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Artigo de método

Protocolo NetDecoder para Construção de Redes de Interação Proteica Específicas de Contexto a partir de Dados Transcriptômicos Usando Modelagem de Fluxo de Informação

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DOI:

10.3791/70869

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31 de julho de 2026

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1Department of Molecular Pharmacology and Experimental Therapeutics, Mayo Clinic College of Medicine and Science, 2Department of Biochemistry and Molecular Biology, Mayo Clinic College of Medicine and Science, 3Division of Gastroenterology and Hepatology, Department of Medicine, Mayo Clinic, 4Paul F. Glenn Center for Biology of Aging Research, Mayo Clinic

Neste artigo

Resumo

Aqui, apresentamos um protocolo para usar o NetDecoder, uma ferramenta de modelagem de rede, para construir redes de interação proteica específicas do contexto e construir modelos de utilidade gênica (GUMs). Utilizando dados transcriptômicos, em combinação com redes de interação proteína-proteína (PPI) curadas, o NetDecoder permite a identificação de alvos e subredes-chave.

Resumo

A análise de expressão diferencial é uma técnica comumente usada para determinar potenciais alvos terapêuticos, mas ignora a complexidade das redes gênicas entre vias biológicas. Frequentemente, genes altamente expressos não necessariamente explicam as propriedades de um fenótipo biológico. O NetDecoder, uma ferramenta de biologia de redes que integra dados transcriptômicos com redes de interação proteína-proteína (PPI) para modelar o fluxo de informação específico do contexto, utilidade gênica, arestas principais e redes gênicas utilizadas diferencialmente, foi desenvolvida para abordar essa limitação da análise de expressão diferencial.

Este protocolo é um guia passo a passo amigável para iniciantes, com diretrizes abrangentes que abrangem pré-processamento de dados, execução do NetDecoder e análise de saídas. O fluxo de trabalho inclui configuração de software, construção de redes e análise de modelagem baseada em fluxo para quantificar diferenças entre genes (nódulos) e interações gene-gene (nível de borda) entre condições biológicas. Os resultados resultantes incluem alvos e roteadores-chave, sub-redes de fluxo diferencial e distribuições de fluxo de borda, permitindo a identificação de genes reguladores chave e vias associadas a estados biológicos específicos. Após seguir os passos descrevidos, os pesquisadores poderão conduzir pesquisas independentes para descobrir o fluxo fenotípico de genes entre fenótipos, utilizando dados transcriptômicos e redes de IBP curadas.

Introdução

A seleção de genes e vias associadas para investigação terapêutica é frequentemente orientada por análises de expressãodiferencial. Esse método de análise é eficaz para determinar como a expressão gênica difere entre duas ou mais condições. No entanto, os genes funcionam dentro de redes biológicas complexas e interconectadas, o que significa que a expressão gênica individual não captura totalmente como os genes interagem em uma rede e suas relaçõesgene-gene 2. Métodos de propagação de redes integram expressão gênica com redes de interação para identificar genes biologicamente importantes que podem ser perdidos apenas pela expressãodiferencial 3. As abordagens atuais não quantificam explicitamente a importância funcional dos genes e como a informação biológica é redistribuída dentro das redes de interação proteína-proteína (PPI) entre condições biológicas. Portanto, era necessário um método para modelar o comportamento específico da rede e quantificar mudanças no fluxo de informação entre sistemas biológicos. Para explicar como os genes interagem dentro de uma rede biológica mais ampla, o NetDecoder, uma plataforma de biologia em rede, foi desenvolvido para descobrir genes com a maior diferença de fluxo de informação entre condições. O NetDecoder utiliza um algoritmo de fluxo guiado por processos para traduzir o conhecimento existente da rede PPI humana, em combinação com dados de sequenciamento de RNA em massa, para construir um modelo de interações orientadas pelo fluxo de informação4.

