Avaliação Multifatorial de Risco e Otimização da Estratégia de Anticoagulação para Trombose Venosa Profunda Após Cirurgia Articular Major: Um Estudo Retrospectivo

Summary

Este estudo de coorte retrospectivo multicêntrico compara rivaroxaban e heparina de baixo peso molecular para a prevenção da trombose venosa profunda (TVP) após artroplastia total de quadril e artroplastia total de joelho. O Rivaroxaban reduziu o risco de TVP, mas aumentou o sangramento, ressaltando a importância da profilaxia individualizada e da tomada de decisões específicas para cada paciente.

Abstract

Trombose venosa profunda (TVP) é uma preocupação importante após a artroplastia total do quadril (ATG) e a artroplastia total do joelho (ATC), sendo a anticoagulação profilática a base do cuidado pós-operatório. Este estudo de coorte retrospectivo multicêntrico avaliou a eficácia relativa e a segurança do rivaroxabán e da heparina de baixo peso molecular (LMWH) na prevenção de TVP após cirurgia de substituição articular. Também teve como objetivo identificar fatores de risco relacionados ao paciente para eventos trombóticos e hemorrágicos. Foi hipotetizado que o rivaroxaban reduziria a incidência de TVP em comparação com LMWH, mas poderia aumentar o risco de hemorragia, e que fatores específicos do paciente influenciariam esses desfechos. O estudo incluiu 32.512 pacientes submetidos a TKA ou THA eletivos. A categorização dos pacientes foi baseada na estratégia de anticoagulação pós-operatória, e as pontuações de propensão foram usadas para correspondê-los usando a correspondência de propensões ao vizinho mais próximo com base nas covariáveis iniciais, incluindo idade, sexo, índice de massa corporal, estado tabagista, comorbidades (por exemplo, diabetes, tromboembolia venosa prévia [TEV]), classe da American Society of Anesthesiologists (ASA) e tipo de cirurgia (THA/TKA). Todos os pacientes passaram por ultrassonografia duplex padronizada para detectar TVP. Os resultados mostraram que o rivaroxaban tinha menos probabilidade de estar associado à TVP aos 30 dias do que o LMWH (2,3% vs. 3,6%) com razão de chances ajustada de 0,62 (p < 0,001). Esses valores representam a incidência acumulada de TVP dentro de 30 dias pós-operatórios. No entanto, o uso de rivaroxabán esteve associado a uma maior incidência de sangramento grave (1,48% vs. 1,08%) e queda de hemoglobina pós-operatória. Não foram observadas diferenças significativas em embolia pulmonar (EP) de 30 dias, reinternações ou mortalidade entre os dois grupos. A análise de subgrupos demonstrou benefício em grupos-chave de pacientes, incluindo obesos, idosos, diabéticos e pacientes com TKA. Modelagem multivariável estabeleceu que TEV pré-existente, obesidade e idade acima de 75 anos eram preditores de TVP, enquanto anemia no início de fase e uso de rivaroxabán eram preditores independentes de sangramento grave. Esses achados destacam a necessidade de estratégias profilácicas individualizadas que equilibrem os riscos trombóticos e hemorrágicos em pacientes submetidos a uma artroplastia articular maior.

Introduction

A trombose venosa profunda (TVP) continua sendo uma das complicações pós-operatórias mais importantes após a artroplastia total do quadril (ATC) e a artroplastia total do joelho (ATC). Juntamente com a embolia pulmonar (EP), contribui significativamente para a morbidade pós-operatória, mortalidade e uso dos cuidados de saúde. Pacientes submetidos a artroplastia articular dos membros inferiores são particularmente vulneráveis ao tromboembolismo venoso (TEV) devido à estase venosa, lesão endotelial e hipercoagulabilidade pós-operatória. Apesar da profilaxia moderna, a TEV sintomática ocorre em aproximadamente 0,6–1,5% dos pacientes dentro de 30 dias^{pós-operatórios 1}. Dado o alto volume de procedimentos, com mais de um milhão de ATC e TKA realizados anualmente nos Estados Unidos, isso representa um fardo clínico^{substancial 2}. Historicamente, as taxas de TVP ultrapassaram 40%–50%, principalmente devido à trombose assintomática detectada por exames^{de imagem 3}. Esses resultados indicam a natureza trombogênica da cirurgia articular maior e a importância de uma profilaxia eficaz.

A TEV após uma cirurgia articular maior está associada a hospitalizações prolongadas, recuperação atrasada, readmissões e aumento dos custos com saúde. Embora a mortalidade por TEV seja relativamente baixa na artroplastia eletiva, a EP é uma complicação potencialmente letal, especialmente em idosos e pacientes com múltiplas condições comórbidas. Na última década, avanços no cuidado perioperatório, incluindo mobilização precoce, dispositivos de compressão mecânica e profilaxia rotineira de anticoagulantes, levaram a uma redução nos eventos sintomáticos de TEV após ATC e ATC. Estudos contemporâneos relatam taxas de EVTE de aproximadamente 1% ou menos quando a profilaxia recomendada pelas^{diretrizes é usada 4}. No entanto, a escolha ideal do agente farmacológico continua sendo um tema de debate contínuo.

A heparina de baixo peso molecular (LMWH) é um agente profilático padrão bem conhecido, com eficácia e segurança comprovadas. Mais recentemente, anticoagulantes orais diretos (DOACs), como rivaroxabano, surgiram como alternativas. DOACs como rivaroxaban tornaram-se opções viáveis. O Rivaroxaban é um inibidor direto do fator Xa, com vantagem prática da administração oral, e demonstrou eficácia comparável ou superior à LMWH em múltiplos ensaios randomizados e^{meta-análises 5,6}. No entanto, ainda há preocupação quanto ao risco de sangramento, complicações de feridas e adesão em ambientes reais, e não há um único agente que tenha demonstrado superioridade inequívoca em todos os grupos de pacientes. Além disso, a aspirina tem sido cada vez mais considerada como um possível substituto de baixo custo para a profilaxia da EVP em pacientes selecionados de artroplastia de baixo risco. Estudos recentes e atualizações de diretrizes indicam eficácia semelhante da aspirina versus anticoagulantes em grupos de pacientes cuidadosamente selecionados e contribuíram para o entendimento de que a profilaxia estratificada por risco deve ser preferida em relação a abordagens de tratamento^{uniformes 7,8}. Como resultado, abordagens recentes para a prevenção da EVTE estão levando cada vez mais em conta fatores específicos e procedimentais do paciente, equilibrando o risco trombótico com o risco de sangramento.

