Óxido nítrico exalado prevê resposta glicocorticoide em exacerbações agudas de doença pulmonar obstrutiva crônica

Resumo

Este estudo teve como objetivo investigar diferenças nas respostas à terapia sistêmica com glicocorticoides entre pacientes com exacerbações agudas da doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOCPO) e níveis variados de óxido nítrico exalado (FeNO) fracionado. Os achados desta pesquisa fornecem uma referência valiosa para a aplicação clínica dos glicocorticoides.

Resumo

Este estudo retrospectivo avaliou o valor clínico do óxido nítrico exalado fracionado na previsão da resposta glicocorticoide em pacientes com exacerbações agudas de doença pulmonar obstrutiva crônica. Com base no valor crítico dos níveis fracionados de óxido nítrico (FeNO) exalados ≥25 ppb na admissão, os pacientes foram categorizados em dois grupos: o grupo com FeNO alto (n = 61) e o grupo com FeNO baixo (n = 61). Todos os pacientes receberam tratamento básico padrão, que incluiu corticosteroides inaláreis (ICS), agonistas do receptor β2 de ação curta (SABA) e medicamentos anticolinérgicos de ação curta (SAMA). O subgrupo de tratamento recebeu terapia adicional sistêmica com glicocorticoides. Os principais desfechos deste estudo foram melhorias no volume expiratório forçado em 1 s (_{FEV 1}% de pred) e na pontuação do Teste de Avaliação de DPOC (CAT). Os desfechos secundários incluíram mudanças na duração da internação hospitalar e nos níveis de óxido nítrico exalado. Os níveis basais de óxido nítrico exalado (FeNO) foram positivamente correlacionados com a contagem de eosinófilos no sangue. No grupo de FeNO de alto nível, os pacientes do grupo de tratamento apresentaram melhorias significativas na função pulmonar, redução na pontuação do Teste de Avaliação de DPOC (CAT) e níveis mais baixos de óxido nítrico exalados em comparação com o grupo controle. Por outro lado, no grupo de FeNO de baixo nível, não foram observadas diferenças significativas entre os subgrupos de tratamento e controle. Esses achados indicam que o óxido nítrico exalado fracionado no basal pode identificar inflamação das vias aéreas eosinofílica e prever a resposta à terapia com glicocorticoides, apoiando a seleção personalizada do tratamento com glicocorticoides em exacerbações agudas da doença pulmonar obstrutiva crônica. Este estudo retrospectivo mostra que o óxido nítrico exalado fracionado de base identifica inflamação das vias aéreas eosinofílica e prevê a resposta glicocorticoide em exacerbações agudas da doença pulmonar obstrutiva crônica, apoiando o tratamento personalizado e reduzindo a internação hospitalar.

Introdução

A doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) é uma condição prevalente, prevenível e tratável, caracterizada por limitação persistente do fluxo de ar. Alterações patológicas podem ocorrer nas vias aéreas, parênquima pulmonar e vasculatura pulmonar dos pacientes, incluindo alterações estruturais e inflamatórias. A gravidade dessas mudanças aumenta com o agravamento da obstrução do fluxo de ar. Notavelmente, mesmo após o paciente parar de fumar, essas mudanças podem persistir. Na doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), a patologia inflamatória é caracterizada por uma proliferação significativa de macrófagos nas vias aéreas distas, tecido alveolar e vasculatura pulmonar, acompanhada por uma expansão de neutrófilos e linfócitos ativados. Essas células efetoras imunes interagem com células epiteliais brônquicas e intersticiais, levando à secreção de vários fatores^{pró-inflamatórios 1}. Esses fatores têm um efeito pró-inflamatório bem estabelecido: eles não apenas recrutam células inflamatórias da circulação por quimiotaxia, mas também amplificam seus efeitos por meio de cascatas de citocinas pró-inflamatórias.