Utilizando dados de fluxo de informação para redes fenotípicas, um modelo de utilidade gênica (GUM)5 pode ser desenvolvido para identificar genes com alto fluxo de informação como tendo a maior utilidade geral dentro de uma rede, independentemente de seus valores diferenciais de expressão. Essa abordagem apoia estratégias de priorização e identificação de alvos mais eficazes, fornecendo insights que a análise tradicional frequentemente deixa de lado. Diferentemente dos métodos tradicionais de expressão diferencial ou redes baseadas em correlação, o NetDecoder quantifica tanto as mudanças de genes (nível de nó) quanto de interação (nível de borda) no fluxo de informação, permitindo a identificação de genes funcionalmente importantes, mesmo na ausência de grandes mudanças deexpressão 4,5. O NetDecoder é amplamente aplicável a conjuntos de dados de sequenciamento de RNA em massa que envolvem análise comparativa entre duas condições biológicas, permitindo a identificação de mudanças no fluxo de informação e na organização da rede. Embora o NetDecoder suporte a integração de outros conjuntos de dados ômicos, incluindo proteômica e epigenômica, o presente protocolo demonstra especificamente o fluxo de trabalho usando dados transcriptômicos. Nessas aplicações, os usuários podem definir genes de origem com base em proteínas ou genes regulados epigeneticamente, permitindo que a análise do fluxo de informação seja iniciada a partir dessas características moleculares. Essa flexibilidade permite a incorporação de evidências multi-ômicas em análises baseadas em redes e facilita a descoberta de mecanismos regulatórios intermodais subjacentes às diferenças fenotípicas.

Os desenhos comuns de estudo envolvem comparações binárias, incluindo, mas não se limitando a, doença versus condições saudáveis, respondentes ao tratamento versus não respondedores, tratamentos medicamentosos, experimentos knockdowns ou knockouts versus controle, e análises de transições de estado de desenvolvimento ou celulares. O objetivo deste protocolo é ilustrar uma estrutura reprodutível para aplicar o NetDecoder e descobrir genes com influência alterada da rede em condições biológicas. Isso é alcançado por meio de etapas simples de seguir para configurar e executar o NetDecoder, assim como exemplos a serem seguidos junto com técnicas básicas de solução de problemas, e métodos para interpretação de resultados também são apresentados no protocolo.

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Protocolo

Este estudo utilizou conjuntos de dados de sequenciamento de RNA disponíveis publicamente e não envolveu diretamente indivíduos humanos ou animais. Portanto, não era necessário aprovar o conselho de revisão institucional nem o consentimento informado.

NOTA: O NetDecoder requer os seguintes arquivos de entrada: expressão gênica normalizada em duas condições biológicas definidas; um arquivo de metadados que descreve as condições biológicas; uma lista de genes fonte para construção e modelagem de redes; uma rede de interação proteína-proteína (PPI) do domínio público; e uma rede ponderada por arestas (EWN) construída para cada condição biológica.

