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Artigo de método

Um Protocolo de Tratamento e Monitoramento para Tocilizumabe na Síndrome de Ativação de Macrófagos Refracionários com Artrite Idiopática Juvenil Sistêmica

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DOI:

10.3791/70988

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15 de maio de 2026

 , 
1Pediatrics Department, Maternity and Child Healthcare Hospital, 2Pharmacy Department, Maternity and Child Healthcare Hospital

Neste artigo

Resumo

Este protocolo descreve o uso do tocilizumabe, combinado com glicocorticoides e ciclosporina A, como terapia de salvamento para a síndrome de ativação de macrófagos refratários em crianças com artrite idiopática juvenil sistêmica.

Resumo

Este estudo avaliou a eficácia terapêutica e a segurança do tocilizumabe (TCZ) em pacientes com síndrome de ativação refratária de macrófagos (SMV) associada à artrite idiopática juvenil sistêmica (SJA). Um total de 100 pacientes diagnosticados entre 2021 e 2022 foram incluídos. Pacientes que receberam terapia padrão (glicocorticoides mais ciclosporina A) foram designados para o grupo controle (n = 30), enquanto os que receberam TCZ adicional foram designados para o grupo de estudo (n = 70). O protocolo de tratamento incluiu pulsos intravenosos de metilprednisolona seguidos de redução oral de prednisona, ciclosporina A com monitoramento de canalização e TCZ administrado a cada 2 semanas. Os desfechos incluíram parâmetros laboratoriais, perfis de citocinas (IL-6, IL-18, IFN-γ, sCD25, sCD163), escores sJADAS27, resposta clínica e eventos adversos ao longo de 24 meses. O grupo TCZ demonstrou normalização mais rápida dos índices laboratoriais e maior redução das citocinas inflamatórias (P < 0,05). As taxas de remissão foram maiores (71,4% vs. 33,3% no 14º dia), com menor recidiva e menor exposição aos glicocorticoides. As taxas de eventos adversos foram menores no grupo TCZ (25,7% vs. 46,7%, P < 0,05). Esses achados demonstram que a terapia combinada baseada em TCZ fornece uma estratégia de salvamento eficaz e bem tolerada para sJIA-MAS refratários e apoiam a avaliação prospectiva adicional desse protocolo.

Introdução

A artrite idiopática juvenil sistêmica (JIA) é um subtipo autoinflamatório que representa aproximadamente 10–15% dos diagnósticos de artrite idiopática juvenil (AIJ) e é caracterizada por febre comum, erupção cutânea transitória de cor salmão eartrite 1. A síndrome de ativação de macrófagos (MAS), uma complicação potencialmente fatal da sJIA, resulta da ativação excessiva de células T e macrófagos, levando a uma tempestade de citocinas e falênciamultiorgânica 2. Aproximadamente 10% dos pacientes com SJIA desenvolvem MAS manifesto, com taxas de mortalidade chegando a 20% a 40% nos casosgraves 3,4. Desafios diagnósticos persistem, pois os sintomas de MAS frequentemente se sobrepõem a crises de sJIA, e os critérios de classificação de 2016, apesar da melhora da sensibilidade, podem não identificar casos atípicos ou em estágioinicial 5.

As estratégias atuais de tratamento para a MAS associada à sJIA (sJIA-MAS) centram-se em glicocorticoides (GC) em doses elevadas combinados com ciclosporina A (CsA) como terapiade primeira linha 6. O regime padrão consiste em pulsos intravenosos de metilprednisolona (15–30 mg/kg/dia por 3 dias), seguidos por prednisona oral (1–2 mg/kg/dia), administrados simultaneamente com CsA oral (4–6 mg/kg/dia) com monitoramento de concentraçãomínima 7. No entanto, essa abordagem convencional apresenta limitações significativas. Aproximadamente 30% dos pacientes não respondem adequadamente à terapia de primeira linha, e a imunossupressão prolongada aumenta o risco de infecções graves, nefrotoxicidade e comprometimento docrescimento 8. Em pacientes com resposta insuficiente, as opções de segunda linha incluem etopóside, anakinra e agentes emergentes como emapalumabe (um anticorpo monoclonal anti-interferon-γ) e rapamicina (inibidor do mTOR), embora a experiência clínica em MAS pediátrica permaneçalimitada 7,9.

