Esta revisão explora sistemas de liberação direcionada ao cólon baseados em polissacarídeos, utilizando quitosana, pectina, alginato e ácido hialurônico para melhorar o tratamento do câncer de cólon, destacando o potencial pré-clínico, os desafios e as futuras abordagens personalizadas.
Artigo de revisão
Abordagens Biopoliméricas para o Tratamento do Câncer de Cólon: Uma Revisão Abrangente de Sistemas de Entrega Baseados em Polissacarídeos
Neste artigo
Resumo
Resumo
Globalmente, o câncer de cólon permanece uma das principais causas de mortalidade. A resistência multimedicação, a toxicidade sistêmica e a baixa seletividade tumoral limitam significativamente a quimioterapia convencional. Esta revisão destaca a necessidade de terapia localizada para aumentar a eficácia e minimizar os efeitos colaterais sistêmicos. Os sistemas de liberação direcionada de fármacos para o cólon (CDDS) são projetados e desenvolvidos para superar esses desafios. Tanto polissacarídeos naturais quanto sintéticos atuam como veículos nos CDDS devido à sua biodegradabilidade, biocompatibilidade, resposta ao pH e às enzimas, e propriedades mucoadesivas. Polissacarídeos como quitosana, dextrana, pectina, alginato e ácido hialurônico foram formulados em nanopartículas, micropartículas e hidrogéis, permitindo liberação controlada e específica por local. Esses veículos entregam quimioterápicos, ácidos nucleicos e imunoterápicos, além de agentes teranósticos que combinam imagem e terapia. Evidências pré-clínicas demonstram potencial translacional significativo para CDDS baseados em polissacarídeos. No entanto, os ensaios clínicos ainda são limitados, o que evidencia a lacuna entre os achados laboratoriais e as aplicações clínicas. Os principais desafios na liberação direcionada de fármacos para o cólon incluem a variabilidade nas fontes e na qualidade dos polissacarídeos, dificuldades na fabricação em larga escala e desafios regulatórios. Superar esses obstáculos será essencial para avançar rumo à comercialização e adoção clínica. A terapia personalizada por meio do perfil do microbioma, a integração com nanotecnologia e bioinformática, e veículos inteligentes e responsivos a biossensores serão os focos futuros. Os CDDS baseados em polissacarídeos oferecem tratamentos mais seguros, eficazes e personalizados, com pesquisas contínuas para otimizar a entrega e superar as limitações existentes.
Introdução
Globalmente, o câncer de cólon continua representando um significativo ônus para a saúde pública e permanece entre as principais causas de morbidade e mortalidade relacionadas ao câncer. De acordo com as estimativas mais recentes do GLOBOCAN 2022 (Agência Internacional para Pesquisa sobre o Câncer), o câncer de cólon representa aproximadamente 1,14 milhão de novos casos e mais de 0,53 milhão de mortes em todo o mundo, ocupando o quarto lugar em incidência e o quinto em mortalidade entre todos os tipos de câncer1. Embora os dados globais sejam frequentemente reportados em conjunto como câncer colorretal, o câncer de cólon isoladamente constitui uma proporção significativa desse ônus. A incidência é desproporcionalmente maior em regiões desenvolvidas, como Europa e América do Norte; no entanto, uma tendência de rápido aumento é observada em países de baixa e média renda, particularmente na Ásia, impulsionada pela urbanização, transições dietéticas e mudanças no estilo de vida. Projeções indicam um aumento substancial nos casos globais, com estimativas sugerindo que o ônus do câncer colorretal possa atingir quase 3,2 milhões de novos casos até 2040. Além disso, tendências epidemiológicas recentes destacam um aumento preocupante do câncer de cólon de início precoce em populações mais jovens (<50 anos), especialmente em países de alta renda2. O câncer de cólon é mais prevalente em homens do que em mulheres, e fatores de risco modificáveis, como obesidade, inatividade física, tabagismo, consumo de álcool e padrões alimentares, continuam desempenhando um papel crítico na progressão da doença. Essas tendências em evolução enfatizam a necessidade urgente de estratégias preventivas aprimoradas, programas de triagem precoce e o desenvolvimento de abordagens terapêuticas mais eficazes e direcionadas3.