Um corpo crescente de evidências indica que o risco de ETV após ATC e TKA é heterogêneo. Idade avançada, obesidade, tabagismo, diabetes mellitus, histórico prévio de TEV, estados hipercoaguláveis, procedimentos bilaterais e tempo cirúrgico prolongado foram todos implicados como fatores que contribuem para o aumento do risco de trombose^{pós-operatória 9,10,11}. No entanto, dados comparativos sobre rivaroxaban e LMWH em populações diversas de pacientes permanecem limitados em ambientes reais.

Apesar do uso generalizado de rivaroxaban e LMWH, sua eficácia comparativa e segurança na prática clínica rotineira permanecem incertas, especialmente em ambientes reais em grande escala, onde a heterogeneidade dos pacientes e a estratificação de risco são insuficientemente abordadas. Ensaios clínicos randomizados possuem critérios rigorosos de seleção de pacientes e podem não representar inteiramente a variação real em comorbibilidades, adesão e cuidados perioperatórios. Além disso, o crescente interesse pela alta precoce e pela artroplastia ambulatorial também aumentou o valor de fatores pragmáticos como a via de administração e a adesão do paciente. Importante destacar que a interação entre fatores de risco específicos do paciente e estratégias profiláticas permanece insuficientemente definida. Este estudo aborda essas lacunas integrando dados multicêntricos do mundo real em grande escala com modelagem abrangente de risco multifatorial, permitindo estratégias de tromboprofilaxia personalizada mais precisas e clinicamente acionáveis. Abordar essas lacunas é essencial para aprimorar a tomada de decisões clínicas e otimizar a prevenção da ETV na prática moderna da artroplastia. Importante destacar que, ao contrário de ensaios randomizados anteriores e meta-análises, este estudo integra dados reais em grande escala com avaliação multifatorial de risco em nível de paciente, permitindo uma estratificação de risco clinicamente aplicável em vez de comparações uniformes de tratamento.

O objetivo principal deste estudo foi avaliar a eficácia comparativa e a segurança da rivaroxaban versus heparina de baixo peso molecular como tromboprofilaxia pós-operatória em pacientes submetidos a artroplastia total de quadril e joelho, com foco especial na incidência de TVP pós-operatória e complicações graves de hemorragia. Os objetivos secundários incluíam identificar e quantificar fatores demográficos-chave de risco, estilo de vida, comórbidos e cirúrgicos associados à TVP pós-operatória; examinar como esses fatores modificam a eficácia de diferentes regimes profiláticos; avaliação da adesão no mundo real e considerações práticas associadas à anticoagulação oral versus injetável; e desenvolver um arcabouço de estratificação de risco para apoiar uma profilaxia individualizada e baseada em evidências de EVT após uma artroplastia articular major.

Protocol

Este estudo foi conduzido utilizando dados clínicos desidentificados e coletados rotineiramente. De acordo com as políticas institucionais e regulamentos nacionais, a aprovação ética formal e o consentimento informado foram dispensados, pois nenhuma informação identificável do paciente foi utilizada e nenhuma intervenção foi realizada. O estudo aderiu aos princípios da Declaração de Helsinque.

Desenho do estudo

Este estudo retrospectivo multicêntrico foi realizado utilizando dados de registros institucionais de substituição articular e prontuários eletrônicos de saúde em vários centros ortopédicos de alto volume. O estudo utilizou dados coletados prospectivamente no registro, complementados por revisão retrospectiva do prontuário. O estudo seguiu as diretrizes Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology (STROBE) para estudos de coorte^{observacionais 12}. A qualidade dos dados foi garantida por meio de verificações internas de validação e auditorias seletivas. Uma visão geral esquemática do desenho do estudo, incluindo seleção de pacientes, agrupamento e avaliação de desfechos, é apresentada na Figura 1.

Figura 1: Diagrama de fluxo do estudo e visão geral esquemática do desenho do estudo. Por favor, clique aqui para ver uma versão ampliada desta figura.

População estudada

Adultos (≥18 anos) que passaram por ATC primária eletiva ou ATC para osteoartrite foram incluídos. Os critérios de exclusão incluíram terapia anticoagulante pré-operatória, coagulopatia conhecida, cirurgia de revisão ou artroplastia relacionada a trauma. Nos casos de artroplastia bilateral, apenas o primeiro procedimento foi analisado para evitar duplicação. Pacientes foram identificados em vários centros ortopédicos terciários para aumentar a generalizabilidade.

Coleta de dados

Os dados foram extraídos de prontuários eletrônicos e bancos de dados institucionais usando um formulário padronizado de coleta de dados. As variáveis incluíam demografia (idade, sexo, índice de massa corporal [IMC]), fatores de estilo de vida (tabagismo e consumo de álcool), comorbidades (histórico de TEV, diabetes mellitus, hipertensão, dislipidemia, doença renal crônica, câncer ativo e trombofilia) e variáveis cirúrgicas (tipo de procedimento, duração da cirurgia e administração de ácido tranexâmico). Foram calculados a classificação da American Society of Anesthesiologists (ASA) e o Índice de Comorbidade de Charlson. As variáveis do cuidado perioperatório incluíram profilaxia farmacológica e mecânica, mobilização precoce (dia pós-operatório 0–1) e duração da internação hospitalar.

