Avaliação Multifatorial de Risco e Otimização da Estratégia de Anticoagulação para Trombose Venosa Profunda Após Cirurgia Articular Major: Um Estudo Retrospectivo

Resumo

Este estudo de coorte retrospectivo multicêntrico compara rivaroxaban e heparina de baixo peso molecular para a prevenção da trombose venosa profunda (TVP) após artroplastia total de quadril e artroplastia total de joelho. O Rivaroxaban reduziu o risco de TVP, mas aumentou o sangramento, ressaltando a importância da profilaxia individualizada e da tomada de decisões específicas para cada paciente.

Resumo

Trombose venosa profunda (TVP) é uma preocupação importante após a artroplastia total do quadril (ATG) e a artroplastia total do joelho (ATC), sendo a anticoagulação profilática a base do cuidado pós-operatório. Este estudo de coorte retrospectivo multicêntrico avaliou a eficácia relativa e a segurança do rivaroxabán e da heparina de baixo peso molecular (LMWH) na prevenção de TVP após cirurgia de substituição articular. Também teve como objetivo identificar fatores de risco relacionados ao paciente para eventos trombóticos e hemorrágicos. Foi hipotetizado que o rivaroxaban reduziria a incidência de TVP em comparação com LMWH, mas poderia aumentar o risco de hemorragia, e que fatores específicos do paciente influenciariam esses desfechos. O estudo incluiu 32.512 pacientes submetidos a TKA ou THA eletivos. A categorização dos pacientes foi baseada na estratégia de anticoagulação pós-operatória, e as pontuações de propensão foram usadas para correspondê-los usando a correspondência de propensões ao vizinho mais próximo com base nas covariáveis iniciais, incluindo idade, sexo, índice de massa corporal, estado tabagista, comorbidades (por exemplo, diabetes, tromboembolia venosa prévia [TEV]), classe da American Society of Anesthesiologists (ASA) e tipo de cirurgia (THA/TKA). Todos os pacientes passaram por ultrassonografia duplex padronizada para detectar TVP. Os resultados mostraram que o rivaroxaban tinha menos probabilidade de estar associado à TVP aos 30 dias do que o LMWH (2,3% vs. 3,6%) com razão de chances ajustada de 0,62 (p < 0,001). Esses valores representam a incidência acumulada de TVP dentro de 30 dias pós-operatórios. No entanto, o uso de rivaroxabán esteve associado a uma maior incidência de sangramento grave (1,48% vs. 1,08%) e queda de hemoglobina pós-operatória. Não foram observadas diferenças significativas em embolia pulmonar (EP) de 30 dias, reinternações ou mortalidade entre os dois grupos. A análise de subgrupos demonstrou benefício em grupos-chave de pacientes, incluindo obesos, idosos, diabéticos e pacientes com TKA. Modelagem multivariável estabeleceu que TEV pré-existente, obesidade e idade acima de 75 anos eram preditores de TVP, enquanto anemia no início de fase e uso de rivaroxabán eram preditores independentes de sangramento grave. Esses achados destacam a necessidade de estratégias profilácicas individualizadas que equilibrem os riscos trombóticos e hemorrágicos em pacientes submetidos a uma artroplastia articular maior.

Introdução

A trombose venosa profunda (TVP) continua sendo uma das complicações pós-operatórias mais importantes após a artroplastia total do quadril (ATC) e a artroplastia total do joelho (ATC). Juntamente com a embolia pulmonar (EP), contribui significativamente para a morbidade pós-operatória, mortalidade e uso dos cuidados de saúde. Pacientes submetidos a artroplastia articular dos membros inferiores são particularmente vulneráveis ao tromboembolismo venoso (TEV) devido à estase venosa, lesão endotelial e hipercoagulabilidade pós-operatória. Apesar da profilaxia moderna, a TEV sintomática ocorre em aproximadamente 0,6–1,5% dos pacientes dentro de 30 dias^{pós-operatórios 1}. Dado o alto volume de procedimentos, com mais de um milhão de ATC e TKA realizados anualmente nos Estados Unidos, isso representa um fardo clínico^{substancial 2}. Historicamente, as taxas de TVP ultrapassaram 40%–50%, principalmente devido à trombose assintomática detectada por exames^{de imagem 3}. Esses resultados indicam a natureza trombogênica da cirurgia articular maior e a importância de uma profilaxia eficaz.