1. Preparação de dados

  1. Recuperar dados de expressão e metadados do sequenciamento de RNA em massa
    1. Baixe dados de sequenciamento de RNA (matriz de contagens brutas de expressão gênica e nomes de amostras) e metadados correspondentes (nomes de amostras, condições, etc.) de um repositório público, como o Gene Expression Omnibus (GEO), ou utilize conjuntos de dados experimentais gerados em laboratório. Normalmente, trata-se de uma matriz em que as linhas correspondem a nomes de genes e as colunas correspondem a nomes de amostras.
      NOTA: O conjunto de dados de exemplo usado para demonstrar este protocolo foi obtido do repositório da National Omics Data Encyclopedia (NODE) (banco de dados BioSino) sob acesso OEP0011056. Os usuários podem substituir seus próprios conjuntos de dados de sequenciamento de RNA em massa.
    2. Gerar um arquivo de anotação de exemplo (metadados) incluindo nomes de amostras e seus grupos ou condições associadas; Por exemplo, "controle" e "doença" são tipos comuns de condição. Confirme se os nomes das amostras correspondem entre os metadados e os arquivos de expressão.
  2. Dados agregados de expressão e metadados
    1. Certifique-se de que a matriz de dados gerada inclua contagens de expressões, nomes de genes e um arquivo de metadados com nomes de amostras e condições. Se necessário, use um pacote R, como org. Hs.eg.db (humano) ou AnnotationDbi para combinar diferentes identificadores de genes.
    2. Corte informações não essenciais do arquivo de metadados usando R ou uma linguagem de programação similar.
    3. Combine as informações dos arquivos de contagem de expressões em um único arquivo para facilitar a manipulação.
  3. Dados de expressão do filtro
    1. Pré-processe a matriz de dados de expressão gênica excluindo duplicados gênicos, valores nulos (NA), baixa expressão (<10 contagens totais) e/ou genes de baixa variância, etc.
  4. Pré-processamento de dados
    1. Normalização por sequenciamento de RNA e análise de expressão diferencial
      NOTA: Esta etapa é uma (1.4.1) de duas (1.4.2) abordagens para selecionar genes para criação de Redes Ponderadas em Borda (EWN) e seleção do gene fonte (etapas 1.5–1.6) ao iniciar a análise a partir dos dados de sequenciamento de RNA em massa. Como alternativa, o modelo de correspondência baseado em correlação de Pearson pode ser utilizado pulando para a etapa 1.4.3.
      1. Realize conversões de identificação gênica neste estágio usando o pacote R, AnnotationDbi, em conjunto com os pacotes individuais de organismos. O NetDecoder usa símbolos de genes (ou seja, ID de Gene) que correspondem ao PPI de exemplo.
      2. Realize normalização e análise de expressão diferencial entre duas condições usando os pacotes R limma, edgeR, DESeq2 ou ferramentas comparáveis.
      3. Se estiver usando DESeq2, construa um conjunto de dados DESeq usando a função DESeqDataSetFromMatrix() com uma matriz de contagem (genes e amostras) e metadados da amostra (condições) como entrada.
      4. Use a função DESeq() com as configurações padrão no objeto criado no passo 1.4.1.3 para calcular valores diferenciais de expressão.
      5. Salve os resultados em uma matriz de dados com identificadores de genes (ID do Gene) como nomes de linha e saídas de chave, incluindo a mudança de fold log2 (log2FC), valor p e valor p ajustado como colunas.
      6. Opcionalmente, filtre os resultados por p-valor ajustado (<0,05) e/ou valores log2FC (por exemplo: |log2FC| > 1) usando dplyr ou uma ferramenta comparável.
      7. Certifique-se de que todas as listas de genes processadas e matrizes de mudança log2 fold sejam exportadas como arquivos delimitados por tabulação (.txt ou .csv) para entrada no NetDecoder.
      8. Realize comparações par a par para a etapa 1.4.1 se mais de 2 condições biológicas forem usadas e obtenha resultados par a par usando a função results() do objeto DESeq gerado na etapa 1.4.1.5.
    2. Normalização de expressão em microarray - Opcional
      NOTA: Se estiver usando dados de microarrays, execute esta etapa para normalização de dados.
      1. Normalize os dados abrindo o script de normalização do NetDecoder (HuLiLab/NetDecoder_Example/raw_data/NetDecoder_normalize. R), acessível a partir de https://github.com/HuLiLab/NetDecoder_Example/tree/main, em uma plataforma de desenvolvimento R, e editar a parte itálica para corresponder ao diretório de trabalho contendo arquivos de intensidade celular (CEL).