Grupos de tromboprofilaxia

Os pacientes foram categorizados de acordo com a estratégia de anticoagulação pós-operatória. O grupo com rivaroxabán recebeu rivaroxabano 10 mg por via oral uma vez ao dia, começando de 6 a 10 horas pós-operatórias e continuando por 14 dias (ATC) ou 35 dias (ATH), conforme as diretrizes^{clínicas 13}. O grupo LMWH recebeu heparina de baixo peso molecular (por exemplo, enoxaparina 40 mg uma vez ao dia ou 30 mg duas vezes ao dia segundo protocolo institucional), iniciada de 12 a 24 horas pós-operatórias e continuou pelo mesmo período. A adesão foi avaliada usando registros de prescrição e autorrelatos dos pacientes. A via oral de Rivaroxaban foi observada como potencialmente melhorando a adesão em comparação com a LMWH¹⁴ parenteral.

Protocolos de diagnóstico de imagem e TVP/EP

Todos os pacientes passaram por ultrassonografia bilateral padronizada de dúplex dos membros inferiores para triagem de TVP entre os dias pós-operatórios 7 e 10 ou no momento da alta hospitalar, independentemente do estado sintomático. O diagnóstico de TVP incluiu casos sintomáticos e assintomáticos, identificados por ultrassonografia bilateral de rotina dos membros inferiores em duplex realizada de acordo com o protocolo do estudo. Estudos duplex foram realizados por tecnólogos vasculares certificados utilizando critérios de compressão e fluxo Doppler. A TVP sintomática foi definida com base na apresentação clínica com imagem confirmatória, enquanto a TVP assintomática foi detectada por ultrassonografia de triagem agendada. A embolia pulmonar sintomática foi diagnosticada com base em suspeita clínica e confirmada por meio de tomografia computadorizada e angiografia pulmonar. Os protocolos de imagem foram harmonizados entre os centros participantes para garantir consistência nos critérios diagnósticos e no tempo.

Avaliação de adesão e exposição

A exposição à tromboprofilaxia foi verificada por meio de uma abordagem triangulada, incluindo registros eletrônicos de prescrição, documentação de renovação da farmácia e autorrelato estruturado do paciente durante as consultas de acompanhamento pós-operatórias. A adesão foi definida como o paciente tendo 80% ou mais das doses prescritas verificadas durante o período de profilaxia. Uma análise de sensibilidade por protocolo excluiu pacientes com descontinuação precoce, não adesão ou cruzamento entre regimes anticoagulantes.

Medidas de resultado

O principal desfecho foi a incidência de TVP pós-operatória em 30 dias, confirmada por ultrassonografia duplex. Todos os pacientes passaram por rastreamento ultrassonológico padronizado entre o dia 7 e 10 pós-operatório ou na alta, independentemente dos sintomas. Os desfechos secundários incluíram embolia pulmonar, sangramento grave, hemorragia leve, parâmetros laboratoriais, complicações da ferida, readmissões e mortalidade.

Sangramento grave foi definido de acordo com os critérios¹⁵ da Sociedade Internacional de Trombose e Hemostásia (ISTH), incluindo sangramento que leva à reoperação, transfusão ≥ 2 unidades, diminuição da hemoglobina de ≥2 g/dL nos primeiros 5 dias pós-operatórios ou envolvimento crítico de órgãos. Sangramentos leves incluíam supuração de ferida, hematomas e drenagem prolongada. Parâmetros laboratoriais, incluindo dímero D, hemoglobina (Hb) e níveis de glicose, foram registrados antes da operação e nos dias 1, 3 e 5 pós-operatórios. O elevado do D-dímero tem sido associado à TVP pós-operatória, embora sua especificidade seja limitada. Complicações na ferida incluíram drenagem prolongada, infecção superficial ou deiscência.

Avaliação de fatores de risco

Foi registrado um conjunto abrangente de fatores de risco conhecidos ou suspeitos de TVP, incluindo idade, obesidade, tabagismo, diabetes, TEV prévia e variáveis específicas da cirurgia. Idade avançada, obesidade e histórico de TEV são fatores de risco^{estabelecidos 16}. O diabetes mellitus foi examinado porque foi encontrado associado ao aumento do risco de TVP na artroplastia de substituição^{articular 17}. Também foi comparado o impacto dos procedimentos bilaterais, o tempo de operação^{estendido 16} e o uso do TXA¹⁸ nos desfechos trombóticos e de sangramento.

Manuseio de variações em nível central

A modelagem de efeitos aleatórios foi usada para testar a heterogeneidade, que pode ocorrer entre as instituições participantes, incluindo o centro de tratamento como variável de agrupamento. Modelos de regressão logística multinível com efeitos mistos foram aplicados para remover variações em nível central no volume cirúrgico, prática perioperatória e prática de imagem. Análises de sensibilidade incorporando interceptos aleatórios específicos de cada centro foram realizadas para garantir a robustez das estimativas de desfechos primários e secundários.

Análise estatística

As características da linha de base foram comparadas usando o teste t de Student ou teste Mann–Whitney U para variáveis contínuas e o qui-quadrado ou teste exato de Fisher para variáveis categóricas. A regressão logística multivariável identificou preditores independentes de TVP e sangramento. Foram incluídas variáveis significativas na análise univariada (p < 0,10) ou fortemente apoiadas pela literatura, incluindo tromboembolismo venoso pré-existente (TEV), definido como qualquer histórico documentado de trombose venosa profunda ou embolia pulmonar antes da cirurgia índice, e anemia basal, definida segundo os critérios da Organização Mundial da Saúde (OMS) como nível pré-operatório de hemoglobina < 13 g/dL em homens e <12 g/dL em mulheres. Os valores pré-operatórios de hemoglobina foram obtidos por meio de exames laboratoriais de rotina realizados dentro de 48 horas antes da cirurgia.