Dados epidemiológicos sobre câncer de cólon são frequentemente relatados juntamente com câncer retal na categoria mais ampla de câncer colorretal (CRC). Fatores de risco modificáveis, como inatividade física, e outros fatores de estilo de vida, como tabagismo e consumo de álcool, afetam o risco de câncer de cólon. Indivíduos fisicamente inativos têm um risco 25%–50% maior de desenvolver câncer de cólon do que indivíduos fisicamente ativos. O risco de câncer de cólon é reduzido pela atividade física por meio da inibição do acúmulo de gordura, supressão da inflamação e melhoria da saúde humana4. Sobrepeso e obesidade também são fatores de risco para câncer de cólon5,6. Em comparação com indivíduos de peso normal, o risco de câncer de cólon é maior em homens obesos (50%) e mulheres obesas (10%). O índice de massa corporal precoce tem maior impacto no risco em mulheres, enquanto o ganho tardio de peso tem maior impacto em homens5. Em pacientes com doença inflamatória intestinal de longa duração, o risco de câncer colorretal aumenta com a duração da doença. Estimativas históricas sugerem um risco cumulativo de aproximadamente 15%–20% após 30 anos, especialmente na colite ulcerosa extensa; no entanto, o risco varia conforme a extensão da doença, carga inflamatória, histórico familiar, colangite esclerosante primária concomitante e práticas de vigilância6. Avanços recentes em tecnologias diagnósticas têm se concentrado no desenvolvimento de biossensores eletroquímicos altamente sensíveis para detecção precoce de células tumorais circulantes no câncer de cólon, oferecendo ferramentas promissoras para melhorar a triagem e o monitoramento da doença7,8. Atrasos no diagnóstico e acesso limitado a cuidados multidisciplinares ideais em países de baixa e média renda aumentam o risco de câncer de cólon9. Múltiplos fatores, que vão de sociais a culturais e estruturais, contribuem para a falta de detecção precoce da doença. Esses desafios são impulsionados por instalações de saúde inadequadas, recursos limitados, restrições socioeconômicas, incluindo pobreza e equívocos, e acesso restrito em regiões remotas10. O atraso no diagnóstico torna o tratamento mais difícil e menos eficaz, já que a cirurgia isolada pode ser insuficiente. Para reduzir a taxa de mortalidade em países de baixa e média renda, há uma necessidade imediata de realizar triagem nacional para câncer e aumentar a conscientização pública. A escassez de profissionais de saúde, como cirurgiões e oncologistas, também pode atrasar ou causar tratamento incompleto do câncer de cólon6,10. Em sistemas de liberação de fármacos direcionados ao cólon (CDDS), polissacarídeos são utilizados para melhorar a especificidade e eficácia dos tratamentos para câncer de cólon. Eles são biocompatíveis, biodegradáveis e seletivos para tumores. Essas propriedades permitem a liberação específica no local, aumentam a apoptose tumoral, minimizam efeitos adversos sistêmicos e melhoram a adesão do paciente11. Polissacarídeos naturais são de baixo custo, sustentáveis e ecologicamente corretos12. Eles são geralmente reconhecidos como seguros (GRAS) pela Food and Drug Administration, como quitosana e celulose13. São seguros, não tóxicos, não reativos e estáveis. Quanto à biodegradabilidade, os polissacarídeos são degradados por enzimas produzidas pela microbiota colônica, como dextranases, permitindo a liberação direcionada de fármacos no cólon14. Os polissacarídeos também direcionam seletivamente características específicas de tumores para aumentar a entrega do fármaco ao local tumoral e reduzir a toxicidade sistêmica. Os receptores de folato geralmente são superexpressos na superfície das células cancerígenas, mas subexpressos em células saudáveis. Um estudo mostrou que o conjugado ácido fólico-quitosana apresentou melhor desempenho no direcionamento seletivo de células tumorais e exibiu maior citotoxicidade15.
Este artigo analisa criticamente uma visão geral abrangente dos avanços recentes em sistemas de liberação controlada baseados em polissacarídeos para o câncer de cólon. Explica o papel do cólon como local-alvo, os diferentes tipos de polissacarídeos e suas modificações, além dos desenvolvimentos recentes entre 2020 e 2026. Também discute sistemas de liberação controlada baseados em polissacarídeos convencionais e avançados, bem como suas aplicações terapêuticas no câncer de cólon, apoiadas por evidências pré-clínicas. Além disso, são destacados os desafios, limitações e perspectivas futuras para o desenvolvimento de sistemas de liberação baseados em polissacarídeos mais seguros e eficazes no tratamento do câncer de cólon. Diferentemente de revisões anteriores, este trabalho integra avanços recentes no design de carreadores baseados em polissacarídeos com a resposta ao microambiente tumoral, sistemas híbridos de liberação e desafios translacionais, oferecendo uma perspectiva mais abrangente sobre o potencial clínico dos sistemas de liberação controlada no tratamento do câncer de cólon.
Revisão e perspetiva
Limitações das quimioterapias convencionais
A quimioterapia atua como terapia adjuvante (após cirurgia) para eliminar doenças microscópicas residuais e reduzir o risco de recorrência, bem como terapia neoadjuvante (antes da cirurgia) em casos selecionados (mais comumente para câncer retal, mas às vezes para câncer colorretal avançado, com o objetivo de reduzir o estadiamento dos tumores ou atingir metástases). É utilizada principalmente antes (neoadjuvante) e após (adjuvante) a cirurgia, com o intuito de diminuir o número de células tumorais, erradicar micrometástases e reduzir o risco de recorrência. A quimioterapia visa atingir as células cancerígenas sensíveis aos fármacos. Provavelmente falhará se as células tumorais reaparecerem, pois as células resistentes aos medicamentos deixarão de responder a eles. A exposição das células cancerígenas a múltiplos fármacos antineoplásicos também pode levar à resistência múltipla e, eventualmente, ao fracasso da quimioterapia9. A resistência à quimioterapia pode ser intrínseca ou adquirida. A resistência adquirida desenvolve-se durante o tratamento e diminui progressivamente a resposta aos medicamentos quimioterápicos, frequentemente exigindo doses mais altas que podem aumentar a toxicidade sem melhorar a eficácia. A resistência intrínseca pode ser observada nas células cancerígenas logo após a administração da primeira dose do fármaco. Ocorre devido à variabilidade entre indivíduos, levando a uma resistência preexistente9. Diversos mecanismos de resistência a fármacos incluem a evasão das vias de morte celular, superexpressão de transportadores de fármacos, aumento da inativação do fármaco, redução da ativação do fármaco, alterações nos alvos do fármaco e interações com os componentes do microambiente tumoral9.
