Artigo de método

Radiômica de Tomografia Computadorizada Pré-operatória para Classificação do Padrão de Recorrência de Câncer de Pulmão de Não Pequenas Células T3–T4

4 visualizações

⸱

DOI:

10.3791/70929

⸱

22 de setembro de 2026

 ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  , 
1School of Medical Imaging, Nanjing Medical University, 2Department of Radiology, Southeast University, 3Department of Radiology, Jinling Hospital, 4Stanford Center for Biomedical Informatics Research (BMIR), Department of Medicine

Neste artigo

Resumo

Um modelo radiômico baseado em TC pré-operatória, que combina características do tumor e peritumorais, prevê efetivamente a recorrência local pós-operatória frente à progressão de metástases distantes após ressecção completa do câncer de pulmão de células não pequenas em estágios T3–4.

Resumo

A recorrência local após cirurgia continua sendo um grande desafio clínico em pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas (CPCNP) em estágios T3 e T4. Diante da ausência de uma estratégia padronizada baseada em imagem pré-operatória para caracterizar a recorrência local, apresenta-se uma abordagem radiômica baseada em tomografia computadorizada (TC) para capturar a heterogeneidade intratumoral e peritumoral e diferenciar recorrência local de metástase à distância após ressecção R0. O protocolo proposto integra características radiômicas extraídas das regiões tumoral e peritumoral em imagens de TC contrastadas pré-operatórias. O grupo de aplicação incluiu 103 pacientes com CPCNP T3–T4, N0–2, M0 confirmado por patologia, submetidos à cirurgia com ressecção R0 entre janeiro de 2013 e dezembro de 2020. Desses, 33 desenvolveram recorrência local e 70 desenvolveram metástase à distância. Todas as etapas de pré-processamento, seleção de características, normalização, ajuste de hiperparâmetros, ajuste do modelo e determinação de limiar foram restritas ao grupo de treinamento. Modelos radiômicos baseados apenas no tumor, na região peritumoral e em combinação foram avaliados em um grupo de validação independente. Foram coletadas características clínicas, localização do tumor, parâmetros laboratoriais pré-operatórios e informações sobre tratamento. Foram construídas e avaliadas representações radiômicas específicas do tumor e combinadas (tumor e peritumoral) para caracterizar o comportamento do framework proposto. No grupo de validação, a representação radiômica peritumoral demonstrou discriminação superior em comparação com as características baseadas apenas no tumor, enquanto o framework combinado tumor–peritumoral apresentou o desempenho mais estável e consistente (AUC = 0,80). Este protocolo representa uma demonstração preliminar de um fluxo de trabalho radiômico padronizado baseado em TC para diferenciar padrões de falha pós-operatória após ressecção R0; validação externa multicêntrica é necessária antes da implementação clínica.

Introdução

A ressecção cirúrgica completa permanece o tratamento padrão para pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas (CPNPC) ressecável, incluindo aqueles com CPNPC localmente avançado (LA-CPNPC). O status patológico das margens tem implicações prognósticas e terapêuticas imediatas: R0 indica ausência de tumor residual, R1 indica tumor residual microscópico e R2 indica tumor residual macroscópico. A ressecção incompleta está associada a desfechos adversos e pode influenciar o tratamento pós-operatório1,2,3,4. Portanto, a caracterização precisa do risco de recorrência local é um componente crítico no planejamento do tratamento do CPNPC localmente avançado.

Na prática clínica atual, o exame anatomopatológico é considerado o método padrão de referência para determinar a margem patológica. No entanto, existe viés de amostragem devido à natureza heterogênea dos tumores. Consequentemente, esse método é amplamente reconhecido como imperfeito, pois apresenta taxas de falso-negativo pequenas, mas significativas5. Além disso, não há garantia de que o tecido pulmonar ao redor da margem ressecada esteja livre de células malignas, pois o exame histológico não consegue analisar todos os aspectos da margem cirúrgica de um tumor ressecado. Essas limitações destacam a necessidade de estratégias complementares e não invasivas, capazes de capturar padrões macroscópicos e espaciais de risco residual para além da amostragem microscópica.

A radiômica permite a extração de alto rendimento de características quantitativas a partir de imagens médicas de rotina e fornece uma abordagem sistemática para caracterizar a heterogeneidade tumoral em nível de lesão completa e perilesional6. Estudos radiômicos prévios em câncer de pulmão demonstraram sua utilidade na estratificação de desfechos em múltiplos contextos terapêuticos, incluindo cirurgia em NSCLC em estágio inicial7, radioterapia estereotáxica8, terapia neoadjuvante9, terapia com inibidores de EGFR-TKI10 e imunoterapia com PD-(L)111 e terapias sistêmicas. A radiômica peritumoral também tem sido utilizada para quantificar a interface imediata entre tumor e pulmão, incluindo análises baseadas em expansões de 3, 6 e 9 mm12. No entanto, fluxos de trabalho padronizados para comparar recorrência local com metástase distante após ressecção R0 ainda são limitados.

Este protocolo destina-se a conjuntos de dados de pesquisa que contêm tomografias computadorizadas de tórax com contraste em cortes finos pré-operatórios e registros patológicos completos de margens. É apropriado quando o objetivo da pesquisa é comparar recorrência local com progressão de metástase à distância após ressecção R0. Portanto, um fluxo de trabalho padronizado que integra radiômica intratumoral e peritumoral de 3 mm foi representado em CPTNP em estágio T3–T4.