O efeito dos agentes profiláticos na incidência de TVP foi avaliado por meio de ajuste multivariado, onde foram relatadas razões de probabilidade ajustadas (ORs) com intervalos de confiança (IC) de 95%; correspondência de escore de propensão (pareamento com vizinho mais próximo com restrição de caliper), onde os pacientes foram pareados com covariáveis basal chave incluindo idade, sexo, índice de massa corporal (IMC), estado tabagista, comorbidades (por exemplo, diabetes, TEV prévio), classe ASA e tipo de cirurgia (THA/TKA) para minimizar confusão, seguida por testes estatísticos pareados. O equilíbrio entre os grupos foi avaliado usando diferenças médias padronizadas, com valores <0,1 indicando equilíbrio adequado de covariáveis.

A análise de sobrevivência foi realizada usando curvas de Kaplan-Meier e modelos de riscos proporcionais de Cox para avaliar a sobrevivência livre de TVP dentro de 30 dias. As análises de sensibilidade incluíram exclusão de casos assintomáticos de TVP, análise por protocolo (excluindo pacientes com descontinuação precoce ou crossover) e modelagem de efeitos aleatórios para considerar o agrupamento em nível central. A significância estatística foi definida em p < 0,05 de dois lados, e as análises foram realizadas usando um software estatístico apropriado.

Results

Coorte de pacientes e características de base

Um total de 38.745 pacientes foi avaliado em todos os centros participantes. Destes, 6.233 pacientes foram excluídos devido a anticoagulação pré-operatória, coagulopatia conhecida, artroplastia relacionada a trauma, cirurgia de revisão ou dados incompletos. Isso resultou em uma coorte final de 32.512 pacientes incluídos na análise ajustada pelo escore de propensão comparativa. O processo de seleção de pacientes está ilustrado na Figura 2.

Figura 2: Diagrama de fluxo no estilo CONSORT. Por favor, clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

Após ajuste da pontuação de propensão, 16.210 pacientes receberam rivaroxabano e 16.302 pacientes receberam LMWH. O equilíbrio entre os grupos foi avaliado usando diferenças médias padronizadas (DMS), com valores <0,1 indicando equilíbrio adequado de covariáveis. A idade média foi de 66,8 ± 8,9 anos no grupo rivaroxaban e 67,1 ± 9,0 anos no grupo LMWH, e 58,8% e 58,4% dos pacientes eram mulheres, respectivamente. O IMC médio foi de 29,3 ± 4,5 kg/^m2 no grupo rivaroxaban e 29,0 ± 4,6 kg/^{m 2} no grupo LMWH. As características basais foram comparáveis entre os grupos, incluindo idade, sexo, IMC, histórico de tabagismo, classe ASA, Índice de Comorbidade de Charlson, TEV prévia e tipo de artroplastia realizada (todas p > 0,05). Um resumo detalhado das características demográficas, de comorbidade e perioperatórias é fornecido na Tabela 1.

Desfecho primário: incidência de TVP em 30 dias

Em até 30 dias pós-operatórios, 948 pacientes (2,92%) desenvolveram TVP. As taxas foram menores no grupo rivaroxaban (2,3%) do que no grupo LMWH (3,6%) (OR ajustado 0,62, IC 95%: 0,55–0,70, p < 0,001). Após ajuste para variáveis clínicas e cirúrgicas, o rivaroxaban permaneceu associado independentemente a menor risco. As taxas completas de desfechos e comparações são detalhadas na Tabela 2.

Embolia pulmonar

A EP sintomática ocorreu em 184 pacientes (0,57%) em até 30 dias. As taxas não diferiram significativamente entre os grupos: 0,53% no grupo rivaroxaban e 0,60% no grupo LMWH (OR ajustado 0,88, IC 95%: 0,69–1,13, p = 0,31). Esses resultados também são resumidos na Tabela 2.

Resultados do sangramento

Um total de 416 pacientes (1,28%) apresentaram sangramentos graves em 30 dias. O grupo rivaroxaban teve uma taxa significativamente maior de sangramento grave (1,48%) do que o grupo LMWH (1,08%), com um OR ajustado de 1,36 (IC 95%: 1,14–1,62, p = 0,001). Sangramentos leves também foram mais comuns no grupo rivaroxaban (4,5% vs 3,2%, p < 0,001). Os parâmetros laboratoriais demonstraram uma diminuição média significativamente maior da hemoglobina pós-operatória no grupo rivaroxaban (2,0 g/dL) em comparação com o grupo LMWH (1,6 g/dL, p < 0,01). As razões de probabilidade ajustadas para EVT e desfechos de sangramento são resumidas visualmente no gráfico florestal da Figura 3.

Figura 3: Gráfico florestal das razões de chances ajustadas para TVP, EP e tendências de biomarcadores de resultados de sangramento. Por favor, clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

Os níveis pós-operatórios de D-dímero foram mais altos em pacientes com eventos (3,1 ± 1,2 μg/mL vs 1,7 ± 0,9 μg/mL, p < 0,001). Os valores de hemoglobina tenderam a cair nos primeiros 5 dias pós-operatórios, com maiores reduções no grupo rivaroxabana. Trajetórias de biomarcadores pós-operatórios são mostradas na Figura 4A (dímero D) e na Figura 4B (hemoglobina).

Figura 4: Biomarcadores laboratoriais pós-operatórios. (A) Níveis de dímero D (dias 1–5). (B) Níveis de hemoglobina (g/dL) (dias 1–5). Barras de erro indicam erro padrão. Por favor, clique aqui para ver uma versão ampliada desta figura.