A TEV após uma cirurgia articular maior está associada a hospitalizações prolongadas, recuperação atrasada, readmissões e aumento dos custos com saúde. Embora a mortalidade por TEV seja relativamente baixa na artroplastia eletiva, a EP é uma complicação potencialmente letal, especialmente em idosos e pacientes com múltiplas condições comórbidas. Na última década, avanços no cuidado perioperatório, incluindo mobilização precoce, dispositivos de compressão mecânica e profilaxia rotineira de anticoagulantes, levaram a uma redução nos eventos sintomáticos de TEV após ATC e ATC. Estudos contemporâneos relatam taxas de EVTE de aproximadamente 1% ou menos quando a profilaxia recomendada pelas^{diretrizes é usada 4}. No entanto, a escolha ideal do agente farmacológico continua sendo um tema de debate contínuo.

A heparina de baixo peso molecular (LMWH) é um agente profilático padrão bem conhecido, com eficácia e segurança comprovadas. Mais recentemente, anticoagulantes orais diretos (DOACs), como rivaroxabano, surgiram como alternativas. DOACs como rivaroxaban tornaram-se opções viáveis. O Rivaroxaban é um inibidor direto do fator Xa, com vantagem prática da administração oral, e demonstrou eficácia comparável ou superior à LMWH em múltiplos ensaios randomizados e^{meta-análises 5,6}. No entanto, ainda há preocupação quanto ao risco de sangramento, complicações de feridas e adesão em ambientes reais, e não há um único agente que tenha demonstrado superioridade inequívoca em todos os grupos de pacientes. Além disso, a aspirina tem sido cada vez mais considerada como um possível substituto de baixo custo para a profilaxia da EVP em pacientes selecionados de artroplastia de baixo risco. Estudos recentes e atualizações de diretrizes indicam eficácia semelhante da aspirina versus anticoagulantes em grupos de pacientes cuidadosamente selecionados e contribuíram para o entendimento de que a profilaxia estratificada por risco deve ser preferida em relação a abordagens de tratamento^{uniformes 7,8}. Como resultado, abordagens recentes para a prevenção da EVTE estão levando cada vez mais em conta fatores específicos e procedimentais do paciente, equilibrando o risco trombótico com o risco de sangramento.

Um corpo crescente de evidências indica que o risco de ETV após ATC e TKA é heterogêneo. Idade avançada, obesidade, tabagismo, diabetes mellitus, histórico prévio de TEV, estados hipercoaguláveis, procedimentos bilaterais e tempo cirúrgico prolongado foram todos implicados como fatores que contribuem para o aumento do risco de trombose^{pós-operatória 9,10,11}. No entanto, dados comparativos sobre rivaroxaban e LMWH em populações diversas de pacientes permanecem limitados em ambientes reais.

Apesar do uso generalizado de rivaroxaban e LMWH, sua eficácia comparativa e segurança na prática clínica rotineira permanecem incertas, especialmente em ambientes reais em grande escala, onde a heterogeneidade dos pacientes e a estratificação de risco são insuficientemente abordadas. Ensaios clínicos randomizados possuem critérios rigorosos de seleção de pacientes e podem não representar inteiramente a variação real em comorbibilidades, adesão e cuidados perioperatórios. Além disso, o crescente interesse pela alta precoce e pela artroplastia ambulatorial também aumentou o valor de fatores pragmáticos como a via de administração e a adesão do paciente. Importante destacar que a interação entre fatores de risco específicos do paciente e estratégias profiláticas permanece insuficientemente definida. Este estudo aborda essas lacunas integrando dados multicêntricos do mundo real em grande escala com modelagem abrangente de risco multifatorial, permitindo estratégias de tromboprofilaxia personalizada mais precisas e clinicamente acionáveis. Abordar essas lacunas é essencial para aprimorar a tomada de decisões clínicas e otimizar a prevenção da ETV na prática moderna da artroplastia. Importante destacar que, ao contrário de ensaios randomizados anteriores e meta-análises, este estudo integra dados reais em grande escala com avaliação multifatorial de risco em nível de paciente, permitindo uma estratificação de risco clinicamente aplicável em vez de comparações uniformes de tratamento.