Protocolo

O protocolo radiômico baseado em TC proposto foi desenvolvido para diferenciar pré-operatoriamente recorrência local de metástase à distância em pacientes com CCRP em estágio T3-T4. O fluxo de trabalho consiste na seleção dos pacientes, aquisição e pré-processamento das imagens de TC, segmentação da região de interesse, extração e redução de características radiômicas, construção do modelo e avaliação do desempenho (Figura 1A–C). O Comitê de Ética do Hospital Jinling aprovou este estudo retrospectivo (número de aprovação 2023DZKY-089-01) e dispensou o requisito de consentimento informado por escrito. Todos os softwares e ferramentas utilizados neste estudo estão listados na Tabela de Materiais.

1. Seleção do paciente e coleta de dados clínicos

  1. Identifique pacientes consecutivos com NSCLC em estágio patológico T3–T4.
    NOTA: Neste estudo, os autores selecionaram pacientes submetidos à ressecção cirúrgica no Hospital Jinling entre janeiro de 2013 e dezembro de 2020 (Supplementary Figure 1).
  2. Inclua pacientes que atendam a todos os seguintes critérios: confirmação histopatológica de NSCLC; estadiamento tumoral T3 ou T4 de acordo com a 8ª edição do American Joint Committee on Cancer (AJCC); disponibilidade de tomografia computadorizada de tórax com contraste pré-operatória realizada até duas semanas antes da cirurgia; dados completos de acompanhamento pós-operatório com localização e tempo da recorrência documentados.
  3. Exclua pacientes com: ressecção R1 e R2; qualidade inadequada das imagens de TC devido a artefatos de movimento ou cobertura incompleta; ausência ou dados incompletos de acompanhamento quanto aos padrões de recorrência.

2. Definição de rótulos e pontos finais clínicos

  1. Realize vigilância pós-operatória utilizando testes séricos de marcadores tumorais e tomografia computadorizada de tórax a cada 3–6 meses durante os dois primeiros anos e a cada 6 meses posteriormente.
  2. Defina os desfechos primários como um padrão de recorrência. Dois radiologistas torácicos certificados por junta especial devem revisar independentemente as imagens de acompanhamento, cegos quanto aos escores radiômicos. Resolva discordâncias por consenso.
  3. Utilize confirmação histopatológica ou tomografia por emissão de pósitrons/tomografia computadorizada quando disponível.
  4. Diferencie quaisquer casos de segundo câncer primário de pulmão utilizando os critérios de Martini–Melamed e exclua-os dos eventos de recorrência local.
  5. Atribua os pacientes aos grupos da seguinte forma:
    1. Grupo de recorrência local: pacientes com ressecção R0 que desenvolveram recorrência em um local local pré-especificado durante o acompanhamento.
      NOTA: Recorrência local é a recorrência no coto brônquico ou na margem de ressecção parenquimatosa, nos linfonodos hilares ou mediastinais ipsilaterais contíguos ao tumor original ou ao leito de ressecção.
    2. Inclua recorrências locais e distantes sincrônicas no grupo de recorrência local.
    3. Grupo comparador de metástase distante: pacientes com ressecção R0 que desenvolveram metástase distante sem recorrência local.
  6. Classifique como metástase distante a recorrência restrita a órgãos distantes ou ao tórax contralateral sem qualquer componente local.

3. Coleta de características clínicas e semânticas

  1. Obtenha variáveis clínicas do sistema de prontuário eletrônico, incluindo parâmetros laboratoriais pré-operatórios, achados patológicos e informações sobre tratamento.
  2. Colete as seguintes variáveis para cada paciente: idade, sexo, status de tabagismo, marcadores tumorais séricos, estágio patológico, subtipo histológico e procedimentos cirúrgicos.
  3. Avalie independentemente características de imagem semânticas que reflitam localização tumoral e invasão de estruturas anatômicas adjacentes utilizando imagens de TC pré-operatória.
  4. Designe dois radiologistas torácicos certificados para revisar independentemente todos os casos. Resolva discrepâncias na avaliação das características semânticas por meio de discussão consensual.

4. Aquisição de imagem de TC

  1. Adquira imagens de TC de tórax no plano transverso, incluindo fases sem contraste, arterial e venosa portal, utilizando scanners de múltiplos detectores.
    NOTA: Os exames de TC de tórax com contraste foram realizados usando quatro scanners de tomografia computadorizada de múltiplos detectores da Siemens Healthineers: SOMATOM Definition, SOMATOM Definition Flash, SOMATOM Emotion e SOMATOM Perspective. Dependendo do scanner e do protocolo institucional, as configurações dos detectores incluíram 16 × 0,6 mm, 64 × 0,6 mm ou 2 × 64 × 0,6 mm. As imagens foram adquiridas em 120–130 kVp utilizando modulação automática da corrente do tubo (aproximadamente 62–663 mA), com pitch de 0,5–0,8, tempo de rotação de 0,5 s, campo de visão de aproximadamente 300–400 mm e matriz de 512 × 512. A espessura da secção de aquisição foi de 1,0–1,5 mm. As imagens utilizadas para análise radiômica foram reconstruídas com espessura de secção de 1,0–1,5 mm e intervalo de 1,0–1,5 mm, utilizando um kernel médio-suave (B30f ou B31f). Um agente de contraste iodado não iônico (300–370 mg I/mL) foi administrado por via intravenosa na dose de aproximadamente 1,0–1,5 mL/kg, com taxa de injeção de 2,5–3,5 mL/s, seguido por uma lavagem com soro fisiológico de 30–40 mL.
  2. Defina os parâmetros de aquisição e os parâmetros de reconstrução. Realize a varredura automática sincronizada no início da fase arterial.
  3. Selecione o arco aórtico como região de interesse e defina o limiar de acionamento em 60 UH.
    Utilize reconstrução em cortes finos para todas as séries de imagens.
  4. Exporte as imagens de TC da fase arterial no formato Digital Imaging and Communications in Medicine (DICOM) para pré-processamento e análise posteriores. Os parâmetros detalhados de aquisição estão resumidos na Tabela Suplementar 1.