Atualmente, com base no espectro celular inflamatório, dois fenótipos inflamatórios^{proeminentes 1,2} da Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (DPOC) foram identificados: o fenótipo neutrófilo e o fenótipo eosinófilo. Embora a perspectiva tradicional defenda que a DPOC é principalmente uma doença não eosinofílica, um subconjunto significativo de pacientes com DPOC apresenta características de eosinofilia e inflamação tipo^{2 3,4,5}. Especificamente, aproximadamente 20% a 40^{% dos}pacientes com DPOC apresentam contagens elevadas de eosinófilos no sangue e/ou no escarro. Esse subtipo inflamatório influencia significativamente a progressão da doença, a frequência de exacerbações agudas e as respostas ao tratamento. Consequentemente, esses pacientes são apropriadamente chamados de 'fenótipo eosinofílico de DPOC' ou 'DPOC inflamatória tipo 2'. Notavelmente, os mecanismos fisiopatológicos nesses pacientes se assemelham aos da^{asma 7}, caracterizados por infiltração de eosinófilos das vias aéreas, níveis elevados de citocinas tipo 2 (como interleucina 4 e interleucina 5) e níveis marcavelmente elevados de óxido nítrico exalado.

Pacientes com altos níveis de FeNO e asma têm maior probabilidade de se beneficiar do tratamento com SII, e o monitoramento de FeNO pode otimizar os ajustes de dose de SCI. No entanto, os níveis de FeNO variam significativamente em pacientes com DPOC. Em pacientes com DPOC, níveis elevados de FeNO estão significativamente associados ao aumento da contagem de eosinófilos tanto no sangue quanto no escarro. Por exemplo,⁸ estudos demonstraram que, para cada aumento de 50 células/μL na contagem de eosinófilos no sangue, os níveis de FeNO aumentam 3,2%. Outro estudo⁹ constatou que os níveis fracionados de óxido nítrico (FeNO) exalados em pacientes com sobreposição asma-DPOC (ACO) eram significativamente maiores do que em pacientes com DPOC isoladamente. Além disso, a FeNO apresentou uma correlação moderadamente positiva com a porcentagem de eosinófilos no escarro induzido (r = 0,521). Isso sugere que elevação de FeNO pode indicar um fenótipo de DPOC caracterizado por exacerbações agudas impulsionadas por inflamação eosinofílica.

A contagem de eosinófilos foi reconhecida como um biomarcador terapêutico significativo no manejo da Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (DPOC). Uma contagem basal mais alta de eosinófilos (EOS⁾¹⁰ pode prever de forma confiável uma resposta melhor ao tratamento com ICS. Portanto, o uso racional e adequado da EOS na prática clínica rotineira beneficia os clínicos, permitindo que eles apliquem a ICS a grupos específicos de pacientes que têm maior probabilidade de se beneficiar desse tratamento.

O valor de aplicação mais proeminente do óxido nítrico exalado fracionado (FeNO) na prática clínica está em seu papel como biomarcador para inflamação e respostas imunes do tipo 2. Em particular, em condições inflamatórias tipo 2, como asma alérgica e sinusite crônica com pólipos^{nasais 11}, as células epiteliais das vias aéreas são ativadas por citocinas como interleucina-4 (IL-4) e interleucina-13 (IL-13). Essa estimulação leva à regulação para cima da sintase induzível de óxido nítrico (iNOS), resultando em um aumento significativo na produção de óxido nítrico (NO) nas vias aéreas.

Nos últimos anos, avanços significativos foram feitos no estudo da tecnologia de detecção de óxido nítrico exalado fracionado (FeNO). Em 2005, a Sociedade Torácica Americana e a Sociedade Respiratória Europeia (ATS/ERS)¹² desenvolveram conjuntamente um guia padronizado para medir o óxido nítrico exalado. Em 2011, o ATS/^{ERS 13} esclareceu ainda mais que esse biomarcador não só reflete o grau de inflamação das vias aéreas mediada por eosinófilos, mas também serve como uma ferramenta preditiva confiável para a sensibilidade à terapia com glicocorticoides. Além disso, os padrões de detecção estabeleceram limiares claros e diferenciados para adultos e crianças: se o valor de FeNO em adultos exceder 50 ppb (crianças >35 ppb), indica inflamação das vias aéreas eosinofílica. Valores que variam de 25 a 50 ppb (crianças 20–35 ppb) exigem um julgamento abrangente e monitoramento dinâmico em conjunto com a eficácia clínica. Resultados abaixo de 25 ppb (crianças <20 ppb) geralmente excluem a possibilidade de inflamação das vias aéreas eosinofílica.

Há evidências substanciais^indicando que os níveis de FeNO estão altamente correlacionados com a contagem de eosinófilos, tornando o FeNO um biomarcador altamente prático e não invasivo para inflamação das vias aéreas tipo 2.