Readmissões, mortalidade e desfechos em 90 dias

A taxa de readmissão em 30 dias foi de 5,6% no geral, sem diferença significativa entre os grupos (5,8% rivaroxaban vs 5,5% LMWH, p = 0,26). A mortalidade por todas as causas em 30 dias foi de 0,42%, sem diferença estatisticamente significativa observada. Aos 90 dias, a incidência acumulada de EVT foi significativamente menor no grupo rivaroxaban (2,7% vs 4,1%, p < 0,001). Desfechos estendidos de 90 dias, incluindo sangramento e mortalidade, são apresentados na Tabela 3. Curvas de Kaplan-Meier para sobrevivência sem TVP de 30 dias, estratificadas por tipo de profilaxia, são mostradas na Figura 5A, e para sobrevivência acumulada sem EVTE em 90 dias são mostradas na Figura 5B.

Figura 5: Curvas de Kaplan-Meier. (A) sobrevivência sem TVP de 30 dias e (B) sobrevivência acumulada sem EVTE de 90 dias entre grupos. Por favor, clique aqui para ver uma versão ampliada desta figura.

Risco acumulado de 90 dias de sangramento grave e readmissões

Para visualizar o padrão temporal dos eventos adversos tardios, analisamos a incidência cumulativa de sangramentos graves e readmissões hospitalares durante o período pós-operatório de 90 dias usando curvas de Kaplan-Meier. No grupo rivaroxabaná, os eventos cumulativos de sangramento maior durante o período de acompanhamento pós-operatório foram consistentemente maiores do que os observados no grupo LMWH, e a divergência entre os grupos rivaroxaban e LMWH começou no início do período pós-operatório. Aos 90 dias, aproximadamente 1,8%–1,9% dos pacientes no braço de rivaroxaban e aproximadamente 1,6%–1,7% no grupo de LMWH apresentaram sangramentos graves, consistente com estimativas de risco ajustadas anteriores (p < 0,001) (Figura 6A). Na Figura 6B, a taxa acumulada de readmissão hospitalar em 90 dias foi de aproximadamente 8,8%–9,0% com rivaroxabán e aproximadamente 8,0%–8,2% com LMWH, e não houve diferença estatisticamente significativa na taxa acumulada ao longo do período de acompanhamento (p = 0,26). As curvas permaneceram paralelas, indicando trajetórias semelhantes de rehospitalização entre grupos. Essas tendências estão ilustradas na Figura 6.

Figura 6: Incidência acumulada de resultados em 90 dias. (A) Sangramento grave. (B) Reinternações hospitalares. Por favor, clique aqui para ver uma versão ampliada desta figura.

Análises de sensibilidade

Para avaliar a robustez dos nossos achados primários, foram realizadas múltiplas análises de sensibilidade. Primeiro, excluímos TVP assintomáticas detectadas apenas em triagens pós-operatórias de rotina. A incidência de TVP sintomática em 30 dias permaneceu significativamente menor no grupo rivaroxaban (1,7% vs 2,6%, OR ajustado 0,64, IC 95%: 0,55–0,75, p < 0,001), espelhando a análise principal. Segundo, foi realizada uma análise por protocolo, incluindo apenas pacientes com adesão confirmada ao agente profilático designado (uso documentado em ≥80% dos dias indicados sem cruzamento ou descontinuação precoce). O efeito protetor do rivaroxaban contra TVP persistiu (OR ajustado 0,59, IC 95%: 0,51–0,68, p < 0,001), embora o risco elevado de sangramento maior também tenha permanecido (OR ajustado 1,41, IC 95%: 1,16–1,72, p = 0,001). Por fim, a regressão logística de efeitos aleatórios foi usada para contabilizar o agrupamento por centro. A variação em nível central na incidência de TVP variou de 1,8% a 4,5%, e as taxas de sangramento maior variaram de 0,9% a 2,1%. Mesmo após ajustar para essa heterogeneidade, o rivaroxaban permaneceu associado a menores chances de TVP (OR ajustado 0,66, IC 95%: 0,57–0,76, p < 0,001) e maior risco de sangramento grave (OR ajustado 1,33, IC 95%: 1,12–1,58, p = 0,002). Esses achados confirmam que os principais resultados são robustos em diferentes pressupostos metodológicos sobre diferentes definições de eventos, adesão ao tratamento e variação entre os centros.

Análise de fatores de risco

A regressão logística multivariável identificou vários preditores independentes. Para TVP, VTE anterior: OR ajustado 4,25, p < 0,001; Obesidade: (IMC ≥ 30 kg/^{m 2}) OR 1,78, p < 0,01, e idade > 75 anos: OR 1,56, p < 0,01. Para sangramento grave, uso de Rivaroxababan: OR 1,36, p = 0,001, e anemia basal: OR 1,42, p < 0,01. Os resultados completos do modelo multivariável, incluindo odds ratios ajustados e intervalos de confiança, são fornecidos na Tabela 4.

Análises de subgrupos

Análises de subgrupos mostraram que o efeito protetor do rivaroxaban sobre o risco de TVP foi consistente em diversas características dos pacientes. O maior benefício foi observado em pacientes com ≥ 75 anos (OR ajustado 0,54, IC 95%: 0,44–0,66; p = 0,01), aqueles com obesidade (IMC ≥ 30 kg/^{m 2}; OR ajustado 0,58, IC 95%: 0,48–0,71; p = 0,02), pacientes com diabetes mellitus (OR ajustado 0,61, IC 95%: 0,49–0,76; p = 0,03) e aqueles submetidos a procedimentos de TKA (OR ajustado 0,60, IC 95%: 0,51–0,71; p = 0,04). Análises de interação foram realizadas para avaliar a modificação dos efeitos entre subgrupos, e nenhuma interação estatisticamente significativa foi observada (p para interação > 0,05). Os resultados das análises de subgrupos são apresentados na Tabela 5.

DISPONIBILIDADE DE DADOS:

O estudo foi conduzido utilizando dados clínicos analisados retrospectivamente e desidentificados, coletados a partir de registros institucionais. Todos os dados agregados relevantes que apoiam os achados deste estudo estão incluídos no manuscrito. Nenhuma informação identificável do paciente foi utilizada em nenhuma etapa do estudo.