5. Pré-processamento e anonimização de imagens

  1. Anonimizar todas as imagens de TC de acordo com as diretrizes Safe Harbor da Lei de Portabilidade e Responsabilidade do Seguro Saúde.
  2. Carregar as imagens de TC da fase arterial anonimizadas na Plataforma de Pesquisa Multimodal Deepwise, versão 3.1.3, que integra o Pyradiomics (versão 3.0.1) e o Scikit-learn (versão 0.22)13,14.
  3. No sistema de radiômica, selecionar “Amostra”, escolher a série DICOM como entrada e carregar a máscara de segmentação correspondente.

6. Segmentação do tumor e do tecido peritumoral

  1. Realize uma segmentação semi-automática13 de tumores pulmonares primários em imagens de TC na fase arterial.
    Revise e ajuste manualmente as segmentações por um radiologista com 9 anos de experiência em imagens torácicas para garantir a precisão anatômica.
  2. Analise a máscara nos planos axial, coronal e sagital. Corrija manualmente o contorno para incluir o tumor viável e excluir atelectasia adjacente, vasos, vias aéreas, derrame pleural e parede torácica, salvo se diretamente invadidos pelo tumor. Salve a máscara final utilizando o identificador do estudo.
  3. Gere automaticamente regiões peritumorais expandindo o contorno do tumor para fora em 1 mm, 3 mm e 5 mm em todas as direções, excluindo estruturas não pulmonares quando aplicável.
  4. Antes da extração de características, as imagens de TC foram reamostradas para um espaçamento isotrópico de vóxeis de 1 × 1 × 1 mm3. As intensidades das imagens foram interpoladas usando um algoritmo de B-spline, enquanto as máscaras de segmentação foram reamostradas usando interpolação do vizinho mais próximo para preservar seus rótulos binários.

7. Extração de características radiômicas

  1. Extraia características radiômicas de regiões tumorais, incluindo forma, intensidade de primeira ordem e características de textura, entre outras, seguindo as diretrizes do Image Biomarker Standardization Initiative.
  2. Extraia as mesmas categorias de características radiômicas das regiões peritumorais.

8. Particionamento do conjunto de dados e redução de características radiômicas

  1. Antes de qualquer pré-processamento, redução de características ou desenvolvimento de modelo, divida aleatoriamente o conjunto completo de dados em uma coorte de treinamento e uma coorte de validação retida, numa proporção de 7:3, por amostragem estratificada de acordo com o padrão de recorrência, utilizando uma semente aleatória fixa igual a 1.
  2. Trave a coorte de validação e não a utilize para seleção de características, ajuste de hiperparâmetros ou determinação de limiares.
    ​NOTA: Foram verificados valores ausentes e infinitos dentro da coorte de treinamento. Nenhum valor ausente ou infinito foi identificado; portanto, nenhuma imputação foi realizada. Avalie a reprodutibilidade da segmentação.
    1. Selecione 20% da coorte por amostragem aleatória estratificada de acordo com o padrão de recorrência, utilizando a semente aleatória 1 do conjunto de treinamento. Confirme que o subconjunto selecionado preserva a distribuição entre recorrência local e metástase à distância.
    2. Solicite ao primeiro leitor repetir a segmentação após um intervalo de 2 semanas e solicite a um segundo leitor (um radiologista com 6 anos de experiência em imagem torácica) segmentar os mesmos casos de forma independente.
    3. Mantenha ambos os leitores cegos em relação às informações clínicas, achados patológicos, padrão de recorrência e saídas do modelo.
    4. Calcule os coeficientes de correlação intraclasse (ICCs) de medida única, acordo absoluto, inter- e intra-leitor. Mantenha apenas as características para as quais os ICCs inter-leitor e intra-leitor forem pelo menos > 0,8.
  3. Realize análise de correlação par a par e remova uma característica de cada par altamente correlacionado quando o coeficiente de correlação exceder 0,90.
  4. Aplique modelos lineares com regularização L1 para selecionar características informativas, com o parâmetro de regularização controlando a esparsidade das características.

9. Construção e avaliação do modelo

  1. Usando os conjuntos finais de características, construa os modelos Lineares SVC intratumorais, peritumorais de 3 mm e combinados dentro da coorte de treinamento.
  2. Ajuste os hiperparâmetros do modelo utilizando validação cruzada estratificada de 10 dobras restrita à coorte de treinamento.
    NOTA: Os modelos Linear SVC foram implementados usando a versão 0,22 do scikit-learn com penalidade L1, perda tipo squared-hinge, dual = False, tolerância de convergência de 1 × 10⁻4, máximo de 1.000 iterações e ajuste de intercepto habilitado. O parâmetro de regularização C foi otimizado na coorte de treinamento usando validação cruzada estratificada de 10 dobras com uma semente aleatória de 1. Após a seleção dos hiperparâmetros, cada modelo foi reajustado usando toda a coorte de treinamento e aplicado diretamente à coorte de validação reservada. Nenhuma reamostragem ou ajuste de peso das classes foi utilizada.
  3. Aplique cada modelo fixo diretamente à coorte de validação reservada, sem reajuste, reseleção de características, recodificação ou otimização de limiar.
  4. Avalie o desempenho do modelo utilizando a área sob a curva característica de operação do receptor (AUC), sensibilidade, especificidade e acurácia.