        setwd(~/NetDecoder_Example/raw_data/CEL_files)
    3. Correspondência de modelos - Opcional
      NOTA: Esta é a segunda abordagem opcional se a análise diferencial de expressão (conforme descrito nos passos 1.1–1.4.1 de "Preparação de Dados") não for realizada.
      1. Para dados de sequenciamento de RNA que não sejam processados por limma, edgeR e DESeq2, realize a normalização externamente antes de aplicar o ajuste de template. Para dados de microarrays, use diretamente os valores de expressão normalizados gerados nas etapas 1.1–1.4.2.
      2. Escolha a condição controle como modelo de base para a expressão gênica e compare valores normalizados de expressão gênica de todas as outras condições de interesse.
      3. Calcule os coeficientes de correlação de Pearson entre o perfil de expressão de cada gene e o modelo selecionado. Recomenda-se manter genes que exibam correlações estatisticamente significativas (p < 0,05) e um coeficiente absoluto de correlação acima de um limiar definido pelo usuário (como |r| > 0,7).
  5. Seleção dos genes de origem
    NOTA: A entrada para esta etapa consiste na matriz de expressão gênica normalizada desenvolvida nos passos 1.1–1.4.
    1. Escolha um conjunto de genes significativos para serem usados como genes fonte. Para fluxos de trabalho baseados em expressões diferenciais, escolha limiares ajustados de p-valor e log2FC (como o valor p adj < 0,05 e |log2FC| > 2). Para fluxos de trabalho de correspondência de templates, selecione genes de origem entre os genes significativamente correlacionados identificados na etapa 1.4.3.3, usando os limiares de correlação e significância escolhidos. Devem ser escolhidos limiares para gerar aproximadamente 300–1.000 genes para construção de redes a jusante.
      NOTA: Os genes de origem são onde o fluxo de informação começa e se propaga pela rede.
  6. Construa uma rede ponderada por bordas (EWN) para cada fenótipo
    NOTA: As seguintes entradas são necessárias para esta etapa: a matriz de expressão gênica normalizada desenvolvida nos passos 1.1–1.4; uma rede de interação proteína-proteína (PPI) formatada como uma lista de arestas (pares geneA-geneB); um arquivo de anotação de amostra (metadados) especificando rótulos de condição biológica para cada amostra. A rede PPI é compartilhada como um objeto R e foi construída com base no banco de dados de proteínas iRefIndex. A versão usada neste protocolo inclui todas as interações diretas, mas auto-loops e múltiplas arestas foram excluídos. A rede de IBPs contém 15.608 proteínas e 180.044 interações. Para detalhes adicionais, veja a seção4 de NetDecoder-Methods.
    1. Abra o script NetDecoder Edge Weighted Network (EWN) (HuLiLab/NetDecoder_Example/input/NetDecoder_Create_EWN. R, acessível em https:/github.com/HuLiLab/NetDecoder_Example/tree/main)4, em uma plataforma de desenvolvimento R.
    2. Edite as partes do script, indicadas pelos comentários (e em itálico abaixo), para definir caminhos e arquivos de entrada específicos do usuário para o desenvolvimento do EWN.
      caminho<~/NetDecoder_Example/entrada/
      Esse é o caminho para o diretório de trabalho
      expQuery <- get(load("expBreastCancer_15Set2014.R"))
      Este é um exemplo de um objeto Rdata de matriz de expressão normalizada
      stQuery < read.csv("stBreastCancer.csv")
      Estes são os metadados de exemplo
    3. Filtre a matriz de expressão para reter apenas genes presentes na rede PPI.
    4. Para cada condição, subconjunto amostra por fenótipo e calcula correlações geno-gene par a par em todas as arestas definidas na rede PPI usando correlação de Pearson. Calcule as correlações usando a matriz de expressão processada e normalizada gerada na etapa 1.4.
    5. Para cada par de genes, calcule o coeficiente de correlação, a correlação absoluta e o valor p associado.
    6. Remova casos incompletos (por exemplo, valores NA).
    7. Exporte uma rede ponderada por arestas por condição como um arquivo delimitado por tabulação (sem cabeçalho) com as seguintes colunas: proteinA, proteinB, abs_cor, cor e pvalue.
    8. Execute o script R para criar redes de coexpressões para todas as condições relevantes.