Variável	Rivaroxaban (n = 16.210)	Heparina de baixo peso molecular (LMWH) (n = 16.302)	valor-p
Idade (anos), média ± SD	66,8 ± 8,9	67,1 ± 9,0	0.12
Feminino, n (%)	9,533 (58.8%)	9,521 (58.4%)	0.48
IMC (kg/m²), média ± SD	29,3 ± 4,5	29,0 ± 4,6	0.06
Fumar (anos-macote), média ± SD	12,5 ± 7,1	12,8 ± 7,3	0.21
Uso de álcool, n (%)	5,011 (30.9%)	5,127 (31.5%)	0.32
Diabetes mellitus, n (%)	2,942 (18.2%)	2,889 (17.7%)	0.27
Hipertensão, n (%)	8,944 (55.2%)	8,998 (55.2%)	0.94
DRC, n (%)	834 (5.1%)	816 (5.0%)	0.72
Prévio de VTE, n (%)	321 (2.0%)	342 (2.1%)	0.59
ASA Classe III/IV, n (%)	6,107 (37.7%)	6,233 (38.2%)	0.37
Índice de Charlson, mediana (IQR)	2 (1–3)	2 (1–3)	0.88
THA, n (%)	7,980 (49.2%)	7,914 (48.5%)	0.42
TKA, n (%)	8,230 (50.8%)	8,388 (51.5%)	0.42
Cirurgia bilateral, n (%)	1,142 (7.0%)	1,179 (7.2%)	0.49
Tempo operatório (min), média ± SD	94,2 ± 21,4	95.1 ± 21.0	0.08
TXA utilizada, n (%)	14,622 (90.3%)	14,599 (89.5%)	0.09

Tabela 1: Características de base da coorte do estudo.

Desfecho	Rivaroxaban	Heparina de baixo peso molecular (LMWH)	Cirurgia ajustada (IC 95%)	valor-p
TVP	2.30%	3.60%	0.62 (0.55–0.70)	<0,001
EP (sintomática)	0.53%	0.60%	0.88 (0.69–1.13)	0.31
Sangramento importante	1.48%	1.08%	1.36 (1.14–1.62)	0.001
Sangramento leve	4.50%	3.20%	1.44 (1.29–1.61)	<0,001
Queda de hemoglobina > 2 g/dL	11.30%	8.60%	1.37 (1.28–1.47)	<0,001
Reinternações (30 dias)	5.80%	5.50%	1.05 (0.96–1.14)	0.26
Mortalidade (30 dias)	0.41%	0.44%	0.93 (0.66–1.31)	0.68

Tabela 2: Desfechos de trinta dias por grupo de tromboprofilaxia.

Desfecho	Rivaroxaban	Heparina de baixo peso molecular (LMWH)	valor-p
TVP acumulada (sintomática + assintomática)	2.70%	4.10%	<0,001
EP acumulada (sintomática)	0.67%	0.74%	0.37
Sangramento intenso (90 dias)	1.61%	1.24%	0.004
Mortalidade por todas as causas (90 dias)	0.69%	0.75%	0.47
Readmissão (90 dias)	7.30%	7.50%	0.53

Tabela 3: Desfechos clínicos de noventa dias.

Preditor	aOR para trombose venosa profunda (TVP) (IC 95%)	valor-p	aOR para Sangramento (IC 95%)	valor-p
Rivaroxaban vs Heparina de baixo peso molecular (LMWH)	0.62 (0.55–0.70)	<0,001	1.36 (1.14–1.62)	0.001
Idade > 75 anos	1.56 (1.30–1.88)	<0,01	1.22 (0.99–1.50)	0.06
IMC ≥ 30	1.78 (1.45–2.18)	<0,01	1.21 (1.01–1.45)	0.04
Tromboembolismo venoso prévio (TEV)	4.25 (3.39–5.31)	<0,001	1.08 (0.78–1.50)	0.43
Anemia basal	1.10 (0.92–1.33)	0.17	1.42 (1.15–1.76)	<0,01

Tabela 4: Preditores multivariáveis de TVP e sangramento grave.

Subgrupo	aOR para trombose venosa profunda (TVP) (IC 95%)	valor-p
Idade < 65 anos	0.70 (0.56–0.88)	Grupo de referência
Idade ≥ 75 anos	0.54 (0.44–0.66)	0.01
IMC < 30 kg/m²	0.69 (0.57–0.83)	Grupo de referência
IMC ≥ 30 kg/m²	0.58 (0.48–0.71)	0.02
Diabetes mellitus: Não	0.66 (0.55–0.79)	Grupo de referência
Diabetes mellitus: Sim	0.61 (0.49–0.76)	0.03
Pacientes com Artroplastia Total de Quadril	0.67 (0.55–0.81)	Grupo de referência
Pacientes com Artroplastia Total do Joelho	0.60 (0.51–0.71)	0.04

Tabela 5: Análise de subgrupos do risco de TVP a 30 dias (Rivaroxaban vs LMWH)

Discussion

Este estudo de coorte avaliou a eficácia comparativa e segurança do rivaroxaban versus LMWH para profilaxia de EVT após artroplastia total de quadril e joelho, fornecendo evidências clinicamente relevantes do mundo real que complementam e estendem os achados de ensaios controlados, incorporando heterogeneidade em nível de paciente e estratificação de risco. Os achados deste estudo demonstram uma incidência significativamente menor de TVP em 30 dias com rivaroxaban em comparação com LMWH, consistente com estudos anteriores randomizados e observacionais. É importante notar que os ensaios RECORD, especialmente RECORD1 e RECORD2, mostraram que rivaroxabano, em comparação com a enoxaparina, reduziu a incidência de TVP em pacientes submetidos a artroplastia total de quadril em 1,1%–2,7% contra 3,7%–4,9% nos braços de LMWH, respectivamente^19,20. O tamanho do efeito observado está alinhado com ensaios anteriores, com diferenças provavelmente refletindo critérios de inclusão mais amplos e variabilidade no mundo real.