10. Análise estatística

  1. Compare variáveis contínuas utilizando testes paramétricos ou não paramétricos apropriados com base na distribuição dos dados.
  2. Compare variáveis categóricas utilizando os testes qui-quadrado ou exato de Fisher.
  3. Determine o limiar de classificação maximizando o índice de Youden apenas na coorte de treinamento e aplique o limiar fixado inalterado à coorte de validação reservada. Calcule os intervalos de confiança por reamostragem bootstrap.
  4. Realize todas as análises estatísticas utilizando o SPSS (versão 25), considerando estatisticamente significativos valores de p bicaudais < 0,05.

Resultados

Características da coorte de aplicação
Entre os pacientes inicialmente elegíveis, 12 pacientes com ressecção R1 foram excluídos, e nenhuma ressecção R2 foi identificada. Consequentemente, a coorte final foi composta por 103 pacientes que foram submetidos à ressecção R0. O protocolo radiômico proposto foi aplicado a uma coorte de 103 pacientes com CCRP T3–T4 tratados cirurgicamente (60,6 ± 8,6 anos; 82,5% do sexo masculino), incluindo 33 com recorrência local pós-operatória e 70 com metástase à distância. Dentre os 33 pacientes com recorrência local, 17 (51,5%) tiveram confirmação histopatológica, enquanto os 16 restantes (48,5%) foram diagnosticados com base em achados de tomografia computadorizada em seguimento seriado e consenso clínico. Nenhuma recorrência local foi confirmada exclusivamente por PET/TC. Sessenta e um pacientes (59,2%) tinham doença patológica T3 e 42 (40,8%) tinham doença T4. Nenhuma das variáveis clínicas ou patológicas na Tabela 1 diferiu significativamente entre os grupos com recorrência local e metástase à distância (todos os p ≥ 0,064).

Avaliação de variáveis de imagem semântica e relacionadas ao tratamento
Lobo tumoral, localização central versus periférica, envolvimento do brônquio principal e envolvimento de grandes vasos não diferiram significativamente entre o grupo com recorrência local e o grupo com metástase à distância (todos p ≥ 0.272; Tabela 2). A distribuição da terapia neoadjuvante, imunoterapia e radioterapia foi semelhante entre os dois grupos com padrão de progressão R0 (todos p ≥ 0.742; Tabela 3). A terapia direcionada foi menos frequente no grupo com recorrência local do que no grupo com metástase à distância (2/33 [6,1%] versus 15/70 [21,4%]; bruto p = 0,0499). Como o tratamento pós-operatório pode influenciar o padrão de recorrência, esse desequilíbrio deve ser considerado um possível fator de confusão, e não evidência de um efeito causal.

Padrões de acompanhamento e distribuição dos desfechos
Entre os 103 pacientes com margem de ressecção negativa, 33 apresentaram recorrência local (sobrevivência livre de progressão (SLP) média de 16,36 ± 14,741 meses) e 70 apresentaram metástase à distância (SLP média de 11,39 ± 11,388 meses). Não houve diferença estatística entre os grupos de recorrência local e metástase à distância (p = 0,131). Embora nenhuma diferença significativa na sobrevivência livre de progressão tenha sido observada entre os dois padrões de recorrência, o objetivo do presente método é investigar se a imagem pré-operatória pode distinguir o padrão anatômico da primeira progressão da doença após ressecção R0. Essa estratificação de risco pré-operatória pode facilitar a aplicação adequada de tratamento local em pacientes com alto risco de recorrência local e potencialmente melhorar seus desfechos; no entanto, essa utilidade clínica requer validação adicional em estudos prospectivos.

Comportamento das características radiômicas tumorais e peritumorais
A reprodutibilidade foi avaliada em um subconjunto de 25 pacientes. Após filtragem baseada na ICC, 1.820 das 2.207 características radiômicas intratumorais e 1.856 das 2.211 características radiômicas peritumorais de 3 mm foram mantidas para análise subsequente. A filtragem por variância removeu 124 características intratumorais e 120 características peritumorais de 3 mm. Posteriormente, a filtragem por correlação par a par com um limiar de 0,90 removeu 1.357 das características intratumorais restantes e 1.395 das características peritumorais restantes, restando 339 e 341 características, respectivamente, para seleção de características com regularização L1. O procedimento L1 selecionou, por fim, 9 características intratumorais e 12 características peritumorais para a construção do modelo. As características radiômicas extraídas das regiões tumoral, peritumoral e combinada exibiram comportamentos preditivos distintos. Na coorte de validação, os modelos tumoral, peritumoral de 3 mm e combinado alcançaram AUCs de 0,71 (IC 95%, 0,61–0,81), 0,75 (IC 95%, 0,65–0,85) e 0,80 (IC 95%, 0,71–0,89), respectivamente (Tabela 4 e Figura 2A). Na análise de sensibilidade por distância peritumoral, os modelos de 1, 3 e 5 mm alcançaram AUCs aparentes de 0,62, 0,75 e 0,59, respectivamente. Em comparação com o modelo de 3 mm, a diferença de AUC não foi estatisticamente significativa para 1 mm (ΔAUC = −0,13, p = 0,078), mas foi significativa para 5 mm (ΔAUC = −0,16, p = 0,040) (Tabela Suplementar 1).

