. A eletroquimioterapia induz dois efeitos vasculares principais: cessação temporária do fluxo sanguíneo (bloqueio vascular), que prolonga o tempo de contato intralesional com medicamentos, e perturbação endotelial seletiva devido ao aumento da absorção intracelular de medicamentos. Vasos tumorais e malformativos apresentam maior atividade proliferativa do que a vasculatura normal, tornando-os mais suscetíveis a esses^efeitos 11,12,13.

A eletroscleroterapia com bleomicina (BEST) aplica esse princípio às malformações vasculares ao combinar bleomicina intralesional com entrega controlada de pulsos usando o gerador de pulsos elétricos e um gerador específico de pulsos elétricos. O BEST tem demonstrado eficácia e segurança promissoras como tratamento minimamente invasivo, alcançando redução substancial de lesões e melhora dos sintomas com doses menores de bleomicina e menos efeitos colaterais em comparação com terapias convencionais, embora mais estudos sejam necessários para estabelecer seu papel como tratamento de primeira^{linha 14}. Séries de casos demonstram alta eficácia clínica e redução da frequência do tratamento, mesmo em lesões resistentes à terapia. No entanto, muitos estudos foram realizados antes do desenvolvimento da COP, com amplas variações na prática clínica, limitando a adoção e reprodutibilidade mais ampla do BEST^{15, 16 e 17}.

Este artigo apresenta um protocolo estruturado e reproduzível para o BEST, buscando possibilitar uma aplicação clínica consistente.

Protocolo

O protocolo foi aprovado pelo Comitê Nacional de Ética Médica e pela Agência de Produtos Medicinais e Dispositivos Médicos da República da Eslovênia (CTIS nº: 2025-524123-45-00).

1. Avaliação e preparação do paciente

1. Avalie a elegibilidade.
   1. Confirmar o diagnóstico de malformação vascular de fluxo lento em adultos (venosa, linfática, capilar, mista) por meio de histórico clínico e exame, apresentação clínica e ultrassom e/ou ressonância magnética (RM).
   2. Avaliar a adequação para injeção intralesional e colocação de eletrodos. Considere o tamanho, profundidade e geometria da lesão, sem vasos principais ou nervos na trajetória imediata.
2. Exclua contraindicações.
   1. Exclua gravidez, lactação, hipersensibilidade à bleomicina e exposição prévia excessiva (>100.000 UI em adultos; >1300 UI/kg).
   2. Avalie o risco pulmonar com exame clínico (consulte pneumologia, se necessário):
      1. Avaliar o risco pulmonar em adultos com exposição prévia à bleomicina com dose cumulativa superior a 100.000 UI. Em caso de achados respiratórios anormais ou patologia torácica (incluindo COVID grave ou longa prévia), consulte um pneumologista; Ofereça cuidados especiais e pode ser necessário contraindicar exposição à bleomicina.
      2. Avalie infecção pulmonar aguda ou função pulmonar severamente reduzida.
      3. Avalie toxicidade pulmonar relacionada à bleomicina ou função pulmonar reduzida, que pode indicar toxicidade pulmonar relacionada à bleomicina.
3. Imagem pré-procedimento
   1. Use ultrassom (configurações dependentes da lesão, principalmente transdutor de matriz linear) para mapear a estrutura da lesão e o estado do fluxo.

2. Anestesia e posicionamento do paciente

1. Escolha anestesia.
   1. Prefiro anestesia geral devido ao desconforto causado por pulsos elétricos.
   2. Aplique adesivos de eletrocardiografia (ECG) nas axilas e no pé; Se possível, com uma quantidade baixa de fita cirúrgica para evitar adesivos desnecessários e minimizar a hiperpigmentação relacionada à bleomicina.
   3. Reduzir o FiO₂ para <30% após a administração de bleomicina sempre que possível, conforme o protocolo do anestesiologista.
2. Considere precauções especiais.
   1. Use a sincronização de ECG no dispositivo ao tratar próximo à parede torácica esquerda.
      Evite esfregar qualquer parte do corpo que aumente a hiperpigmentação.