O tocilizumabe (TCZ), um anticorpo monoclonal humanizado recombinante que tem como alvo o receptor de interleucina-6 (IL-6), é uma pedra angular no tratamento comsJIA 10. Seu papel no sJIA-MAS permanece controverso, já que alguns estudos relatam potencial precipitação ou exacerbação do MAS11,12. No entanto, evidências emergentes sugerem benefício terapêutico em populaçõesselecionadas 13,14. O conceito de "estratificação da carga inflamatória", proposto em um estudo multicêntrico chinês (ChiCTR2300070171), apoia a intervenção precoce do TCZ para prevenir um desequilíbrio imunológico dominado pelo interferon γ, embora os resultados ainda estejampendentes 8. Um relatório recente demonstrou que bloqueios direcionados sequenciais, incluindo o ruxolitinibe após a falha do TCZ, alcançaram remissão rápida15. Estudos de acompanhamento de longo prazo indicam ainda que o TCZ pode manter o controle da inflamação, reduzir a exposição aos glicocorticoides e melhorar os resultados de crescimento16.

Persistem lacunas significativas na gestão do sJIA-MAS. Faltam preditores confiáveis da resposta da TCZ ou da recorrência da MAS. Biomarcadores como o cluster solúvel de diferenciação 25 (sCD25) e o cluster solúvel de diferenciação 163 (sCD163) correlacionam-se com a atividade da doença; No entanto, seu papel no monitoramento dinâmico permanece incerto. Além disso, os inibidores da interleucina-1, recomendados como terapia de primeira linha em países ocidentais, parecem apresentar eficácia limitada em populaçõesasiáticas 17,18. O Ruxolitinibe demonstra potencial terapêutico, mas requer uma avaliação adicional da segurança pediátrica. Além disso, mesmo após o controle bem-sucedido da EMP, os pacientes podem desenvolver sequelas como osteoporose, retardo do crescimento e complicações cardiovasculares, exigindo reabilitação abrangente e manejo metabólico19.

Com base nesse contexto, esta análise retrospectiva de 100 casos refratários de sJIA-MAS avalia de forma abrangente os efeitos terapêuticos e o perfil de segurança do tocilizumabe. Diferentemente de estudos anteriores que focaram principalmente em desfechos clínicos únicos, este estudo oferece uma avaliação multidimensional incorporando parâmetros laboratoriais seriados (marcadores hematológicos, bioquímicos, de coagulação e inflamatórios), perfil dinâmico de citocinas (IL-6, IL-18, IFN-γ, fator de necrose tumoral α, sCD25 e sCD163), pontuação de atividade da doença (sJADAS27) e desfechos clínicos de longo prazo, incluindo redução gradual e taxas de recidiva dos glicocorticoides. A adição do TCZ à terapia padrão (GC + CsA) é avaliada quanto ao seu potencial de melhorar o controle da febre, acelerar a normalização dos índices laboratoriais e facilitar a reversão da disfunção dos órgãos. Ao monitorar sistematicamente a dinâmica temporal dos marcadores inflamatórios e das redes de citocinas, este estudo visa abordar a lacuna existente de evidências na terapia direcionada para a MA refratária pediátrica na China e informar estratégias de intervenção estratificadas e baseadas em precisão para melhorar a sobrevivência e o prognóstico a longo prazo nessa população de alto risco.

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Protocolo

Este estudo retrospectivo, que analisou arquivos clínicos anonimizados, foi aprovado pelo Comitê de Ética do Hospital de Maternidade e Saúde Infantil, Qinhuangdao (Aprovação nº: QFY000286) em conformidade com a Declaração de Helsinque. Devido à natureza retrospectiva do estudo e ao uso de dados clínicos anonimizados pré-existentes, o comitê de ética dispensou a exigência de consentimento informado. Os reagentes, produtos químicos e softwares utilizados estão listados na Tabela de Materiais.