Outras limitações do uso de agentes quimioterápicos na quimioterapia incluem baixa solubilidade em água, falta de seletividade, curta circulação sanguínea e baixa concentração do fármaco no local do tumor16. Sua eficácia é ainda limitada por baixa estabilidade no soro, efeitos adversos graves em células normais, distribuição não específica do fármaco, reações imunológicas, rápida eliminação do organismo e altos custos de tratamento. Tais grupos de pacientes frequentemente experimentam efeitos adversos como neuropatia, queda de cabelo, anemia e alterações de peso. Portanto, existe uma grande necessidade de desenvolver estratégias terapêuticas avançadas que possam reduzir tanto a incidência quanto a mortalidade por câncer17.
Vantagens dos sistemas de liberação de fármacos direcionados ao cólon (CDDS)
O CDDS proporciona um tratamento localizado para doenças do cólon, como colite ulcerativa, doença de Crohn e câncer de cólon11,12. Idealmente, esses sistemas permitem a liberação do fármaco especificamente no cólon. O CDDS permite a formulação, o controle e a liberação do fármaco, além de prevenir sua degradação no estômago e no intestino12,17. O CDDS deve proteger os fármacos do ácido estomacal e das enzimas, bem como melhorar o transporte através da barreira de muco11. Esse processo resulta em uma concentração local mais elevada do fármaco, menor exposição sistêmica e menor risco de efeitos colaterais e toxicidade sistêmicos. O cólon também apresenta atividade enzimática relativamente baixa, pH neutro e tempo de trânsito mais longo, o que ajuda a proteger moléculas sensíveis ou mal absorvidas, como peptídeos e proteínas, da degradação no estômago ou no intestino delgado. A biodisponibilidade oral desses fármacos pode ser melhorada. O trânsito lento no cólon permite uma liberação sustentada e controlada do fármaco, devido ao tempo prolongado de retenção do fármaco, o que melhora a adesão do paciente18,19.
Para a via retal, como em supositórios e enemas, o fármaco alcança o cólon diretamente, mas apresenta baixa eficácia devido à distribuição irregular20. Portanto, a via oral é mais recomendada para sistemas de liberação direcionada ao cólon (CDDS) por ser de fácil administração, acessível e mais confortável para o paciente21. É biodegradável, altamente biocompatível e isento de reações pró-inflamatórias, o que favorece a adesão do paciente22. Tais sistemas também devem proporcionar ação rápida no local-alvo, permitir uma dose menor do fármaco e garantir a liberação programada do fármaco23. Figura 1 mostra o perfil ideal de liberação do fármaco para sistemas de liberação direcionada ao cólon destinados à terapia específica por localização
Barreiras para uma entrega eficaz de fármacos direcionados ao cólon na terapia do câncer de cólon
A mucosa cólica é uma estrutura complexa com diversos tipos celulares. A absorção de fármacos é limitada pelo epitélio cólico. O cólon possui uma área superficial menor para absorção passiva do que o intestino delgado, pois não apresenta vilosidades. Observa-se uma absorção passiva paracelular reduzida porque o epitélio cólico apresenta maior resistência elétrica do que o do intestino delgado. A atividade de transportadores de efluxo e captação, bem como de enzimas, também afeta a absorção e o metabolismo de fármacos. A expressão desses componentes varia ao longo do cólon, tornando a absorção menos previsível24.
Outra barreira é o muco que forma duas camadas espessas no cólon. A camada interna é densa e sem bactérias. Já a camada externa é espessa e mais porosa, contendo o microbioma. A penetração do fármaco torna-se mais difícil, e a biodisponibilidade do medicamento pode ser reduzida. A difusão de fármacos através da camada de muco depende de suas propriedades. A difusão de medicamentos através da camada de muco depende das propriedades físico-químicas, sendo que moléculas pequenas, hidrofílicas e neutras difundem-se mais facilmente, enquanto compostos lipofílicos ou carregados interagem com as mucinas e difundem-se mais lentamente25,26. Os sistemas de liberação de fármacos (DDS) são difíceis de alcançar devido às condições variáveis e complexas do trato gastrointestinal (GIT). Variáveis gastrointestinais, como pH gástrico, tempo de trânsito, volume de fluido e a presença de alimentos e enzimas, complicam a administração oral de medicamentos e prejudicam a estabilidade dos fármacos no estômago e no intestino delgado. A solubilidade dos medicamentos é ainda influenciada pelo pH do cólon e pelo aumento da viscosidade do conteúdo colônico à medida que a água é absorvida. Esse ambiente viscoso e rico em enzimas desempenha um papel fundamental na manutenção da estabilidade dos fármacos e na liberação controlada no cólon26.
Polissacarídeos na liberação de fármacos: características estruturais e classificação de polissacarídeos para aplicações na liberação de fármacos
Os polissacarídeos são o tipo mais comum de carboidrato, sendo a terceira principal classe de biopolímeros. Suas fontes incluem animais, plantas, algas e microrganismos. Estruturalmente, são constituídos por unidades de monossacarídeos ligadas por ligações glicosídicas. Os homopolissacarídeos, também conhecidos como homoglicanos, são formados por um único tipo de monossacarídeo. Os heteropolissacarídeos (heteroglicanos) contêm dois ou mais tipos diferentes de resíduos de monossacarídeos, como glicose, galactose, manose, xilose e ácidos urônicos. Com base em sua estrutura ou função, os polissacarídeos são agrupados em três classes principais: polissacarídeos estruturais (como celulose e quitina), polissacarídeos de armazenamento (como amido e glicogênio) e polissacarídeos formadores de gel (como ácido algínico e mucopolissacarídeos). Os polissacarídeos podem ser catiônicos, aniônicos ou não iônicos, e ocorrer em cadeias lineares ou ramificadas27,28. Diferentes estruturas do polissacarídeo contribuem para a estabilidade, especificidade de localização e comportamento de liberação do fármaco em sistemas de liberação controlada de fármacos (CDDS)27. Uma camada bioadesiva é formada por meio de interações entre grupos hidrofílicos (por exemplo, OH, COOH e NH₂) e tecidos epiteliais e membranas mucosas28. Figura 2 mostra os tipos de polissacarídeos e suas vantagens funcionais nos CDDS.