Após excluir 17 pacientes que receberam terapia direcionada antes da primeira progressão da doença, restaram 86 pacientes, incluindo 31 com recorrência local e 55 com progressão exclusivamente à distância. O modelo de fusão alcançou uma AUC de 0,80 (IC 95%, 0,70–0,89), consistente com a análise primária (AUC, 0,80; ΔAUC, −0,001; IC 95%, −0,034 a 0,033; p = 0,948). Esses achados sugerem que o desempenho do modelo de fusão não foi substancialmente afetado pela terapia direcionada administrada antes da progressão da doença.

Avaliação comparativa e utilidade clínica do protocolo
Testes DeLong pareados não identificaram diferenças estatisticamente significativas entre os modelos do tumor e peritumoral de 3 mm (p = 0,533), os modelos do tumor e combinado (p = 0,168), ou os modelos peritumoral de 3 mm e combinado (p = 0,439). Na análise de curva de decisão, os modelos do tumor, peritumoral de 3 mm e combinado proporcionaram maior benefício líquido do que as estratégias de referência de tratar-todos e não-tratar-ninguém, nas probabilidades de limiar de 0,19–0,51, 0,18–0,56 e 0,17–0,59, respectivamente (Figura 2B). Em um limiar de probabilidade predita de 0,20, o modelo combinado alcançou uma sensibilidade de 66,7% e uma especificidade de 77,1%. Essas faixas descrevem utilidade aparente na coorte de progressão selecionada e não representam limiares de tratamento validados. Conforme mostrado em Figura 3A–D, as duas lesões sólidas em A e B foram corretamente classificadas pelo modelo, enquanto as lesões em C e D foram classificadas incorretamente. Ambas as lesões mal classificadas continham áreas de necrose intratumoral, o que pode ter alterado a distribuição de atenuação e a heterogeneidade de textura capturadas pelas características radiômicas, contribuindo assim para as predições discordantes.

figure-results-1
Figura 1: Fluxo de trabalho da segmentação tumoral, seleção de características radiômicas e desenvolvimento do modelo. (A) O tumor primário foi segmentado semiautomaticamente. A região intratumoral de interesse foi definida como o tecido tumoral, e a região peritumoral foi gerada por meio da expansão do limite do tumor em 3 mm para fora, excluindo o próprio tumor. (B) Foram extraídas características radiômicas intratumorais e peritumorais, avaliadas quanto à reprodutibilidade intra e interobservador e reduzidas por meio de análise de correlação e seleção de características com regularização L1. (C) Pacientes elegíveis foram divididos aleatoriamente em uma coorte de treinamento (70%) e uma coorte de validação interna (30%). Foram construídos modelos radiômicos separados para tumor e região peritumoral, os quais foram integrados em um modelo combinado. Abreviações: CT = tomografia computadorizada; L1 = regularização baseada no operador de redução e seleção por mínimos absolutos. A Figura 1 foi criada pelos autores utilizando o Microsoft PowerPoint, e nenhuma permissão de direitos autorais foi necessária. Clique aqui para visualizar uma versão maior desta figura.

figure-results-2
Figura 2: Curvas da característica operacional do receptor e análise da curva de decisão dos modelos radiômicos. (A) Curvas da característica operacional do receptor dos modelos tumorais, peritumorais de 3 mm e combinado para diferenciar recorrência local de metástase à distância na coorte de validação. As respectivas AUCs foram 0,71 (IC 95%, 0,61–0,81), 0,75 (IC 95%, 0,65–0,85) e 0,80 (IC 95%, 0,71–0,89); os ICs de 95% foram estimados usando 1.000 reamostragens bootstrap. (B) Análise da curva de decisão dos três modelos ao longo das probabilidades de limiar de 0,01 a 0,80. As estratégias de tratar-todos e não-tratar-ninguém são apresentadas para referência. Abreviaturas: AUC = área sob a curva da característica operacional do receptor; IC = intervalo de confiança; DCA = análise da curva de decisão; ROC = característica operacional do receptor. Clique aqui para visualizar uma versão maior desta figura.

figure-results-3
Figura 3: Figura representativa de casos classificados correta e incorretamente pelo modelo radiômico combinado. (A) Recorrência local corretamente classificada em um homem de 50 anos com carcinoma de células escamosas no pulmão esquerdo que desenvolveu recorrência local aos 4 meses. (B) Progressão apenas à distância corretamente classificada em uma mulher de 44 anos com adenocarcinoma no lobo inferior esquerdo que desenvolveu metástase óssea aos 31 meses, sem recorrência local. (C) Exemplo de falso negativo no qual a recorrência local foi classificada como progressão apenas à distância. (D) Exemplo de falso positivo no qual a progressão apenas à distância foi classificada como recorrência local. Clique aqui para visualizar uma versão maior desta figura.

Tabela 1: Características clínicas e patológicas de pacientes com recorrência local e metástase à distância. A análise incluiu 103 pacientes: 33 com recorrência local e 70 com metástase à distância. Os dados são apresentados como média ± desvio padrão ou n (porcentagem da coluna). A idade foi comparada utilizando o teste t de Student para amostras independentes. Variáveis categóricas foram comparadas utilizando o teste qui-quadrado de Pearson ou o teste exato de Fisher, quando qualquer frequência esperada fosse <5. *Valor de p bruto < 0,05. Abreviaturas: ADC = adenocarcinoma; SCC = carcinoma de células escamosas; SD = desvio padrão; TNM = tumor-nódulo-metástase. Clique aqui para baixar esta Tabela.