1. Seleção de pacientes e formação de coortes

  1. Faça uma triagem no sistema eletrônico de prontuário médico para identificar todas as crianças diagnosticadas com sJIA entre fevereiro de 2021 e dezembro de 2022. Selecione pacientes com complicação documentada de MAS.
  2. Aplique os critérios de inclusão sequencialmente:
    1. Confirme o diagnóstico de sJIA de acordo com os critérios de classificação2004 da Liga Internacional de Associações de Reumatologia (ILAR) de 2004.
    2. Verifique o diagnóstico de MAS usando os critériosde classificação 21 do sJIA-MAS de 2016. Exigir febre documentada mais ferritina sérica > 684 ng/mL e quaisquer dois dos seguintes: contagem de plaquetas ≤ 181 × 109/L, aspartato aminotransferase (AST) > 48 U/L, triglicerídeos > 1,76 mmol/L ou fibrinogênio ≤ 3,6 g/L.
    3. Identifique pacientes com resposta insuficiente à terapia inicial. Adicione o tocilizumabe apenas em pacientes que demonstrem resposta inadequada à terapia padrão de primeira linha.
    4. Defina resposta insuficiente como febre persistente (temperatura >38,5 °C) e redução da ferritina sérica de <50% em relação ao pico pré-tratamento após ≥7 dias de terapia padrão.
    5. Defina a terapia padrão como pulsos intravenosos de metilprednisolona (dose acumulada ≥30 mg/kg) combinados com CsA oral ≥5 mg/kg/dia22.
    6. Iniciar o tocilizumabe imediatamente após confirmar a resposta insuficiente, tipicamente dentro de 24 a 72 horas após a avaliação do Dia 0.
      NOTA: Anakinra (um inibidor de interleucina-1) não foi utilizado nesta coorte devido à disponibilidade limitada na China durante o período do estudo (2021–2022) e à falta de aprovação regulatória para uso pediátrico nesta indicação. Consequentemente, CsA e tocilizumabe representaram opções acessíveis de segunda linha para o manejo da resposta insuficiente.
    7. Certifique-se de que a idade do paciente esteja entre 2 e 16 anos e que a duração da doença seja de ≥3 meses no momento da resposta insuficiente.
  3. Aplique critérios de exclusão:
    1. Exclua pacientes com infecções ativamente documentadas, incluindo bactérias (hemocultura positiva), virais (vírus positivo de Epstein–Barr ou PCR do citomegalovírus), infecções fúngicas, tuberculose ativa ou seropositividade do vírus da imunodeficiência humana.
    2. Exclua pacientes com malignidades, transtornos de imunodeficiência congênita, insuficiência cardíaca grave (classe III–IV da New York Heart Association) ou cirrose hepática (classe B ou C de Child–Pugh).
    3. Exclua pacientes com citopenia grave (contagem absoluta de neutrófilos <1,0 × 109/L ou contagem de plaquetas <50 × 109/L) ou lesão hepática grave (alanina aminotransferase (ALT) ou AST >10 × ULN).
    4. Exclua pacientes que receberam agentes biológicos (por exemplo, anti-interleucina-1, anti-interleucina-6 ou inibidores da Janus quinase) dentro de 3 meses antes do início da MAS refratária.
    5. Exclua pacientes com >20% de dados críticos faltando (por exemplo, medições seriadas de ferritina, registros de dosagem de glicocorticoides).
  4. Formem grupos de tratamento:
    1. Categorize os pacientes em dois grupos com base no tratamento após o cumprimento dos critérios refratários de MAS.
    2. Defina grupo controle: pacientes que recebem apenas glicocorticoides e CsA.
    3. Defina grupo de estudo: pacientes que receberam tocilizumabe além de glicocorticoides e CsA (Figura 1).