Sistemas de liberação baseados em polissacarídeos para câncer de cólon
Os polissacarídeos são versáteis para a entrega direcionada de fármacos, pois podem encapsular uma ampla variedade de ingredientes ativos. Esses incluem proteínas, peptídeos, ácidos nucleicos e moléculas pequenas14. Eles têm sido desenvolvidos em diversos sistemas de liberação, oferecendo múltiplas estratégias para intervenção terapêutica e administração de medicamentos, incluindo nanopartículas (NPs), hidrogéis, estruturas de suporte e filmes13,19.
Quitosana e derivados
A quitosana é abundantemente obtida a partir de exoesqueletos de crustáceos e paredes celulares de fungos, com foco recente na extração sustentável e de baixo custo a partir de resíduos de frutos do mar, a fim de aumentar a escalabilidade e os benefícios ambientais para aplicações farmacêuticas. Quitosana de alta qualidade tem sido produzida com eficiência a partir de cascas de caranguejo-do-lodo (Scylla spp.) por meio de desmineralização, desproteinização e desacetilação, resultando em aproximadamente 26,8% em peso seco e exibindo excelentes propriedades físico-químicas, incluindo alta capacidade de ligação a gordura (200%–300%) e à água (~680,9%), boa solubilidade em ácido acético e confirmação estrutural por meio de análises por FT-IR, TGA e SEM29. Essa quitosana derivada de resíduos, com grau de desacetilação em torno de 75% em estudos relacionados, favorece a produção ecologicamente correta, mantendo a biocompatibilidade e a biodegradabilidade necessárias para sistemas direcionados ao cólon. Revisões abrangentes destacam ainda a versatilidade biomédica da quitosana, incluindo sua aplicação em formulações de nanopartículas para terapia direcionada ao câncer, como sistemas revestidos com TPGS que aumentam a eficácia e reduzem a toxicidade em modelos de câncer colorretal30. Além disso, a adaptabilidade da quitosana para materiais compostos é demonstrada por meio de estratégias de reticulação, incluindo matrizes carregadas com flavonoides preparadas por meio de reticulação com glutaraldeído, com eficiência de carregamento de ~80%, que formam estruturas porosas com propriedades funcionais sinérgicas confirmadas por FT-IR, UV-vis e SEM, o que viabiliza aplicações em compósitos multifuncionais com atividade antibacteriana31.
A quitosana pode ser amplamente aplicada, por exemplo, em engenharia de tecidos, em diversos tipos de curativos e como suplemento dietético que inibe a absorção de gordura32,33. Em termos de solubilidade, a quitosana não se dissolve em pH neutro ou alcalino. No entanto, é solúvel em condições ácidas devido à protonação das aminas34. Portanto, não é ideal utilizar quitosana não modificada isoladamente para sistemas de liberação controlada de fármacos (CDDS). Para obter um CDDS eficaz, a quitosana deve ser reticulada (genipina)35, misturada com outros polímeros (pectina)36 e utilizada em sistemas de nanopartículas em micropartículas37. Vários grupos funcionais na molécula de quitosana, como –NH2 e –OH, são modificados quimicamente para aumentar sua bioatividade. Diversos derivados da quitosana incluem quitosana trimetilada, quitosana carboximetilada e quitosana N-succinilada38.
A distinção entre quitina e quitosana baseia-se principalmente no grau de acetilação (GA), em que polímeros contendo >50% das unidades de N-acetil-glicosamina são classificadas como quitina, e aquelas com <50% correspondem à quitosana34,38. O peso molecular (PM) é um parâmetro dependente da formulação. Quitosana de baixo PM (<90 kDa) geralmente oferece menor viscosidade, maior solubilidade, degradação enzimática mais rápida e processamento mais fácil, enquanto o quitosana de alto PM pode proporcionar maior mucoadesão, maior resistência mecânica e liberação mais prolongada do fármaco, mas pode apresentar aumento da viscosidade e redução da solubilidade36. Portanto, não existe um único PM ou grau de desacetilação (GDD) universalmente ideal para sistemas de liberação de fármacos direcionados ao cólon. Embora a quitosana com GDD de 70%–80% e PM >300 kDa demonstrou desempenho favorável em formulações específicas, mas sua adequação depende do fármaco, forma farmacêutica, método de reticulação, perfil de liberação desejado e requisitos de fabricação34.
Estudos demonstraram que a quitosana possui propriedades anticâncer ao penetrar nas membranas das células tumorais e induzir apoptose39. A quitosana modificada com polietilenoglicol (PEG) e ácido oleico forma micelas carregadas com camptotecina (CPT). Estudos in vitro utilizando linhagens celulares de câncer colorretal HCT116, Caco-2 e HT-29 demonstraram forte atividade anticâncer, resultando na redução do crescimento tumoral. A formulação também melhorou a solubilidade do fármaco e o direcionamento celular, além de ser segura para tecidos normais40. Outro estudo mostrou que a quitosana modificada com PLGA foi formulada em nanopartículas carregadas com extrato de cranberry. Essa formulação demonstrou maior permeação, direcionamento celular e eficácia antitumoral41. No entanto, apesar dessas vantagens, os sistemas baseados em quitosana enfrentam limitações, incluindo solubilidade dependente de pH, variabilidade nos níveis de desacetilação e dificuldades em obter perfis consistentes de liberação do fármaco, o que pode afetar a reprodutibilidade e a translação clínica.