Tabela 2: Características de localização e envolvimento de pacientes com recorrência local e metástase à distância. A análise incluiu 103 pacientes: 33 com recorrência local e 70 com metástase à distância. Os dados são apresentados como n (% da coluna). As variáveis categóricas foram comparadas utilizando o teste qui-quadrado de Pearson ou o teste exato de Fisher quando qualquer contagem esperada em uma célula era <5. Não houve dados ausentes. *Valor de p bruto < 0,05. Abreviações: CT = tomografia computadorizada. Clique aqui para baixar esta tabela.

Tabela 3: Estratégias de tratamento perioperatório e pós-operatório entre pacientes com recorrência local e metástase à distância. A análise incluiu 103 pacientes: 33 com recorrência local e 70 com metástase à distância. Os dados são apresentados como n (% da coluna). As variáveis categóricas foram comparadas utilizando o teste qui-quadrado de Pearson ou o teste exato de Fisher quando qualquer contagem esperada em uma célula era <5. Não houve dados ausentes. *Valor de p bruto < 0,05. Clique aqui para baixar esta tabela.

Tabela 4: Desempenho dos modelos radiômico, peritumoral e combinado para diferenciar recorrência local de metástase distante. A análise incluiu 103 pacientes: 33 com recorrência local e 70 com metástase distante. Os ICs de 95% foram estimados usando 1.000 reamostragens bootstrap. Abreviaturas: AUC = área sob a curva característica de operação do receptor; IC = intervalo de confiança. Clique aqui para baixar esta Tabela.

Figura Suplementar 1: Fluxograma da seleção de pacientes. Pacientes que realizaram pelo menos um exame de tomografia computadorizada do tórax entre 2013 e 2020 e tinham laudos de patologia contendo os termos “pulmão” e “câncer” foram selecionados. Após exclusões com base nos laudos de patologia e registros do sistema de informações hospitalar, restaram 238 pacientes. Mais 45 pacientes foram excluídos devido à indisponibilidade de imagens de TC pré-tratamento (n = 39), carcinoma inflamatório (n = 4) ou artefatos de TC que afetaram a análise de imagem (n = 2). Por fim, pacientes com ressecção R1 (n = 12), perda de seguimento (n = 43) ou sem progressão ao final do seguimento (n = 35) foram excluídos, resultando em 103 pacientes para os conjuntos de treinamento e validação. TC, tomografia computadorizada; HIS, sistema de informações hospitalar; R1, ressecção com margem microscópica positiva. Clique aqui para baixar este arquivo.

Tabela Suplementar 1: Análise de sensibilidade do desempenho do modelo em diferentes distâncias de expansão peritumoral. A discriminação do modelo foi avaliada na coorte de validação utilizando regiões peritumorais de 1, 3 e 5 mm. O modelo peritumoral de 3 mm serviu como referência. ΔAUC representa a diferença na AUC em relação ao modelo de 3 mm, e os valores de p foram calculados utilizando o teste de DeLong bicaudal. AUC, área sob a curva característica de operação do receptor; IC, intervalo de confiança. Clique aqui para baixar este arquivo.

Discussão

Este trabalho apresenta um protocolo radiômico baseado em TC para diferenciar pré-operatoriamente recorrência local de metástase distante após ressecção R0 em pacientes com CCRP estágio T3–T4. Em vez de se concentrar unicamente na predição de desfecho, a estrutura proposta opera o risco de recorrência local integrando representações radiômicas intratumorais e peritumorais derivadas de imagens de TC com contraste de rotina. O protocolo demonstrou desempenho estável em uma coorte cirúrgica representativa, com o modelo combinado tumor–peritumoral alcançando a maior AUC. Diversas abordagens pré-operatórias foram investigadas para estimar o risco de recorrência pós-operatória em CCRP, incluindo modelos clinicorradiológicos, parâmetros metabólicos derivados de PET/CT com 18F-FDG, radiômica de TC baseada em características manuais e aprendizado profundo. O volume metabólico tumoral e a glicólise total da lesão derivados de PET/CT fornecem informações prognósticas após ressecção cirúrgica, mas exigem um exame adicional de imagem molecular e são afetados pelos protocolos de aquisição e reconstrução15. Modelos radiômicos baseados em TC e de aprendizado profundo podem estimar o risco de recorrência ou a sobrevida livre de doença de forma não invasiva16, e estudos anteriores demonstraram o valor de incorporar informações peritumorais ou combinar imagens com variáveis clínicas17,18. No entanto, essas abordagens anteriores concentraram-se principalmente em se ou quando a recorrência ocorreu, particularmente em adenocarcinoma pulmonar em estágio inicial, em vez de no padrão anatômico da primeira progressão da doença. A vantagem potencial da estrutura atual é que utiliza TC com contraste pré-operatória de rotina e integra informações intratumorais e peritumorais adjacentes imediatas para distinguir recorrência local de progressão para metástase distante após ressecção R0 em pacientes com CCRP estágio T3–T4.

Do ponto de vista metodológico, a motivação clínica para este protocolo decorre das limitações intrínsecas da avaliação patológica das margens cirúrgicas. Embora a histopatologia permaneça o padrão referência, ela é inerentemente limitada por viés de amostragem e cobertura espacial incompleta da margem cirúrgica. Estudos demonstraram que, no caso do CBNP em estágio IA, a taxa de recorrência local após ressecção em cunha é significativamente maior do que após lobectomia19. Isso é principalmente atribuído ao diagnóstico perdido de células tumorais residuais na margem cirúrgica e à alta taxa de recorrência local causada por ressecção incompleta. Além disso, é possível observar células tumorais na margem cirúrgica ao revisar as lâminas histopatológicas de pacientes com CBNP recorrente localmente20. Séries cirúrgicas anteriores mostraram que a ressecção incompleta e a doença residual oculta aumentam substancialmente o risco de recorrência local e afetam negativamente a sobrevida a longo prazo, enquanto a imagem pode investigar características tumorais macroscópicas e espaciais antes da cirurgia. O presente protocolo deve, portanto, ser visto como uma metodologia de pesquisa complementar para caracterizar padrões de recorrência, e não como substituto à análise patológica da margem cirúrgica. Essa distinção evita rotular retrospectivamente a recorrência local R0 como evidência de uma margem cirúrgica positiva ou inerentemente de alto risco.