O objetivo principal deste estudo foi avaliar a eficácia comparativa e a segurança da rivaroxaban versus heparina de baixo peso molecular como tromboprofilaxia pós-operatória em pacientes submetidos a artroplastia total de quadril e joelho, com foco especial na incidência de TVP pós-operatória e complicações graves de hemorragia. Os objetivos secundários incluíam identificar e quantificar fatores demográficos-chave de risco, estilo de vida, comórbidos e cirúrgicos associados à TVP pós-operatória; examinar como esses fatores modificam a eficácia de diferentes regimes profiláticos; avaliação da adesão no mundo real e considerações práticas associadas à anticoagulação oral versus injetável; e desenvolver um arcabouço de estratificação de risco para apoiar uma profilaxia individualizada e baseada em evidências de EVT após uma artroplastia articular major.

Protocolo

Este estudo foi conduzido utilizando dados clínicos desidentificados e coletados rotineiramente. De acordo com as políticas institucionais e regulamentos nacionais, a aprovação ética formal e o consentimento informado foram dispensados, pois nenhuma informação identificável do paciente foi utilizada e nenhuma intervenção foi realizada. O estudo aderiu aos princípios da Declaração de Helsinque.

Desenho do estudo

Este estudo retrospectivo multicêntrico foi realizado utilizando dados de registros institucionais de substituição articular e prontuários eletrônicos de saúde em vários centros ortopédicos de alto volume. O estudo utilizou dados coletados prospectivamente no registro, complementados por revisão retrospectiva do prontuário. O estudo seguiu as diretrizes Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology (STROBE) para estudos de coorte^{observacionais 12}. A qualidade dos dados foi garantida por meio de verificações internas de validação e auditorias seletivas. Uma visão geral esquemática do desenho do estudo, incluindo seleção de pacientes, agrupamento e avaliação de desfechos, é apresentada na Figura 1.

Figura 1: Diagrama de fluxo do estudo e visão geral esquemática do desenho do estudo. Por favor, clique aqui para ver uma versão ampliada desta figura.

População estudada

Adultos (≥18 anos) que passaram por ATC primária eletiva ou ATC para osteoartrite foram incluídos. Os critérios de exclusão incluíram terapia anticoagulante pré-operatória, coagulopatia conhecida, cirurgia de revisão ou artroplastia relacionada a trauma. Nos casos de artroplastia bilateral, apenas o primeiro procedimento foi analisado para evitar duplicação. Pacientes foram identificados em vários centros ortopédicos terciários para aumentar a generalizabilidade.

Coleta de dados

Os dados foram extraídos de prontuários eletrônicos e bancos de dados institucionais usando um formulário padronizado de coleta de dados. As variáveis incluíam demografia (idade, sexo, índice de massa corporal [IMC]), fatores de estilo de vida (tabagismo e consumo de álcool), comorbidades (histórico de TEV, diabetes mellitus, hipertensão, dislipidemia, doença renal crônica, câncer ativo e trombofilia) e variáveis cirúrgicas (tipo de procedimento, duração da cirurgia e administração de ácido tranexâmico). Foram calculados a classificação da American Society of Anesthesiologists (ASA) e o Índice de Comorbidade de Charlson. As variáveis do cuidado perioperatório incluíram profilaxia farmacológica e mecânica, mobilização precoce (dia pós-operatório 0–1) e duração da internação hospitalar.

Grupos de tromboprofilaxia

Os pacientes foram categorizados de acordo com a estratégia de anticoagulação pós-operatória. O grupo com rivaroxabán recebeu rivaroxabano 10 mg por via oral uma vez ao dia, começando de 6 a 10 horas pós-operatórias e continuando por 14 dias (ATC) ou 35 dias (ATH), conforme as diretrizes^{clínicas 13}. O grupo LMWH recebeu heparina de baixo peso molecular (por exemplo, enoxaparina 40 mg uma vez ao dia ou 30 mg duas vezes ao dia segundo protocolo institucional), iniciada de 12 a 24 horas pós-operatórias e continuou pelo mesmo período. A adesão foi avaliada usando registros de prescrição e autorrelatos dos pacientes. A via oral de Rivaroxaban foi observada como potencialmente melhorando a adesão em comparação com a LMWH¹⁴ parenteral.