3. Preparação com bleomicina

1. Prepare a solução medicamentosa.
   1. Reconstitua a bleomicina para 1000 UI/mL com 0,9% de NaCl.
   2. Para administração guiada por fluoroscopia, dilua 1 parte de bleomicina com 3 partes de meio contrastante (concentração final de bleomicina, portanto, 250 IU/mL).
2. Determine a dose.
   1. Ajuste a dose ao diâmetro da lesão (mais longo):
      <1 cm: até 500 UI
      –3 cm: 500–1.000 UI
      –5 cm: 1000–2.000 UI
      >5 cm: 2.000–10.000 UI
      NOTA: Não exceda 10.000 UI/sessão (adultos) ou 200 UI/kg. Dose vitalícia: ≤100.000 UI adultos; ≤1300 IU/kg.

4. Injeção intralesional

1. Estabeleça acesso.
   1. Insira agulhas em todos os compartimentos da malformação (fileira de agulhas ou geometria hexagonal, de 1 a 3 cm de profundidade dependendo do tamanho da lesão).
   2. Confirme a posição intralesional por opacificação com contraste para visualizar com ultrassom e imagem de contraste. Avalie a posição da agulha, a saída, os compartimentos da lesão e estime o volume total da lesão.
2. Injetar droga.
   1. Injete lentamente (manualmente) bleomicina diluída, garantindo o preenchimento de todos os compartimentos.
   2. Para lesões linfáticas macrocísticas, aspire os cistos com seringa antes da injeção.

5. Eletroporação

1. Selecione o eletrodo.
   1. Use eletrodos digitais, lineares (voltagem recomendada 400 V) ou hexagonais (voltagem recomendada 730) para lesões superficiais, dependendo do tamanho e profundidade da lesão (Figura 1).
   2. Use longos eletrodos de agulha em geometria triangular ou quadrática para lesões profundas e maiores; espaçamento ≤3 cm, campo ≤1000 V/cm, ou um único eletrodo bipolar (≤1000 V).
2. Liberar pulsos
   1. Comece a administrar pulsos imediatamente, em minutos (1–3 minutos) após a injeção intralesional de bleomicina.
   2. Evite zonas eletroporadas sobrepostas para reduzir o risco inadvertido de eletroporação irreversível e necrose ou hiperpigmentação.
   3. Em malformações venosas, comece a perfurar a partir da zona de drenagem e progrida para longe dela.
   4. Após a administração do pulso, aplique pressão para reduzir o sangramento (se necessário). Use gaze ou algodão estéril e coloque diretamente sobre a área.

6. Cuidados pós-operatórios

1. Monitore comprometimento das vias aéreas, inchaço e dor (24 horas).
   NOTA: Considere profilaxia de heparina de baixo peso molecular conforme protocolo local, especialmente em malformações venosas de grande volume. Forneça um regime de analgésicos se necessário. A analgesia pós-procedimental consistiu em AINEs intravenosos e paracetamol oral conforme necessário.

7. Acompanhamento

1. Agendar ressonância magnética de acompanhamento entre 3 e 6 meses; Faça tratamentos repetidos, se necessário, em intervalos de ≥ 12 semanas.
2. Na suspeita de pneumonite aguda por bleomicina, que normalmente se apresenta com disneia progressiva, tosse seca e febre baixa, além de taquipneia, hipoxemia, fadiga e estalidos inspiratórios finos na auscultação pulmonar, administre prontamente corticosteroides em alta dose.

Resultados

O tratamento de uma malformação vascular na parte inferior do músculo tríceps do braço esquerdo de uma mulher de 22 anos foi realizado usando o BEST de acordo com a COP¹⁵ publicada. Antes do tratamento, o paciente passou por uma avaliação clínica abrangente e uma avaliação de imagem, incluindo ressonância magnética, para determinar a extensão, localização anatômica e características estruturais da malformação vascular (Figura 2). A malformação era relativamente grande, medindo 47 mm × 25 mm × 85 mm. O procedimento foi realizado em condições assépticas, com anestesia adaptada à idade do paciente, em conformidade com as diretrizes da COP.

Bleomicina em dose de 1.000 UI/mL foi preparada, e 1 parte foi diluída em 3 partes do agente de contraste. A bleomicina (1 mg) foi então administrada intralesionalmente sob orientação de imagem para garantir a colocação precisa da agulha e a distribuição homogênea do medicamento dentro da malformação. Após a injeção de bleomicina, eletrodos da fileira de agulhas (N-30-4B) foram posicionados na área tratada. Posteriormente, oito aplicações de pulsos elétricos foram realizadas.