2. Instalação e Configuração do NetDecoder

  1. Baixe NetDecoder
    1. Acesse o software NetDecoder em (https://netdecoder.hulilab.org/#ver), escolhendo R ou Java.
  2. Instale o software necessário
    1. Instale o Oracle JDK e R para ambientes de trabalho/análise.
    2. Instale os pacotes R necessários conforme listado na documentação do NetDecoder, usando o Bioconductor (https://netdecoder.hulilab.org/#ver)4.
  3. Dependências de download
    1. Baixe as dependências necessárias para o NetDecoder, que incluem dados de ontologia gênica (acessíveis pela https://geneontology.org/docs/download-ontology/), assim como o guia de referência de associação gênica (acessível pela https://www.ebi.ac.uk/GOA/human_release).
  4. Configurar o diretório de trabalho
    1. Mova todos os arquivos baixados (dados de expressão, redes de coexpressões geradas para cada condição, dados de ontologia genética e guia de referência de associação) para uma única pasta, que será o diretório de trabalho NetDecoder.
  5. Adicionar a pasta necessária
    1. Baixe a pasta NetDecoder (https://netdecoder.hulilab.org/wp-content/uploads/2025/07/NetDecoder_Example.zip) para o diretório de trabalho NetDecoder.
    2. Descompacte a pasta NetDecoder.

3. Executando NetDecoder

  1. Abra o script de análise bash
    1. Abra um terminal rodando GNU Bash e navegue até o diretório de trabalho NetDecoder.
    2. Execute o comando nano NetDecoder_Analysis.sh para abrir o script bash.
  2. Modificar os scripts
    NOTA: A maior parte do código já está escrita. Nessa etapa, os parâmetros necessários são especificados no script nos locais indicados.
    1. Faça um nome curto:
      Edite a parte em itálico para que as condições estejam sendo comparadas: myshortname='Your_shortname_here'
    2. Defina caminhos de software:
      Edite as seguintes três definições de caminho para os caminhos corretos editando as partes em itálico:
      JAVA="/seu/caminho/aqui"
      exportar: R="/seu/caminho/aqui"
      pseudônimo R="/seu/caminho/aqui"
    3. Definir diretório de trabalho:
      Edite a parte em itálico para ser o diretório de funcionamento de onde todos os arquivos serão acessados: INPUT_DIR="/seus/caminho/aqui"
    4. Definir a biblioteca NetDecoder:
      Edite a parte em itálico para ser o caminho para a biblioteca NetDecoder instalado no passo 2.4 a partir do arquivo zip: LIB_DIR="/seus/caminho/aqui/netdecoder_lib"
    5. Ontologia do gene de conjunto e caminhos de associação:
      Edite as seguintes partes em itálico dos dois diretórios para as localizações dos arquivos de ontologia/associação genética preferenciais.
      SYMBOL=$LIB_DIR/gene_association_file
      GO=$INPUT_DIR/gene_ontology_file
    6. Argumentos de entrada de estabelecimento:
      Atualize as partes em itálico das cinco linhas seguintes de acordo com os dados, conforme as instruções comentadas encontradas no script de referência NetDecoder.
      geneList=$INPUT_DIR/gene_file
      state_trt=Condição Tratada
      state_ref=Condição de Referência
      PPI_trt=$INPUT_DIR/treated_co_expression_network_file
      PPI_ref=$INPUT_DIR/referência_co_expression_network_file
    7. Defina o cenário adequado:
      Remova o comentário (removendo o símbolo #) da fase desejada de execução e comente novamente assim que a fase estiver concluída. A primeira etapa é a gen_net_trt, seguida pela gen_net_ref, depois a fase de análise e, por fim, a etapa de coleta.
      Defina o palco desejado a ser executado, começando pelo primeiro estágio.
      #STAGE="gen_net_trt"
      #STAGE="gen_net_ref"
      #STAGE="análise"
      #STAGE="coletar"
    8. Navegue até o terminal principal do Bash:
      Pressione Ctrl+X, depois Y, para salvar e sair do script bash.
  3. Executar NetDecoder
    NOTA: Se rodar com sucesso, mensagens de registro aparecem no terminal.
    1. Navegue até o terminal e corra ./NetDecoder_Analysis.sh.
    2. Execute as etapas na ordem listada no passo 3.2.7 até que as quatro sejam concluídas individualmente.
  4. Recuperar resultados
    1. Navegue até os arquivos de saída e resumos gráficos.