Protocolos de diagnóstico de imagem e TVP/EP

Todos os pacientes passaram por ultrassonografia bilateral padronizada de dúplex dos membros inferiores para triagem de TVP entre os dias pós-operatórios 7 e 10 ou no momento da alta hospitalar, independentemente do estado sintomático. O diagnóstico de TVP incluiu casos sintomáticos e assintomáticos, identificados por ultrassonografia bilateral de rotina dos membros inferiores em duplex realizada de acordo com o protocolo do estudo. Estudos duplex foram realizados por tecnólogos vasculares certificados utilizando critérios de compressão e fluxo Doppler. A TVP sintomática foi definida com base na apresentação clínica com imagem confirmatória, enquanto a TVP assintomática foi detectada por ultrassonografia de triagem agendada. A embolia pulmonar sintomática foi diagnosticada com base em suspeita clínica e confirmada por meio de tomografia computadorizada e angiografia pulmonar. Os protocolos de imagem foram harmonizados entre os centros participantes para garantir consistência nos critérios diagnósticos e no tempo.

Avaliação de adesão e exposição

A exposição à tromboprofilaxia foi verificada por meio de uma abordagem triangulada, incluindo registros eletrônicos de prescrição, documentação de renovação da farmácia e autorrelato estruturado do paciente durante as consultas de acompanhamento pós-operatórias. A adesão foi definida como o paciente tendo 80% ou mais das doses prescritas verificadas durante o período de profilaxia. Uma análise de sensibilidade por protocolo excluiu pacientes com descontinuação precoce, não adesão ou cruzamento entre regimes anticoagulantes.

Medidas de resultado

O principal desfecho foi a incidência de TVP pós-operatória em 30 dias, confirmada por ultrassonografia duplex. Todos os pacientes passaram por rastreamento ultrassonológico padronizado entre o dia 7 e 10 pós-operatório ou na alta, independentemente dos sintomas. Os desfechos secundários incluíram embolia pulmonar, sangramento grave, hemorragia leve, parâmetros laboratoriais, complicações da ferida, readmissões e mortalidade.

Sangramento grave foi definido de acordo com os critérios¹⁵ da Sociedade Internacional de Trombose e Hemostásia (ISTH), incluindo sangramento que leva à reoperação, transfusão ≥ 2 unidades, diminuição da hemoglobina de ≥2 g/dL nos primeiros 5 dias pós-operatórios ou envolvimento crítico de órgãos. Sangramentos leves incluíam supuração de ferida, hematomas e drenagem prolongada. Parâmetros laboratoriais, incluindo dímero D, hemoglobina (Hb) e níveis de glicose, foram registrados antes da operação e nos dias 1, 3 e 5 pós-operatórios. O elevado do D-dímero tem sido associado à TVP pós-operatória, embora sua especificidade seja limitada. Complicações na ferida incluíram drenagem prolongada, infecção superficial ou deiscência.

Avaliação de fatores de risco

Foi registrado um conjunto abrangente de fatores de risco conhecidos ou suspeitos de TVP, incluindo idade, obesidade, tabagismo, diabetes, TEV prévia e variáveis específicas da cirurgia. Idade avançada, obesidade e histórico de TEV são fatores de risco^{estabelecidos 16}. O diabetes mellitus foi examinado porque foi encontrado associado ao aumento do risco de TVP na artroplastia de substituição^{articular 17}. Também foi comparado o impacto dos procedimentos bilaterais, o tempo de operação^{estendido 16} e o uso do TXA¹⁸ nos desfechos trombóticos e de sangramento.

Manuseio de variações em nível central

A modelagem de efeitos aleatórios foi usada para testar a heterogeneidade, que pode ocorrer entre as instituições participantes, incluindo o centro de tratamento como variável de agrupamento. Modelos de regressão logística multinível com efeitos mistos foram aplicados para remover variações em nível central no volume cirúrgico, prática perioperatória e prática de imagem. Análises de sensibilidade incorporando interceptos aleatórios específicos de cada centro foram realizadas para garantir a robustez das estimativas de desfechos primários e secundários.

Análise estatística

As características da linha de base foram comparadas usando o teste t de Student ou teste Mann–Whitney U para variáveis contínuas e o qui-quadrado ou teste exato de Fisher para variáveis categóricas. A regressão logística multivariável identificou preditores independentes de TVP e sangramento. Foram incluídas variáveis significativas na análise univariada (p < 0,10) ou fortemente apoiadas pela literatura, incluindo tromboembolismo venoso pré-existente (TEV), definido como qualquer histórico documentado de trombose venosa profunda ou embolia pulmonar antes da cirurgia índice, e anemia basal, definida segundo os critérios da Organização Mundial da Saúde (OMS) como nível pré-operatório de hemoglobina < 13 g/dL em homens e <12 g/dL em mulheres. Os valores pré-operatórios de hemoglobina foram obtidos por meio de exames laboratoriais de rotina realizados dentro de 48 horas antes da cirurgia.