Após o tratamento, o paciente foi cuidadosamente monitorado com atenção especial aos eventos adversos relacionados ao procedimento por 24 horas e foi posteriormente liberado do hospital. Uma ressonância magnética de acompanhamento foi realizada 3 meses após o tratamento e foi usada para avaliar a resposta terapêutica, avaliando mudanças no volume da lesão e na estrutura interna.

O BEST demonstra eficácia substancial no manejo de malformações vasculares, evidenciado por reduções marcantes no volume da lesão e sintomas clínicos associados. Na apresentação ilustrada do protocolo em um paciente com malformação venosa do braço esquerdo, a imagem pré-tratamento mostra uma lesão extensa, enquanto a ressonância magnética de acompanhamento realizada três meses após o BEST revela uma diminuição pronunciada no tamanho da lesão; O cálculo mostrou redução de 70% no volume da lesão. Essa resposta indica que o BEST é eficaz para induzir regressão de malformações vasculares em um período de tempo relativamente curto, destacando seu potencial terapêutico como tratamento minimamente invasivo.

Figura 1: Tipo de eletrodos usados para o BEST. (A) dedo, (B) eletrodos lineares ou (C) hexagonais. Por favor, clique aqui para ver uma versão ampliada desta figura.

Figura 2: Eficácia do BEST no manejo de malformações vasculares. Tratamento de uma malformação venosa na parte inferior do músculo tríceps, braço esquerdo. A imagem da esquerda mostra a malformação vascular antes do BEST, enquanto a da ressonância magnética da direita mostra a malformação vascular 3 meses após o tratamento. Observa-se uma redução significativa no volume da lesão. Por favor, clique aqui para ver uma versão ampliada desta figura.

Discussão

O protocolo padroniza o BEST para o tratamento de malformações vasculares de fluxo lento, integrando princípios da eletroquimioterapia com escleroterapia guiada por imagem em um fluxo de trabalho clínico reprodutível.

Etapas-chave do procedimento são fundamentais para alcançar resultados terapêuticos consistentes. Imagens pré-procedimentais precisas, utilizando ultrassom e ressonância magnética, são essenciais para definir a extensão da lesão, compartimentalização, drenagem venosa e proximidade a estruturas anatômicas críticas, permitindo assim o planejamento adequado do tratamento e a colocação segura de eletrodos. Igualmente importante é a distribuição homogênea intralesional da bleomicina em todos os compartimentos da lesão antes da eletroporação. A distribuição incompleta do medicamento pode resultar em cobertura heterogênea de campos elétricos e exposição endotelial subótima à bleomicina, reduzindo, em última análise, a eficácia do tratamento. A entrega imediata ou quase imediata do pulso após a injeção é outro passo crucial, pois a eletroporação aumenta transitoriamente a permeabilidade da membrana, aumentando a absorção intracelular de bleomicina enquanto simultaneamente induz um efeito de bloqueio vascular que prolonga a retenção local de medicamentos. Geometria correta dos eletrodos, espaçamento e evitação de sobreposição excessiva entre áreas eletroporadas também são necessárias para minimizar o risco de eletroporação irreversível, necrose tecidual, sangramento ou hiperpigmentação pós-tratamento. Estudos anteriores de eletroquimioterapia demonstraram que a distribuição do campo elétrico influencia criticamente a seletividade terapêutica e a resposta dos tecidos 5,6,7,8,9.

Diversas modificações técnicas e estratégias de solução de problemas podem ser necessárias dependendo do tipo de lesão, profundidade e localização anatômica. Malformações superficiais e menores podem ser tipicamente tratadas usando eletrodos digitais ou lineares, enquanto lesões mais profundas ou extensas requerem longos eletrodos de agulha dispostos em geometrias triangulares ou hexagonais para garantir cobertura adequada do campo elétrico. Para malformações linfáticas macrocísticas, a aspiração de líquido cístico antes da administração da bleomicina melhora a distribuição do medicamento e reduz a diluição dentro dos compartimentos císticos. A visualização guiada por ultrassom ou fluoroscopia da distribuição do contraste é particularmente importante em lesões complexas ou septadas, onde o preenchimento incompleto pode exigir reposicionamento da agulha ou pontos de acesso adicionais. A solução de problemas durante o procedimento também pode incluir o manejo de vazamento intralesional, sangramento transitório após a remoção do eletrodo, cobertura inadequada da eletroporação ou edema relacionado ao procedimento. Aplicar uma pressão manual suave com gaze estéril após o parto do pulso pode reduzir o sangramento nos locais da perfuração, enquanto o inchaço pós-procedimento geralmente pode ser controlado com analgésicos, corticosteroides ou cuidados de suporte, dependendo da localização da lesão e da^{gravidade 3,4,10,11.}