Uma revisão sistemática e uma meta-análise^resumiram que o tratamento com ICS pode reduzir significativamente os níveis fracionados de óxido nítrico exalado (FeNO) em pacientes com DPOC. Notavelmente, a redução da FeNO é mais pronunciada em pacientes com níveis basais mais altos de FeNO, o que corresponde a uma melhora mais significativa na função pulmonar, medida pelo volume espiratório forçado em 1 s (_{FEV 1}), durante o mesmo período de tratamento. No entanto, ainda não existe uma conclusão unificada quanto à variabilidade e repetibilidade das medições de FeNO em pacientes com DPOC. Além disso, a literatura existente enfatiza predominantemente a resposta de pacientes com DPOC estável ao tratamento com SCI. Consequentemente, ainda não há uma resposta definitiva sobre a utilidade do FeNO na orientação da administração de glicocorticoides sistêmicos em pacientes com DPOCC.

A vantagem relativa do óxido nítrico exalado fracionado em relação a biomarcadores tradicionais, como os eosinófilos do sangue periférico, na identificação de pacientes responsivos a glicocorticoides permanece incerta. Portanto, este estudo teve como objetivo avaliar o valor preditivo do óxido nítrico exalado fracionado para a resposta ao tratamento com glicocorticoides em pacientes com exacerbações agudas de doença pulmonar obstrutiva crônica e explorar sua relação com eosinófilos do sangue periférico. Ao comparar desfechos clínicos entre grupos de óxido nítrico exalado alto e fraccional baixo e analisar sua associação com a resposta ao tratamento, este estudo busca fornecer evidências para uma seleção mais precisa e individualizada da terapia com glicocorticoides.

Este estudo foca em pacientes que apresentam exacerbações agudas de doença pulmonar obstrutiva crônica (AEDOP). O objetivo principal é investigar sistematicamente a correlação entre os níveis de FeNO e o grau de inflamação respiratória, bem como a gravidade da doença. Além disso, esta pesquisa visa comparar FeNO com contagens de eosinófilos como potenciais biomarcadores. Em última análise, o objetivo é elucidar o valor preditivo da FeNO em relação à resposta à terapia com glicocorticoides, fornecendo assim uma base científica para otimizar as estratégias diagnósticas e terapêuticas para a DCEP. Essa abordagem visa minimizar o uso excessivo de glicocorticoides e facilitar o tratamento personalizado na prática clínica.

Protocolo

O protocolo do estudo foi revisado e aprovado pelo Comitê de Ética do Hospital Primeiro Popular de Tianshui (número de aprovação: 2025-054; data de aprovação: 28 de outubro de 2025). Como este é um estudo retrospectivo, apenas dados clínicos anonimizados foram usados e nenhuma intervenção foi aplicada aos pacientes. O consentimento informado dos pacientes foi dispensado com a aprovação do comitê de ética.

1. Objeto de pesquisa

Este estudo é uma investigação clínica retrospectiva e de foco único de 122 pacientes com exacerbações agudas de doença pulmonar obstrutiva crônica (AEDCOP) que foram admitidos no Departamento de Medicina Respiratória e de Cuidados Críticos do Hospital Tianshui First People's de julho de 2024 a setembro de 2025. Como um importante centro médico regional no sudeste da província de Gansu, o hospital atende uma população de aproximadamente 3 milhões de pessoas.

1. Critérios de inclusão
   De acordo com os critérios diagnósticos propostos pela 'Iniciativa Global para Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica 2023', os seguintes critérios são estabelecidos: (1) As manifestações primárias incluem sintomas respiratórios crônicos como tosse crônica, expectoração, chiado e aperto torácico, que frequentemente ocorrem durante transições sazonais (principalmente no outono e inverno); (2) O exame físico revela aumento no diâmetro anteroposterior do tórax (tórax do barril) e a presença de enfisema, evidenciado pela auscultação de sons respiratórios diminuídos; (3) Histórico de fatores de risco potenciais, incluindo tabagismo prolongado, exposição prolongada a gases irritantes como preto de lâmpada e deficiência de α1-antitripsina; (4) Os resultados dos exames de função pulmonar indicam FEV1/CVF <0,7 após administração de broncodilatadores, sugerindo limitação persistente do fluxo de ar. O paciente foi hospitalizado devido a uma exacerbação aguda caracterizada por dispneia, tosse ou aumento da produção de escarro. Foi realizada uma avaliação abrangente considerando o histórico de exposição do paciente a gases ou poeira nocivos, predisposição genética e outros fatores de risco, juntamente com manifestações clínicas, achados do exame físico e resultados de exames laboratoriais. Além disso, é fundamental diferenciar outras doenças que possam apresentar sintomas semelhantes e função pulmonar anormal.
2. Critérios de exclusão
   (1) A presença de comorbidades que podem prejudicar a função respiratória, incluindo pneumonia, pneumotórax, doença pulmonar intersticial, edema pulmonar cardiogênico e embolia pulmonar; (2) Pacientes com função imunológica comprometida, como aqueles com insuficiência cardíaca grave, doenças autoimunes (incluindo doenças reumáticas), distúrbios hematológicos, AIDS e indivíduos após transplante de órgãos; (3) Pacientes com insuficiência respiratória que necessitam de ventilação mecânica e que não conseguem cooperar com os testes de função pulmonar e FeNO; (4) Condições que podem levar a um aumento anormal de eosinófilos incluem infecções parasitárias, doenças alérgicas (como rinite alérgica, asma e alergias a medicamentos), distúrbios hematológicos e efeitos relacionados a medicamentos; (5) Pacientes que não podem participar do Teste de Avaliação de Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (CAT); (6) Pacientes com dados de casos incompletos; (7) Pacientes com níveis inexplicavelmente elevados de eosinófilos.