Em contraste com a TVP, não encontramos diferença estatisticamente significativa na EP sintomática entre os dois grupos. Isso é congruente com uma meta-análise de Gómez-Outes et al., que não encontrou diferença significativa nas taxas de EP entre rivaroxaban e LMWH em múltiplos^{ensaios 21}. Isso sugere que reduções nos eventos trombóticos podem não necessariamente se traduzir em diferenças na incidência de EP.

Complicações de sangramento foram mais frequentes com rivaroxabano, incluindo sangramento grave e maior declínio da hemoglobina. Os achados apoiam as questões anteriores discutidas em revisões sistemáticas e^{meta-análises 22}. Esses achados destacam a importância de equilibrar os riscos trombóticos e hemorrágicos na seleção de agentes profiláticos. Esses achados sugerem que a decisão clínica não é simplesmente uma comparação de agentes, mas um equilíbrio dependente do contexto entre eficácia e segurança, onde características específicas do paciente determinam o benefício clínico líquido.

Do ponto de vista clínico, esses resultados destacam que uma abordagem "tamanho único" para tromboprofilaxia é subótima e que estratégias individualizadas podem melhorar tanto a segurança quanto a eficácia na prática rotineira. Não foram observadas diferenças significativas nas taxas de readmissão ou mortalidade a 30 dias. Essa constatação está alinhada com estudos anteriores²³. O alto uso de ácido tranexâmico (>89%) pode ter mitigado o risco de^{sangramento 24}.

Os achados deste estudo são consistentes com outros estudos anteriores que também revelaram que o rivaroxaban apresenta um risco maior de sangramento em pacientes ortopédicos cirúrgicos. Em uma revisão sistemática de Eikelboom et al., foi descoberto que o rivaroxaban está associado a uma taxa elevada de sangramento clinicamente significativo em comparação com a enoxaparina em pacientes que passam por artroplastia total de quadril ou^{joelho 25}.

Maior redução da hemoglobina reforça ainda mais o risco de sangramento com rivaroxabano. Esses padrões são consistentes com o estudo^{XAMOS 26}. Níveis elevados de D-dímero foram consistentes com seu papel estabelecido no diagnóstico e monitoramento de^{TEV 27}. A importância clínica do risco de sangramento também é apoiada pela diminuição consistente e maior da hemoglobina no grupo rivaroxabana, especialmente em pacientes com fatores de risco predispostos, como anemia basal ou insuficiência renal.

Em 90 dias, a incidência acumulada permaneceu menor com rivaroxaban (2,7% vs. 4,1%, p < 0,001), consistente com ensaios^{anteriores 20,28}. No entanto, esse benefício veio acompanhado de taxas mais altas de sangramento. O sangramento maior acumulado de 90 dias foi maior com rivaroxabano, com curvas de Kaplan–Meier mostrando divergência além do dia 10. Isso pode refletir as diferenças na exposição a anticoagulantes, adesão ou perfis de risco do paciente que podem ter contribuído para os padrões de sangramento^{observados 29}. Não foram observadas diferenças significativas na mortalidade ou reinternações a 90 dias. Esses resultados indicam que, apesar da morbidade elevada causada pelo sangramento com rivaroxabano, as complicações associadas não afetam necessariamente a sobrevivência de curto prazo ou o ônus da hospitalização, um achado que está alinhado com os dados do registro^{ORTHO-TEP 30}.

A robustez de nossos achados foi confirmada por meio de múltiplas análises de sensibilidade. Os resultados permaneceram consistentes em todos os modelos. Esses achados são consistentes em todas as suposições metodológicas, reforçando a validade e a generalização dos achados. A modelagem multivariável também confirmou que rivaroxabán é um preditor independente de sangramento grave (OR ajustado 1,36, p = 0,001), especialmente entre pacientes com anemia basal (OR 1,42, p < 0,01). Isso indica a importância da profilaxia individualizada em linha com a estratificação do risco de hemorragia, especialmente em idosos e naqueles com hemoglobina basal baixa.

A análise de subgrupos revelou que a diminuição comparativa do risco de TVP com rivaroxaban foi maior em grupos de alto risco, como pacientes de ≥75 anos, obesos e submetidos à ATC. Esses achados apoiam a tomada de decisão estratificada por risco. Nossos achados são consistentes com as recomendações da diretriz do American College of Chest Physicians (ACCP) que apoiam a profilaxia^{individualizada 31}. No geral, o presente estudo contribui com insights clínicos significativos ao aproximar a evidência de ensaios controlados e a prática do mundo real, apoiando uma mudança para estratégias de anticoagulação personalizadas e adaptadas ao risco. Este estudo muda o foco da eficácia comparativa apenas para a tomada de decisão individualizada e clinicamente acionável na tromboprofilaxia pós-operatória.

Este estudo tem várias implicações clínicas para a profilaxia da ETV após uma artroplastia articular major. Para começar, o rivaroxaban oferece uma alternativa oral eficaz e conveniente ao LMWH, que é mais eficiente na prevenção da TVP, especialmente em pacientes de alto risco (por exemplo, pacientes com obesidade, idade avançada e diabetes). Também é fácil de administrar, o que pode aumentar a adesão em situações em que os tratamentos de injeção são logisticamente desafiadores, como em ambientes ambulatoriais. No entanto, o aumento do risco no contexto de sangramento associado ao rivaroxaban é uma questão que deve ser cuidadosamente considerada, especialmente em situações em que a anemia basal foi avaliada no paciente ou onde há pacientes de alto risco. Esses achados reforçam a necessidade de estratégias profilácicas individualizadas em vez de abordagens uniformes, especialmente em populações de alto risco. Ao selecionar um agente, os profissionais devem empregar ferramentas abrangentes de avaliação de risco para equilibrar o benefício trombótico do rivaroxabán e o risco de sangramento. Além disso, o uso do TXA foi bastante alto em ambos os grupos e poderia ter ajudado a prevenir o risco de sangramento, sendo considerado uma adição valiosa às operações cirúrgicas. Esses achados fornecem orientações baseadas em evidências para que os profissionais otimizem a tromboprofilaxia e melhorem os resultados dos pacientes.