Apesar dos resultados clínicos promissores, o BEST apresenta várias limitações que devem ser reconhecidas. O procedimento requer expertise em imagem de anomalias vasculares, acesso percutâneo e terapias baseadas em eletroporação. Malformações grandes, difusas ou anatômicamente inacessíveis podem ser difíceis de cobrir totalmente com eletrodos, o que pode levar a respostas de tratamento incompletas. Embora a eletroporação permita doses acumuladas menores de bleomicina em comparação com a escleroterapia convencional, a exposição cumulativa ao longo da vida à bleomicina continua sendo uma consideração importante de segurança devido ao risco potencial de toxicidade pulmonar. Além disso, edema transitório, dor, descoloração da pele ou hiperpigmentação podem ocorrer, especialmente em lesões superficiais ou quando a sobreposição do campo elétrico é excessiva. Outra limitação é a atual falta de grandes estudos prospectivos multicêntricos randomizados que comparem diretamente o BEST com terapias estabelecidas. Parâmetros ideais, incluindo limiares de cobertura de pulsos elétricos, configurações de eletrodos, intervalos de tratamento e doses mínimas efetivas de bleomicina, também permanecem incompletamente definidos e justificam investigação^adicional 4,5,6,7,8,9,10,11.

Comparada à escleroterapia convencional, a BEST oferece várias vantagens importantes. A escleroterapia convencional com bleomicina frequentemente requer sessões repetidas de tratamento porque a difusão passiva de fármacos no endotélio displásico pode ser limitada. Em contraste, o BEST aumenta substancialmente a absorção intracelular de bleomicina e prolonga a exposição local ao medicamento por meio de efeitos transitórios de bloqueio vascular, melhorando assim a eficiência terapêutica. Em comparação com a escleroterapia com etanol, o BEST pode reduzir o risco de necrose tecidual grave, fibrose, lesão nervosa e cicatrizes. O BEST também representa uma alternativa minimamente invasiva à cirurgia, especialmente para lesões em regiões anatomicamente desafiadoras ou esteticamente sensíveis onde a morbidade cirúrgica pode ser substancial. Importante, estudos clínicos iniciais sugerem que o BEST pode ser particularmente benéfico em malformações resistentes à terapia ou recorrentes que responderam mal às abordagens^{convencionais} 3,4,10,11.

Os desenvolvimentos futuros do BEST provavelmente se concentrarão em otimização e personalização adicional da entrega do tratamento. Além disso, futuros estudos translacionais que investiguem biologia endotelial, permeabilidade vascular e respostas moleculares à eletroporação podem ajudar a definir os mecanismos que determinam a resposta ao tratamento e apoiar a identificação de biomarcadores preditivos. Esses estudos também podem esclarecer se o BEST pode ser combinado com agentes moleculares direcionados atuando nas vias de sinalização PI3K/AKT/mTOR. Estudos prospectivos multicêntricos mais amplos, protocolos padronizados de tratamento e análises de acompanhamento de longo prazo serão, em última instância, necessários para validar a segurança, refinar os parâmetros do tratamento e estabelecer o BEST como uma modalidade padronizada para malformações vasculares.

Materiais

Lista de materiais utilizados neste artigo

Nome	Empresa	Número de catálogo	Comentários
Bleomycin medac	Medac		Medicamento
Cliniporator VITAE	IGEA s.r.l.	IG0020B	Dispositivo de eletroporação
Electrodes N-30-4B	IGEA s.r.l.	IG0E152	Eletrodo de linha de agulha
Electrodes N-30-HG	IGEA s.r.l.	IG0E104	Eletrodo hexagonal
Electrodes F-20-NL	IGEA s.r.l.	IG0E380	Eletrodo de linha de agulha
SonoVue	Electrodes F-20-NL	519526	Agente de contraste ultrassônico de microbolhas de hexafluoreto de enxofre