Pectina e formulações de pectinato
A pectina é um heteropolissacarídeo de cadeia longa e aniônico que consiste em unidades de ácido D-galacturônico ligadas por ligações glicosídicas α-1-4. Esta cadeia principal está ligada à ramnose. Alguns açúcares neutros, como galactose e arabinose, ligam-se à cadeia lateral42. A pectina comercial é extraída principalmente de cascas cítricas e bagaço de maçã. A fonte e o método de extração afetam a estrutura da pectina. Normalmente, a pectina é encontrada nas paredes celulares vegetais e na lâmina média17. É amplamente utilizada nos campos da farmácia e engenharia biomédica, inclusive como estabilizante, agente gelificante, espessante e vetor. A pectina natural e a modificada possuem, respectivamente, alto e baixo peso molecular42. Em sistemas de liberação controlada de fármacos (CDDS), utilizam-se pectinas com baixa esterificação e alta amidação devido às suas boas propriedades gelificantes e à capacidade de melhorar a hidrofobicidade mediante a introdução de grupos amida17.
Vários estudos demonstraram que formulações à base de pectina permitem liberação controlada e direcionada ao cólon de fármacos e exibem atividade anticâncer promissora. Esses sistemas incluem nanopartículas, microesferas e formulações poliméricas híbridas à base de pectina, que aumentam a estabilidade do fármaco, a eficiência de direcionamento e a eficácia terapêutica no câncer colorretal42,43,44. Microesferas à base de pectina atuam como vetores eficazes em sistemas de liberação de fármacos direcionados ao cólon (CDDS), nos quais proporções precisas de formulação são fundamentais para evitar inchaço prematuro e garantir a liberação específica do fármaco no cólon44. A pectina de maçã extraída enzimaticamente (PC) também mostrou potencial como coadjuvante na terapia com irinotecano, reduzindo a viabilidade das células de câncer colorretal HCT116 e Caco-2, induzindo apoptose, aumentando os níveis de espécies reativas de oxigênio (ROS) e inibindo a β-glucuronidase bacteriana (GUS), mitigando assim a toxicidade intestinal associada ao irinotecano45.
Um estudo sobre microesferas de timoquinona-pectina (TQ-PB) demonstrou liberação controlada do fármaco, entrega específica ao cólon e atividade anticâncer significativa46. Microesferas de gel de pectinato de cálcio são geralmente preparadas pela introdução de uma solução de pectina carregada com fármaco em uma solução agitada de cloreto de cálcio, onde a liberação do fármaco é influenciada pela duração da reticulação, pelo tipo de pectina e pela presença de enzimas. A modificação da composição da pectina protege ainda mais o fármaco da degradação no estômago e no intestino delgado14. Apesar da biodegradabilidade favorável e da resposta enzimática específica ao cólon, os sistemas à base de pectina podem sofrer inchaço prematuro, resistência variável do gel dependendo da fonte e do método de extração, e estabilidade mecânica limitada.
Carreadores à base de alginato
O alginato é um polissacarídeo com carga negativa derivado de algas marinhas que se liga fortemente a fármacos e polímeros catiônicos, aumentando a formação de complexos e a eficiência de encapsulamento de fármacos. É compatível com compostos hidrofílicos e hidrofóbicos e torna-se mais biodegradável em pH intestinal47, embora isso possa levar à liberação rápida do fármaco48. O alginato tem sido formulado em nanopartículas, microesferas e hidrogéis, sendo as microesferas as mais comumente utilizadas em sistemas de liberação controlada de fármacos (CDDS) devido à sua sensibilidade ao pH. Permite a liberação direcionada e sustentada de fármacos ao formar redes de gel estáveis com outros polímeros, retardando assim a liberação do fármaco e mantendo uma entrega controlada49. Estruturalmente, o alginato é um copolímero linear composto por ácido β-D-manurônico (M) e ácido α-L-gulurônico (G) resíduos ligados por meio de ligações glicosídicas (1
4) . A proporção de M influencia a eficiência de encapsulamento, a estabilidade da formulação e o comportamento de liberação do fármaco. Um teor mais elevado de M aumenta a elasticidade, a absorção de água e a estabilidade ao congelamento-descongelamento, enquanto um teor mais elevado de G aumenta a viscosidade, a firmeza do gel e a porosidade das partículas. Os hidrogéis de alginato são formados por meio de reticulação iônica dos blocos G com cátions bivalentes, como Ca2+. Notavelmente, microesferas emulsão-alginato com baixa razão M/G (1:2) apresentam maior estabilidade, propriedades mecânicas mais fortes, menor carga de óleo e melhor resistência ao inchamento e à desintegração em condições gastrointestinais simuladas, comparadas às com alta razão M/G (2:1). Esses sistemas reticulados também demonstram liberação controlada de fármacos, tornando-os mais adequados para CDDS50.