Apesar de seus pontos fortes, este estudo apresenta algumas limitações. É um estudo observacional retrospectivo e, portanto, é predisposto a possíveis viés de confusão e seleção, embora tenham sido usados correspondências de escores de propensão e ajustes multivariáveis. Também pode ter superestimado o impacto clínico dos eventos trombóticos ao incluir casos assintomáticos (encontrados por ultrassonografia de rotina), embora análises de sensibilidade que excluem esses casos tenham retornado resultados semelhantes. Além disso, as informações de conformidade foram parcialmente baseadas no auto-relato do paciente, introduzindo assim o risco de viés de recordação e subnotificação. Centros de cuidados terciários de alto volume foram usados como população do estudo, o que pode limitar a generalização dos resultados para ambientes pequenos ou com recursos limitados. Além disso, informações limitadas sobre o momento e a minuciosidade da mobilização, os cursos de cicatrização de feridas e o acompanhamento pós-alta podem influenciar a interpretação das complicações do sangramento. Embora tenhamos considerado a variabilidade intercêntrica com modelos de efeitos aleatórios, é possível que práticas institucionais não medidas possam afetar os resultados. Por fim, o acompanhamento não foi realizado após 90 dias, excluindo a possibilidade de tirar conclusões sobre eventos tromboembólicos tardios ou hemorragicos que poderiam ocorrer após a interrupção da profilaxia.

Estudos adicionais precisam ser realizados para desenvolver e validar algoritmos individualizados de tromboprofilaxia que combinem diversas variáveis clínicas, cirúrgicas e laboratoriais em um quadro dinâmico de avaliação de risco. Métodos de aprendizado de máquina e inteligência artificial têm potencial para melhorar a precisão desses modelos ao revelar inter-relações complexas entre fatores de risco. Futuros ensaios randomizados comparando rivaroxabano, LMWH, aspirina e regimes profiláticos híbridos com subgrupos estratificados de pacientes também seriam úteis para provar a eficácia e segurança reais desses agentes. Além disso, uma análise mais detalhada dos riscos e benefícios a longo prazo seria obtida por meio de um acompanhamento mais longo do desfecho além de 90 dias, como TVP tardia, insuficiência venosa crônica e síndrome pós-trombótica. A relação custo-benefício de diferentes anticoagulantes, os custos com medicamentos, os efeitos colaterais e a adesão aos anticoagulantes podem ser explorados para informar a apólice e a cobertura de seguros. Além disso, pesquisas qualitativas sobre preferências e experiências dos pacientes relacionadas à profilaxia oral e injetável podem melhorar a compreensão dos padrões de adesão e apoiar a tomada de decisão compartilhada na prática clínica.

Este estudo de coorte multicêntrico demonstra que o rivaroxabán esteve associado a uma menor incidência de TVP pós-operatório em comparação com LMWH em pacientes submetidos a artroplastia total de joelho ou quadril. No entanto, esse benefício é compensado por um risco aumentado de sangramento, destacando a importância da avaliação de risco específica para cada paciente na escolha da anticoagulação. Apesar das taxas de eventos reduzidas, não foram observadas diferenças na EP ou mortalidade, sugerindo benefício principalmente em desfechos não fatais. Taxas mais altas de sangramento não se traduziram em aumento da readmissão ou mortalidade. Esses achados são consistentes com as diretrizes atuais que apoiam ambos os agentes, ao mesmo tempo em que enfatizam a estratificação de risco. Otimizar a anticoagulação requer uma abordagem personalizada que equilibre riscos trombóticos e de sangramento.

Materials

List of materials used in this article

Name	Company	Catalog Number	Comments
Analisador Automatizado de Hematologia	Sysmex Corporation	Série XN	Monitoramento de hemoglobina e hematócrito antes e pós da cirurgia (POD 1, 3, 5).
Sistemas de Angiografia Pulmonar por TC	Siemens Healthineers AG	Força SOMATOM	Imagens confirmatórias para eventos sintomáticos de EP.
D-Dimer ELISA Kit	BioMedica Diagnostics Inc.	BI-20752	D-dímero plasmático medido nos POD 1, 3, 5; Utilizado para análise de tendências e avaliação de risco trombótico.
Máquinas de Ultrassonografia Duplex	GE HealthCare Technologies Inc.	LOGIQ E9	Usado para triagem padronizada de TVP entre POD 7 e ndash; 10, independentemente dos sintomas.
Sistema de Prontuário Eletrônico	Corporação Epic Systems	N/A	Dados extraídos retrospectivamente usando modelos padrão de EMRs e registros conjuntos.
Enoxaparina (LMWH)	Sanofi S.A.	Protocolos Institucionais	Injeção subcutânea; 30 mg de divisão secundária ou 40 mg de overdose, dependendo do protocolo do local.
Rivaroxabán (comprimidos de 10 mg)	Bayer Aktiengesellschaft (Bayer AG)	NDC 50419-576-01	Inibidor oral do fator Xa; administrado uma vez ao dia após a cirurgia (14 dias para ATC, 35 dias para ATC).
Software Estatístico SPSS	Corporação Internacional de Máquinas de Negócios (IBM)	Versão 27	Usado para todas as análises estatísticas, incluindo regressão logística, PSM e curvas de sobrevivência.
Ácido Tranexâmico (TXA)	Pfizer Inc.	NDC 0143-9684-01	Usado intraoperatório via via intravenosa ou via tópica para reduzir o sangramento.