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Resultados

Como mostrado na Figura 1, o NetDecoder opera por meio de um fluxo de trabalho estruturado composto por processamento de dados, configuração de rede e análise baseada em fluxo, com as saídas organizadas em diretórios distintos correspondentes a cada estágio do pipeline. Essa estrutura modular permite a validação sistemática das saídas, garantindo que os resultados possam ser rastreados até cada etapa computacional e apoiando a reprodutibilidade geral.

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Discussão

Este protocolo descreve a implementação do NetDecoder, uma estrutura de rede-biologia que integra dados de expressão gênica com redes de interação proteína-proteína (PPI) para modelar o fluxo de informação específico da condição e priorizar genes com base em sua influência funcional dentro dos sistemas biológicos. A aplicação bem-sucedida desse método depende de várias etapas críticas, escolhas metodológicas cuidadosas e a interpretação adequada dos resultados.

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Divulgações

Os autores não têm interesses financeiros concorrentes.
As ilustrações das Figuras 1 e 2 foram criadas com o BioRender (BioRender.com).

Agradecimentos

Esse trabalho foi apoiado por bolsas do Centro de Descoberta Biomédica da Mayo Clinic, do Centro Abrangente de Câncer da Mayo Clinic (NIH; P30 CA015083), o Centro de Sinalização Celular em Gastroenterologia da Mayo Clinic (NIH: P30DK084567), a Fundação Glenn para Pesquisa Médica, a Fundação V para Pesquisa em Câncer (S.Z.), o Programa de Pesquisa em Nutrição e Obesidade da Mayo Clinic, o Programa de Imunologia e Imunoterapia do Câncer David F. e Margaret T. Grohne, a Schmidt Sciences e a Inovação e os Institutos Nacionais de Saúde (NIH; U19AG74879, P50CA136393, R01CA240323, R03OD038392).

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Materiais

Lista de materiais utilizados neste artigo
NomeEmpresaNúmero de catálogoComentários
AnnotationDbiBioconductorversão 1.68.0Anotação e mapeamento de genes
BioconductorBioconductorversão 3.19Framework para análise de dados transcriptômicos e ecossistema de pacotes que suporta DESeq2, edgeR, limma, AnnotationDbi e bancos de dados de organismos, etc.
CytoscapeThe Cytoscape Consoritumversão 3.10.4Visualização e análise de rede
DESeq2Bioconductorversão 1.46.0Análise de expressão diferencial (com modelagem binomial negativa)
dplyrPosit Software, PBC formerly RStudio, PBCversão 1.1.4Manipulação e transformação de dados
edgeRBioconductorversão 4.4.2Análise de expressão diferencial baseada em contagem
ggplot2Posit Software, PBC formerly RStudio, PBCversão 4.0.0Visualização e plotagem de dados
GNU BashGNU ProjectPadrão do sistemaBash, Execução de scripts do pipeline NetDecoder
igraphigraph Development Teamversão 2.1.4Construção de rede e análise de grafo
LimmaBioconductorversão 3.62.2Modelagem linear para análise de expressão gênica
NetDecoderHu Li Laboratory, Mayo Clinic(2024 Hu Li Lab)Construção de redes de interação proteica específicas ao contexto via modelagem de fluxo de informações
org.Hs.eg.dbBioconductorversão 3.20.0Banco de dados de anotação gênica humana
Oracle JDKOracle Corporationversão 1.8 ou superiorAmbiente de execução para execução do NetDecoder
pheatmapRaivo Koldeversão 1.0.13Visualização da estrutura de expressão e correlação
RThe R Foundationversão 4.4.2Ambiente central para análise transcriptômica e de rede

Referências

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  4. Rocha DLE, Ung YC, Mcgehee DC, Correia C, Li H. NetDecoder: a network biology platform that decodes context-specific biological networks and gene activities. Nucleic Acids Res. 2016;44(10):e100.
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  19. Yuan L, Jiang Y, Wang Q, Hu C, Li G, Zheng C-H. DeepSGE: predicting spatial gene expression using residual network with efficient channel attention and dynamic graph attention network. BMC Genomics. 2026;27(1):293.

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