Na DDSC, a alginina é formulada em nanopartículas51,52, microesferas53,54, esferas50, microesferas55,56 e micropartículas57. A formação de géis esféricos ocorre por meio da interação iônica entre o ácido algínico (por exemplo, alginato de sódio) e cátions bivalentes como o Ca2+. As esferas de alginato de cálcio permanecem relativamente estáveis em pH ácido, com inchaço mínimo, enquanto em pH mais alto incham e se dissolvem rapidamente, permitindo a liberação de fármacos com resposta ao pH50,52. Microesferas de alginato de cálcio também foram desenvolvidas como sistemas de DDSC com resposta ao microambiente tumoral (TME), demonstrando atividade antitumoral eficaz, entrega direcionada ao cólon e redução da toxicidade dos fármacos56. Figura 3 ilustra o sistema de nanopartículas-em-micropartículas (NPs-em-MPs), no qual nanopartículas carregadas com fármaco são encapsuladas dentro de micropartículas para alcançar a entrega direcionada ao cólon. No entanto, os sistemas baseados em alginato são limitados pela liberação rápida em pH intestinal, baixa resistência mecânica e sensibilidade às condições ambientais, o que pode comprometer o desempenho da liberação controlada de fármacos.
Dextrana, pullulana e derivados de amido
A dextrana é produzida intra ou extracelularmente por bactérias ácido-láticas (LAB) e sofre degradação enzimática no cólon pela dextranase (1,6-α-D-glucano 6-glucanohidrolase, EC 3.2.1.11) proveniente da microbiota intestinal, gerando oligossacarídeos que são subsequentemente excretados pelos rins, dependendo do peso molecular. Em sistemas baseados em nanopartículas, a dextrana atua como um revestimento protetor e estabilizante, melhorando a liberação controlada de fármacos, sendo também amplamente utilizada como hidrogel e nanocarreador em sistemas de liberação controlada de fármacos (CDDS)58. Como um exopolissacarídeo solúvel, a dextrana forma hidrogéis ao absorver grandes quantidades de água, com a solubilidade aumentando conforme o grau de ramificação, devido a regiões amorfas aprimoradas que favorecem a absorção e retenção de água59. Microgéis carregados com nanopartículas lipídicas dualmente direcionadas, incorporando dextrana microfluidizada, demonstraram atividade antitumoral por inibir o crescimento tumoral e reduzir a disseminação do câncer peritoneal60. Além disso, a dextrana poliácida tem sido utilizada como revestimento micelar para reduzir a toxicidade e melhorar a biocompatibilidade61.
Pullulan é um exopolissacarídeo produzido por Aureobasidium pullulans, composto por unidades repetidas de maltotriose ligadas por α-(14) ligações e interconectadas por meio de α-(16) ligações glicosídicas. Atua como prebiótico ao promover o crescimento de espécies de Bifidobacterium e serve como um polímero responsivo a enzimas para modular a liberação de fármacos. A pullulana é não tóxica, inodora, insípida, altamente solúvel em água e resistente à degradação enzimática no intestino, possuindo propriedades adesivas intrínsecas. Filmes derivados da pullulana exibem boa estabilidade térmica, elasticidade e propriedades antiestáticas, tornando-os adequados para impressão 3D e compressão direta sob calor e umidade62,63. A pullulana modificada hidrofobicamente, preparada por enxertia de ácido quenodesoxicólico (CDCA), demonstrou atividade anticancerígena juntamente com liberação sustentada de fármacos63.
O amido, composto por amilose e amilopectina, é de origem vegetal, facilmente purificado e amplamente utilizado como excipiente farmacêutico (por exemplo, ligante, lubrificante, desintegrande e diluente) devido à sua segurança, biocompatibilidade e acessibilidade17. O amido resistente quimicamente modificado também é aplicado em sistemas de liberação controlada de fármacos44. O amido poroso modificado com ácido hialurônico apresenta capacidade de direcionamento a células cancerígenas, evidenciada pelo acúmulo nuclear do fármaco e significativa apoptose, tornando-o adequado para fármacos anticancerígenos hidrofóbicos destinados à liberação específica no cólon64. O amido carboximetilado também tem sido usado como revestimento para reduzir a liberação prematura do fármaco e aumentar sua liberação em condições intestinais e colônicas simuladas65.
Sistemas baseados em ácido hialurônico
O ácido hialurônico (HA) é um glicosaminoglicano linear que consiste em unidades repetidas de dissacarídeos de N-acetil-D-glicosamina e ácido D-glucurônico ligados via ligações glicosídicas β-1,3. É negativamente carregado e não contém grupos sulfato. Fragmentos de HA de alto peso molecular, que possuem propriedades anti-inflamatórias e imunossupressoras, são preferíveis para sistemas de liberação controlada de fármacos (CDDS)66. Fontes de HA incluem o corpo humano (pele, articulações, tecido conjuntivo e cordão umbilical), animais (cristas de galo), tecnologia de DNA recombinante e bactérias (Streptococcus). Notavelmente, diferentemente de outros mucopolissacarídeos, o aparelho de Golgi não produz HA. Devido à sua hidrofilicidade e natureza aniônica, também é utilizado como revestimento para nanocarreadores com o objetivo de reduzir a toxicidade do fármaco66.
O HA possui uma propriedade de direcionamento celular. É o ligante dos receptores CD44, que frequentemente são superexpressos na maioria dos tipos de células malignas de câncer de cólon, aumentando seu nível no microambiente tumoral (TME). Células cancerosas com alto potencial metastático apresentam ligação e captação mais fortes do HA66,67,68. O oligossacarídeo de HA (oHA) compete com o HA endógeno e inibe os receptores CD44v6, reduzindo ou revertendo, assim, a resistência à oxaliplatina. Essa interação aumenta a captação de nanopartículas pelas células cancerosas, elevando consequentemente a concentração intracelular do fármaco. Dessa forma, o oHA demonstra citotoxicidade mais elevada e melhor supressão tumoral em comparação com oxaliplatina isolada ou lipossomos sem oHA68.