2. Agrupamento e alocação de tratamentos

Com base no valor crítico dos níveis fracionados de óxido nítrico (FeNO) exalados ≥25 ppb na admissão, os pacientes foram categorizados em dois grupos: o grupo com FeNO alto (n = 61) e o grupo com FeNO baixo (n = 61). Cada grupo foi subdividido em um subgrupo de tratamento, que recebeu terapia sistêmica com glicocorticoides, e um subgrupo controle, que não recebeu terapia hormonal sistêmica, com 36 e 25 casos em cada subgrupo, respectivamente. Todos os pacientes receberam tratamento básico padrão, que incluiu corticosteroides inaláreis (ICS), agonistas do receptor β2 de ação curta (SABA) e medicamentos anticolinérgicos de ação curta (SAMA). O subgrupo de tratamento recebeu terapia adicional sistêmica com glicocorticoides. A realização de terapia sistêmica com glicocorticoides depende da gravidade dos sintomas clínicos do paciente. Tanto na admissão quanto na alta, contagens de eosinófilos (EOS), níveis de FeNO, índices de função pulmonar (FEV1, FVC, FEV1/FVC previsto), escores de TAC e duração da hospitalização foram registrados e analisados para comparação.

Para a administração de glicocorticoides, o inalante composto budesonida-formoterol foi utilizado em duas formulações: (1) Cada spray contém 160 μg de budesonida e 4,5 μg de fumarato de formoterol, com uma dose recomendada de 1–2 pulverizações duas vezes ao dia; (2) Cada spray contém 320 μg de budesonida e 9 μg de fumarato de formoterol, com um spray administrado duas vezes ao dia. Para administração intravenosa, metilprednisolona foi administrada em uma dosagem de 40–80 mg/dia. O regime de tratamento foi adaptado aos sintomas clínicos dos pacientes. O estudo realizou uma análise de equilíbrio inicial entre os grupos para excluir os efeitos da dosagem e duração do tratamento nos indicadores primários. Em termos de uso de antibióticos, o tratamento empírico foi iniciado nos estágios iniciais, seguido por ajustes individualizados baseados nos resultados da cultura de escarro e na sensibilidade ao medicamento. Os casos que necessitaram de terapia hormonal durante o estudo foram excluídos, especificamente aqueles que não receberam terapia hormonal e cujos sintomas clínicos não melhoraram (Figura 1).