Um elemento central do design da estrutura proposta é a incorporação explícita de características radiômicas peritumorais. O anel pré-especificado de 3 mm amostra a interface imediata entre tumor e pulmão, onde os padrões de imagem podem refletir invasão, reação desmoplásica, edema, alteração vascular ou interações entre tumor e hospedeiro. Na análise de sensibilidade, as AUCs aparentes para os modelos de 1, 3 e 5 mm foram, respectivamente, 0,62, 0,75 e 0,59. O modelo de 1 mm foi numericamente inferior ao de 3 mm, sem diferença estatisticamente significativa entre eles, enquanto o modelo de 5 mm apresentou desempenho significativamente pior. Esses achados apoiam a definição pré-especificada de 3 mm nesta coorte, mas não estabelecem 3 mm como uma distância universalmente ideal. Anéis mais largos podem incluir parênquima não pulmonar ou estruturas anatômicas adjacentes em tumores T3–T4.

O tratamento pós-operatório pode alterar a localização e o momento da recorrência e, portanto, continua sendo uma fonte potencial de confusão. A terapia direcionada foi menos frequente no grupo com recorrência local do que no grupo com metástase distante (6,1% versus 21,4%; p bruto = 0,0499), enquanto as outras distribuições de tratamento não diferiram significativamente. Em uma análise de sensibilidade excluindo os 17 pacientes que receberam terapia direcionada antes da progressão da doença, o modelo de fusão manteve uma AUC de 0,80 (IC 95%, 0,70–0,89), quase idêntica à da análise primária (ΔAUC = −0,001; IC 95%, −0,034 a 0,033; p = 0,948). Esses achados sugerem que o desempenho discriminatório do modelo de fusão não foi substancialmente influenciado pela terapia direcionada pré-progressão.

A estabilidade e a reprodutibilidade de características são considerações críticas na metodologia radiômica. Neste protocolo, a extração de características seguiu as diretrizes da Iniciativa de Padronização de Biomarcadores por Imagem21. A robustez foi avaliada sistematicamente por meio de testes de reprodutibilidade inter e intra-avaliador. As características mais influentes no modelo combinado foram predominantemente derivadas da região peritumoral, reforçando a importância metodológica da delimitação padronizada da região peritumoral. Esses passos coletivamente aumentam a confiabilidade e a transferibilidade do protocolo proposto.

Devem-se reconhecer várias limitações do protocolo. Primeiro, a estrutura foi desenvolvida e validada utilizando dados de uma única instituição, e a seleção de pacientes pode refletir práticas cirúrgicas institucionais. Segundo, os intervalos de acompanhamento não foram uniformes, e a perda no acompanhamento pode ter afetado a caracterização da recorrência. Terceiro, embora o protocolo identifique características radiômicas associadas ao risco de recorrência relacionada à margem, ele não esclarece diretamente os mecanismos patológicos subjacentes. Trabalhos futuros devem focar na validação multicêntrica, na harmonização entre plataformas de imagem e na integração com correlatos patológicos e moleculares para aprimorar ainda mais a interpretabilidade biológica das características radiômicas. Em conclusão, este estudo apresenta um protocolo radiômico padronizado baseado em TC para a caracterização pré-operatória do padrão de recorrência em CCRP em estágios T3-T4. Ao integrar explicitamente informações radiômicas peritumorais, a estrutura destina-se a ser um protocolo de pesquisa reprodutível; validação externa multicêntrica e avaliação em uma coorte pós-operatória não selecionada são necessárias antes da implementação clínica ou da tomada de decisões terapêuticas.

Divulgações

Os autores não têm conflito de interesse. Nenhuma ferramenta de inteligência artificial generativa foi utilizada para criar ou modificar figuras neste manuscrito.

Agradecimentos

Agradecemos à LetPub (www.letpub.com.cn) pela assistência linguística durante a preparação deste manuscrito. Este trabalho foi apoiado pelos Projetos Majores de Inovação Científica e Tecnológica 2030 (2020AAA0109500).

Materiais

Lista de materiais utilizados neste artigo
NomeEmpresaNúmero de catálogoComentários
Plataforma de Pesquisa Multimodal DeepwiseDeepwiseversão 3.1.3utilizada para segmentação, extração de características radiômicas e construção de modelos
PythonPython Software Foundationhttps://www.python.orgversão 3.9.13
RR Foundationhttps://www.r-project.orgversão 4.3.2
Somatom DefinitionSiemensnenhumUtilizado para a aquisição de imagens de TC
Somatom Definition FlashSiemensnenhumUtilizado para a aquisição de imagens de TC
Somatom EmotionSiemensnenhumUtilizado para a aquisição de imagens de TC
Somatom PerspectiveSiemensnenhumUtilizado para a aquisição de imagens de TC