Inulina, goma guar, xantana, carragenina e outros polissacarídeos emergentes
A inulina é produzida naturalmente em diversas plantas, como alcachofra, alho e cebola. Sua estrutura é composta por unidades de D-frutose ligadas por ligações β-(21) com um grupo glucosila terminal na extremidade redutora. Como é resistente à hidrólise pelas secreções do trato digestivo, permanece intacta até alcançar o cólon. Nesse local, é fermentada seletivamente por bactérias colonais, como Bifidobacteria69,70. A inulina existe na forma de nanopartículas, micropartículas, hidrogéis, complexos, conjugados e dispersões sólidas em sistemas de liberação controlada de fármacos (CDDS)70. Por exemplo, o bioconjugado de inulina com β-ciclodextrina demonstrou degradação enzimática completa no cólon e alta citocompatibilidade com células Caco-2, sem penetrar a monocamada, que simula a barreira intestinal69.
Um polissacarídeo não iônico chamado goma guar é obtido a partir das sementes de Cyamopsis tetragonolobus. É composto por uma cadeia linear de unidades (14)-β-D-manopiranosila com ramificações α-D-galactopiranosila ligadas por meio de ligações (16). As cadeias laterais de galactose promovem o emaranhamento intermolecular, contribuindo para a alta viscosidade. A goma guar forma matrizes hidrofílicas ao se expandir em meios aquosos e sofrer degradação enzimática no cólon. Também se hidrata e incha aproximadamente em pH 7, formando uma dispersão coloidal viscosa, ou sols71,72. Sua capacidade de inchar e sua suscetibilidade à degradação por microrganismos colônicos tornam-na adequada para SDCV71,72. Em comparação com o fármaco livre, o hidrogel à base de goma guar também reduz a viabilidade celular72.
O goma xantana é um heteropolissacarídeo produzido por Xanthomonas campestris bactérias via fermentação. Por ser não sensibilizante e não tóxica, pode ser aplicada em produtos alimentícios com a aprovação da FDA. Sua segurança e propriedades físico-químicas também a tornam aplicável na indústria farmacêutica, desde as últimas décadas. Este goma só é degradada no cólon pelas bactérias colônicas.73Na formulação multi-particulada, a microesfera com maior concentração de goma xantana apresentou liberação do fármaco mais controlada e maior eficiência máxima de aprisionamento do fármaco73. Portanto, possui o potencial de ser utilizado no sistema de liberação controlada de fármacos.
Os carragenanos são polissacarídeos lineares sulfatados obtidos de algas vermelhas. Os tipos mais amplamente utilizados são os carragenanos κ-, ι- e λ-, que diferem principalmente no número e posição dos grupos éster sulfato e no teor de 3,6-anidro-D-galactose. Seus esqueletos são constituídos por resíduos alternados de D-galactose ligada por β-(13) e D-galactose ou 3,6-anidro-D-galactose ligada por α-(14). Nos sistemas de liberação de fármacos (CDDS), os carragenanos são formulados como hidrogéis, nanopartículas e conjugados74. Microcápsulas contendo carragenano também apresentaram perfil de liberação controlada, estabilidade térmica, alta capacidade de inchamento em pH colônico e forte resistência ao ácido74.
Misturas híbridas de polissacarídeos
Misturas híbridas de polissacarídeos combinam dois ou mais polissacarídeos diferentes para melhorar sua eficácia e propriedades em sistemas de liberação controlada de fármacos (CDDS). Vários estudos demonstraram um controle aprimorado da liberação do fármaco, efeitos terapêuticos sinérgicos e multifuncionalidade. Por exemplo, foi desenvolvido um sistema de nanopartículas com direcionamento dual e acionado magneticamente, utilizando pectina e óxido de ferro (Fe3O4-OA) modificado com ácido oleico, carregado com ácido clorogênico. A pectinase degrada especificamente a pectina no cólon, e o campo magnético externo facilitou a localização e retenção direcionadas do sistema de nanopartículas. Esse sistema apresentou forte atividade anticâncer e segurança, além de boa liberação do fármaco75.
Um estudo mostrou que um hidrogel biodegradável sensível ao pH foi fabricado a partir de uma combinação de pectina–poli(ácido metacrílico)/carboximetilcelulose de sódio via polimerização aquosa em cadeia por radicais livres. O hidrogel utilizou persulfato de amônio e metileno-bisacrilamida como iniciador e agente reticulante, respectivamente. Apresentou razão de inchamento de 39, carregamento de fármaco entre 48%–82% e liberação sustentada de citarabina de 83%–85% em pH 7,4 ao longo de 24 horas76O ácido polilático-polietilenimina (PLA-PEI) e o ácido hialurônico-inulina (HA-IN) carregados com paclitaxel formaram nanopartículas com duplo direcionamento. Em comparação com os fármacos livres, as nanopartículas demonstraram efeitos antitumorais superiores, incluindo citotoxicidade e indução de apoptose. Também foi demonstrado que o PLA-PEI/HA-IN é um vetor seguro para sistemas de liberação controlada de fármacos (CDDS)77.