3. Coleta de dados

1. Coleta de dados de linha de base
   Informações gerais dos pacientes foram obtidas no sistema eletrônico de prontuários médicos do hospital, incluindo idade, gênero, índice de massa corporal (IMC), histórico de tabagismo (anos e dias de maço), classificação GOLD e comorbidades como hipertensão, diabetes, doença coronária e pneumopneuma. As pontuações da TAC foram registradas na admissão para avaliar a gravidade dos sintomas do paciente.
2. Exames laboratoriais
   Sangue venoso periférico foi coletado de todos os pacientes dentro de 24 horas após a admissão. Parâmetros sanguíneos rotineiros, incluindo contagem de eosinófilos (EOS), contagem de glóbulos brancos (glóbulos brancos) e contagem de neutrófilos (Neut), foram avaliados usando um analisador automático de células sanguíneas. A rotina de sangue foi avaliada usando o analisador automático de sangue e fluidos corporais pelo método de impedância elétrica. Os níveis de proteína C-reativa (PCR) e amiloide sérico A (SAA) foram medidos usando um analisador bioquímico com turbidimetria de transmissão. Procalcitonina (PCT) foi detectada por imunoturbidimetria. O óxido nítrico exalado (FeNO) foi medido usando um detector de óxido nítrico exalado.
3. Indicadores de desfecho clínico
   A função pulmonar, os níveis fracionados de óxido nítrico (FeNO) exalados, as pontuações do Teste de Avaliação de DPOC (CAT) e as durações hospitalares de todos os pacientes foram registrados tanto antes quanto após o tratamento. As diferenças entre os grupos foram posteriormente comparadas. Os efeitos terapêuticos e a resposta hormonal foram avaliados por meio de mudanças em vários indicadores clínicos.

4. Análise estatística

As estatísticas foram realizadas por um software de análise. Variáveis com taxa de ausência >35% foram excluídas. Para variáveis contínuas com taxa de <5% ausente, foi aplicada a imputação múltipla; para variáveis categóricas com taxa de ausência de <5%, foi usada imputação em modo. Os dados de medição foram avaliados quanto à normalidade, com dados normalmente distribuídos expressos como média ± desvio padrão (x̄ ± s). Dados que não seguiram uma distribuição normal são apresentados como mediana (intervalo interquartil) (M, IQR).

1. Para comparações entre grupos
   Para dados normalmente distribuídos, foi empregado um teste t de amostra independente, com o tamanho do efeito d de Cohen e seu intervalo de confiança de 95% relatados. Para dados não distribuídos normalmente, foi aplicado o teste Mann-Whitney U, e o tamanho do efeito r ( r = z / sqrt{N} ) foi documentado.
2. Para comparações dentro de grupos
   O teste de Wilcoxon por sinal foi utilizado para analisar diferenças antes e depois da intervenção, relatando o tamanho do efeito r junto com seu intervalo de confiança de 95%.
3. Para dados classificados
   Os dados foram expressos como frequência (porcentagem) (n, %), e o teste qui-quadrado foi usado para comparações entre grupos, com o tamanho do efeito V de Cramér reportado.
4. Para análise de correlação
   O teste de correlação de Spearman foi realizado para avaliar a relação entre variáveis, com o coeficiente de correlação e seu intervalo de confiança de 95% reportados. Todos os testes estatísticos foram bilaterais, e um valor-p de <0,05 foi considerado estatisticamente significativo.

Resultados

Neste estudo, a análise de regressão e outros métodos multifatoriais não foram usados para corrigir os fatores acima. A razão principal é que o grupo de estudo alcançou o equilíbrio dos fatores de confusão de base. Tais fatores não interferem estatísticamente com o resultado do estudo e não precisam de correção adicional. A base específica é a seguinte:

Neste estudo, 122 pacientes com DCOPC foram divididos em grupos de FeNO alto e baixo (61 casos cada) de acor...

Discussão

Neste estudo, pacientes com exacerbações agudas da doença pulmonar obstrutiva crônica (AEDPC) foram tratados com uma combinação de corticosteroides inalados (ICS), SABA e SAMA. Dentro dessa terapia tripla, os pacientes foram categorizados em grupos altos e baixos com base nos níveis basais de FeNO, e corticosteroides sistêmicos foram adicionados a cada subgrupo. O objetivo era investigar e avaliar a importância clínica da FeNO na estratificação de pacientes com DPE, identificar potenciai...

Materiais

Lista de materiais utilizados neste artigo

Nome	Empresa	Número de catálogo	Comentários
Analisador Automatizado de Hematologia	Mindray	CAL-8000	Hemograma completo, incluindo EOS
Analisador bioquímico automático	Mindray	BS-2800M	Quantificação da PCR e aguda sérica; SAA
Analisador bioquímico automático	Mindray	CL-8000i	Detecção de PCT
Sistema de Prontuário Eletrônico	Zhejiang Heren Technology Co., Ltd.	Oi, assistente	Extração de dados clínicos de pacientes
Analisador FeNO	Weigu Medical	HFWG-F013	Medição do óxido nítrico exalado fracionado
Sistema de Teste de Função Pulmonar	Jaeger	Ganshorn	Avaliação de FEV1, FVC, FEV1/FVC