Referências

  1. Ohguri T, Yahara K, Moon SD, Yamaguchi S, Imada H, et al. Postoperative radiotherapy for incompletely resected non-small cell lung cancer: clinical outcomes and prognostic value of the histological subtype. J Radiat Res. 2012;53(2):319-325.
  2. Hancock JG, Rosen JE, Antonicelli A, Moreno A, Kim AW, et al. Impact of adjuvant treatment for microscopic residual disease after non-small cell lung cancer surgery. Ann Thorac Surg. 2015;99(2):406-413.
  3. Sawabata N, Maeda H, Matsumura A, Ohta M, Okumura M; Thoracic Surgery Study Group of Osaka University. Clinical implications of the margin cytology findings and margin/tumor size ratio in patients who underwent pulmonary excision for peripheral non-small cell lung cancer. Surg Today. 2012;42(3):238-244.
  4. Wang EH, Corso CD, Rutter CE, Park HS, Chen AB, et al. Postoperative radiation therapy is associated with improved overall survival in incompletely resected stage II and III non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2015;33(25):2727-2734.
  5. Sawabata N, Funaki S, Nakagiri T, Shintani Y, Inoue M, et al. Clinical implications of the margin cytology findings and margin/tumor size ratio in patients who underwent pulmonary wedge resection for peripheral non-small cell lung cancer. J Thorac Oncol. 2012;7(11):S473.
  6. Gillies RJ, Kinahan PE, Hricak H. Radiomics: images are more than pictures, they are data. Radiology. 2016;278(2):563-577.
  7. Huang Y, Liu Z, He L, Chen X, Pan D, et al. Radiomics signature: a potential biomarker for the prediction of disease-free survival in early-stage (I or II) non-small cell lung cancer. Radiology. 2016;281(3):947-957.
  8. Yang H, Wang L, Shao G, Dong B, Wang F, et al. A combined predictive model based on radiomics features and clinical factors for disease progression in early-stage non-small cell lung cancer treated with stereotactic ablative radiotherapy. Front Oncol. 2022;12:967360.
  9. She Y, He B, Wang F, Zhong Y, Wang T, et al. Deep learning for predicting major pathological response to neoadjuvant chemoimmunotherapy in non-small cell lung cancer: a multicentre study. EBioMedicine. 2022;86:104364.
  10. Wang S, Yu H, Gan Y, Wu Z, Li E, et al. Mining whole-lung information by artificial intelligence for predicting EGFR genotype and targeted therapy response in lung cancer: a multicohort study. Lancet Digit Health. 2022;4(5):e309-e319.
  11. Sun R, Limkin EJ, Vakalopoulou M, Dercle L, Champiat S, et al. A radiomics approach to assess tumour-infiltrating CD8 cells and response to anti-PD-1 or anti-PD-L1 immunotherapy: an imaging biomarker, retrospective multicohort study. Lancet Oncol. 2018;19(9):1180-1191.
  12. Chen Q, Shao J, Xue T, Peng H, Li M, et al. Intratumoral and peritumoral radiomics nomograms for the preoperative prediction of lymphovascular invasion and overall survival in non-small cell lung cancer. Eur Radiol. 2023;33(2):947-958.
  13. Qi LL, Wang JW, Yang L, Huang Y, Zhao SJ, et al. Natural history of pathologically confirmed pulmonary subsolid nodules with deep learning-assisted nodule segmentation. Eur Radiol. 2021;31(6):3884-3897.
  14. Qi LL, Wu BT, Tang W, Zhou LN, Huang Y, et al. Long-term follow-up of persistent pulmonary pure ground-glass nodules with deep learning-assisted nodule segmentation. Eur Radiol. 2020;30(2):744-755.
  15. Kim K, Kim SJ, Kim IJ, Kim YS, Pak K, et al. Prognostic value of volumetric parameters measured by F-18 FDG PET/CT in surgically resected non-small-cell lung cancer. Nucl Med Commun. 2012;33(6):613-620.
  16. Kim H, Goo JM, Lee KH, Kim YT, Park CM. Preoperative CT-based deep learning model for predicting disease-free survival in patients with lung adenocarcinomas. Radiology. 2020;296(1):216-224.
  17. Christie JR, Daher O, Abdelrazek M, Romine PE, Malthaner RA, et al. Predicting recurrence risks in lung cancer patients using multimodal radiomics and random survival forests. J Med Imaging (Bellingham). 2022;9(6):066001.
  18. Lan H, Wei C, Xu F, Yang E, Lu D, et al. 2.5D peritumoural radiomics predicts postoperative recurrence in stage I lung adenocarcinoma. Front Oncol. 2024;14:1382815.
  19. Koike T, Koike T, Yoshiya K, Tsuchida M, Toyabe S. Risk factor analysis of locoregional recurrence after sublobar resection in patients with clinical stage IA non-small cell lung cancer. J Thorac Cardiovasc Surg. 2013;146(2):372-378.
  20. Sawabata N, Matsumura A, Ohota M, Maeda H, Hirano H, et al. Cytologically malignant margins of wedge resected stage I non-small cell lung cancer. Ann Thorac Surg. 2002;74(6):1953-1957.
  21. Zwanenburg A, Vallières M, Abdalah MA, Aerts HJWL, Andrearczyk V, et al. The Image Biomarker Standardization Initiative: standardized quantitative radiomics for high-throughput image-based phenotyping. Radiology. 2020;295(2):328-338.

Reimpressões e permissões

Etiquetas

Radiômica por TCClassificação de RecorrênciaHeterogeneidade TumoralRadiômica PeritumoralRessecção R0Extração de Características RadiômicasRecorrência LocalMetástase à Distância
Fale conosco
Recomendar à biblioteca

Privacidade

Termos de Uso

Políticas

Copyright © 2026 MyJoVE Corporation. Todos os direitos reservados.