Desafios e Limitações
Os desafios na tradução clínica de sistemas de liberação de fármacos baseados em polissacarídeos incluem variações na origem dos polissacarídeos, diferenças nos métodos de processamento, dificuldades na escalabilidade e reprodutibilidade, heterogeneidade fisiológica entre pacientes e a ausência de diretrizes regulatórias unificadas78,79,80. Para superar esses problemas, são necessários procedimentos padronizados de extração e purificação, estruturas regulatórias rigorosas e um forte controle de qualidade para garantir consistência entre lotes e confiabilidade terapêutica78. Simultaneamente, devem ser adotadas tecnologias de produção contínua economicamente viáveis e estratégias aprimoradas de ampliação da escala para reduzir a variabilidade na produção e preocupações com segurança79,80. Também é necessário considerar mais amplamente as condições gastrointestinais específicas da doença, a variabilidade no tempo de trânsito e a diversidade da microbiota, a fim de aumentar a precisão do direcionamento e a reprodutibilidade entre pacientes22,24,78. Além disso, são exigidas avaliações de segurança de longo prazo, avaliação padronizada in vitro e in vivo e supervisão regulatória rigorosa pela FDA e pela EMA para facilitar a aprovação clínica78,79. Apesar dos resultados promissores em estudos pré-clínicos, a tradução clínica permanece limitada, com poucos sistemas de liberação de fármacos baseados em polissacarídeos avançando para ensaios clínicos. As principais barreiras incluem incertezas regulatórias, ausência de protocolos padronizados de avaliação e dados insuficientes sobre segurança e eficácia de longo prazo em humanos. Para superar essa lacuna translacional, combinar modelos pré-clínicos complementares e sistemas relevantes para o paciente será essencial para desenvolver sistemas de liberação de fármacos baseados em polissacarídeos confiáveis, eficazes e passíveis de tradução clínica13,33,78.
Conclusões
Sistemas de liberação de fármacos direcionados ao cólon (CDDS) baseados em materiais polissacarídicos possuem potencial significativo para terapia personalizada e precisa. O perfil do microbioma oferece oportunidades para liberação de fármacos específica por paciente, eficácia terapêutica aprimorada e toxicidade reduzida. A integração com nanotecnologia e bioinformática, incluindo inteligência artificial e aprendizado de máquina, permite o aperfeiçoamento do design do veículo, a previsão de interações entre fármacos e o microbioma e o avanço da medicina de precisão. Além disso, veículos inteligentes e responsivos baseados em biossensores aumentam ainda mais o direcionamento ao permitir a liberação do fármaco em resposta a estímulos fisiológicos ou patológicos específicos.
Apesar desses avanços, a produção em escala, a conformidade regulatória e evidências clínicas robustas permanecem essenciais para a tradução bem-sucedida na prática clínica. A colaboração entre instituições acadêmicas, indústria, agências regulatórias, clínicos e pacientes será fundamental para apoiar a adoção eficaz e a comercialização desses sistemas.
Os sistemas de liberação de fármacos baseados em polissacarídeos exibem grande potencial na terapia contra o câncer de cólon devido à sua biodegradabilidade, propriedades mucoadesivas e resposta a estímulos ambientais, o que protege os fármacos da degradação no trato gastrointestinal superior e permite a liberação controlada no cólon. Estudos envolvendo micropartículas e nanopartículas demonstram melhor retenção, estabilidade e absorção do fármaco em comparação com sistemas convencionais. No entanto, desafios como a liberação prematura do fármaco e a variabilidade entre pacientes persistem.
No geral, combinar polissacarídeos diversos e aprimorar estratégias de formulação pode aumentar a precisão terapêutica e os resultados clínicos. Pesquisas futuras devem focar em novos polissacarídeos, plataformas avançadas de liberação e estudos abrangentes in vivo e clínicos para validar eficácia e segurança. Com o desenvolvimento contínuo, esses sistemas têm potencial para fornecer terapias mais precisas, eficazes e confiáveis para o câncer de cólon.
Figura 1: Perfil ideal de liberação de fármacos para sistemas de liberação direcionada ao cólon (CDDS). Representação esquemática da liberação específica no local-alvo, mostrando liberação mínima do fármaco no estômago e no intestino delgado, seguida por liberação controlada e direcionada no cólon. Este perfil destaca a importância de proteger o fármaco contra degradação prematura e garantir a entrega localizada para aumentar a eficácia terapêutica e reduzir efeitos colaterais sistêmicos. Clique aqui para visualizar uma versão maior desta figura.
Figura 2: Tipos de polissacarídeos e suas vantagens funcionais em sistemas de liberação de fármacos direcionados ao cólon (CDDS). Visão geral dos polissacarídeos comumente utilizados, incluindo quitosana, pectina, alginato, dextrana e ácido hialurônico, juntamente com suas principais propriedades funcionais, como biodegradabilidade, biocompatibilidade, mucoadesão e comportamento responsivo ao pH ou a enzimas. Clique aqui para visualizar uma versão maior desta figura.
Figura 3: Sistema de nanopartículas em micropartículas (NPs-em-MPs) para liberação direcionada de fármacos ao cólon. Ilustração de um sistema de liberação hierárquico no qual nanopartículas carregadas com fármaco são encapsuladas dentro de uma matriz de micropartículas maiores. Clique aqui para visualizar uma versão ampliada desta figura.
Divulgações
Os autores declaram não haver interesses financeiros conflitantes ou relações pessoais que poderiam ter influenciado o trabalho descrito neste artigo.
Agradecimentos
The authors acknowledge the support of the UCSI University Research Excellence & Innovation Grant (REIG-FPS-2024/008). The authors also thank all contributors for their valuable input and support in this work.
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