O efeito dos agentes profiláticos na incidência de TVP foi avaliado por meio de ajuste multivariado, onde foram relatadas razões de probabilidade ajustadas (ORs) com intervalos de confiança (IC) de 95%; correspondência de escore de propensão (pareamento com vizinho mais próximo com restrição de caliper), onde os pacientes foram pareados com covariáveis basal chave incluindo idade, sexo, índice de massa corporal (IMC), estado tabagista, comorbidades (por exemplo, diabetes, TEV prévio), classe ASA e tipo de cirurgia (THA/TKA) para minimizar confusão, seguida por testes estatísticos pareados. O equilíbrio entre os grupos foi avaliado usando diferenças médias padronizadas, com valores <0,1 indicando equilíbrio adequado de covariáveis.

A análise de sobrevivência foi realizada usando curvas de Kaplan-Meier e modelos de riscos proporcionais de Cox para avaliar a sobrevivência livre de TVP dentro de 30 dias. As análises de sensibilidade incluíram exclusão de casos assintomáticos de TVP, análise por protocolo (excluindo pacientes com descontinuação precoce ou crossover) e modelagem de efeitos aleatórios para considerar o agrupamento em nível central. A significância estatística foi definida em p < 0,05 de dois lados, e as análises foram realizadas usando um software estatístico apropriado.

Resultados

Coorte de pacientes e características de base

Um total de 38.745 pacientes foi avaliado em todos os centros participantes. Destes, 6.233 pacientes foram excluídos devido a anticoagulação pré-operatória, coagulopatia conhecida, artroplastia relacionada a trauma, cirurgia de revisão ou dados incompletos. Isso resultou em uma coorte final de 32.512 pacientes incluídos na análise ajustada pelo escore de propensão comparativa. O processo de seleção...

Discussão

Este estudo de coorte avaliou a eficácia comparativa e segurança do rivaroxaban versus LMWH para profilaxia de EVT após artroplastia total de quadril e joelho, fornecendo evidências clinicamente relevantes do mundo real que complementam e estendem os achados de ensaios controlados, incorporando heterogeneidade em nível de paciente e estratificação de risco. Os achados deste estudo demonstram uma incidência significativamente menor de TVP em 30 dias com rivaroxaban em comparação com LMWH,...

Materiais

Lista de materiais utilizados neste artigo

Nome	Empresa	Número de catálogo	Comentários
Automated Hematology Analyzer	Sysmex Corporation	XN-Series	Monitorização da hemoglobina e hematócrito pré e pós-operatório (POD 1, 3, 5).
CT Pulmonary Angiography Systems	Siemens Healthineers AG	SOMATOM Force	Imaging confirmatório para eventos de EP sintomáticos.
D-Dimer ELISA Kit	BioMedica Diagnostics Inc.	BI-20752	D-dímero plasmático medido no POD 1, 3, 5; usado para análise de tendência e avaliação do risco trombótico.
Duplex Ultrasonography Machines	GE HealthCare Technologies Inc.	LOGIQ E9	Usado para triagem padronizada de TVP entre POD 7–10, independentemente dos sintomas.
Electronic Medical Record System	Epic Systems Corporation	N/A	Dados extraídos retrospectivamente usando modelos padrão de EMRs e registros conjuntos.
Enoxaparin (LMWH)	Sanofi S.A.	Protocolos Institucionais	Injeção subcutânea; 30 mg BID ou 40 mg OD dependendo do protocolo do local.
Rivaroxaban (10 mg tablets)	Bayer Aktiengesellschaft (Bayer AG)	NDC 50419-576-01	Inibidor oral do fator Xa; administrado uma vez ao dia no pós-operatório (14 dias para TKA, 35 dias para THA).
SPSS Statistical Software	International Business Machines Corporation (IBM)	Versão 27	Usado para todas as análises estatísticas, incluindo regressão logística, PSM e curvas de sobrevivência.
Tranexamic Acid (TXA)	Pfizer Inc.	NDC 0143-9684-01	Usado intra-operatóriamente via IV ou via tópica para reduzir o sangramento.