2. Administração de terapia imunomodulatória combinada

  1. Inicie terapia com glicocorticoides em altadose 23:
    1. Administrar metilprednisolona intravenosa de 15–30 mg/kg/dia (máximo 1 g/dia) por 3 dias.
    2. Transição para prednisona oral de 1–2 mg/kg/dia em 2–3 doses divididas (máximo 60 mg/dia).
  2. Inicie e monitore a terapia com ACS:
    1. Administrar CsA oral de 4–6 mg/kg/dia em duas doses divididas.
    2. Monitore as concentrações regularmente.
    3. Ajuste a dosagem para manter 100–200 ng/mL.
  3. Prepare e administre o TCZ.
    1. Iniciar a TCZ dentro de 24–72 horas após confirmação de resposta insuficiente.
    2. Calcule a dose: <30 kg → 12 mg/kg; ≥30 kg → 8 mg/kg.
    3. Dilua em 100 mL de cloreto de sódio estéril 0,9%.
    4. Infunde por via intravenosa durante ≥60 minutos.
    5. Repita a cada 2 semanas.
  4. Estabeleça o cronograma de monitoramento:
    1. Realize o monitoramento semanal dos hemogramas completos, ALT, AST e função renal.
    2. Reduza o monitoramento para a cada 2 semanas após a estabilização.
  5. Implemente a redução gradual dos glicocorticoides:
    1. Inicie a redução após o controle da MAS (sem febre por ≥72 horas e redução da ferritina >50%).
    2. Reduza a prednisona em 0,2 mg/kg/dia a cada 7–10 dias até 0,5 mg/kg/dia.
    3. Reduza ainda mais em 10% a cada 2 semanas.
  6. Gerencie a toxicidade:
    1. Hepatotoxicidade: Reduzir a TCZ em 50% se ALT/AST 3–5× ULN; suspender se >5× ULN; Recomece com metade da dose após a recuperação.
    2. Toxicidade hematológica: Suspender TCZ se neutrófilos <1,0 × 109/L ou plaquetas <100 × 109/L; Retome em dose reduzida após a recuperação.
    3. Infecção: Suspender TCZ durante infecção grave; Reinicie após a resolução.
  7. Defina duração e fracasso do tratamento:
    1. Administre ≥4 infusões, a menos que ocorra toxicidade.
    2. Continue a terapia até 12 semanas se a resposta for alcançada; Considere manutenção a cada 4 semanas depois disso.
    3. Defina falha: febre persistente, ausência de declínio da ferritina ou deterioração de órgãos após 4 semanas.
  8. Definições de limiares de normalização e remissão laboratorial:
    1. Defina os limiares de normalização e remissão com base nos intervalos de referência institucionais do Hospital de Maternidade e Saúde Infantil, Qinhuangdao.
    2. Proteína C-reativa (PCR): faixa normal < 0,8 mg/dL; limiar de remissão definido como ≤ 0,8 mg/dL.
    3. Ferritina sérica: faixa normal 20–200 ng/mL; limiar de remissão definido como < 500 ng/mL com base em critérios de consenso para a resolução do MAS.
    4. Fibrinogênio: faixa normal 2–4 g/L; limiar de remissão definido como > 2 g/L.
    5. Contagem de plaquetas: faixa normal 150–450 × 109/L; normalização definida como ≥ 150 × 109/L.
    6. AST e ALT: faixa normal < 40 U/L; limiar de remissão definido como ≤ 2 × limite superior do normal (ULN) para resolução do envolvimento hepático.
  9. Adesão ao protocolo de dosagem de tocilizumabe:
    1. Administrar tocilizumabe estritamente de acordo com o protocolo baseado em peso descrito na seção 2.3.
    2. Permita ajustes de dose ou interrupções de tratamento apenas no contexto de critérios pré-definidos de toxicidade (hepatotoxicidade, toxicidade hematológica ou infecção), conforme descrito na seção 2.6.
    3. Documente todos os desvios do protocolo, incluindo reduções de dose, atrasos ou descontinuação prematura.
    4. Reporte desvios de protocolo na seção Resultados.

3. Coleta de dados e medição de resultados

  1. Defina o Dia 0:
    1. Grupo de estudo: primeira infusão de TCZ.
    2. Grupo controle: elegibilidade para terapia de salvamento.
  2. Realize a avaliação inicial:
    1. Realize avaliações antes do Dia 0.
    2. Colete dados demográficos, dados clínicos, parâmetros laboratoriais, citocinas e escores de informação.
  3. Agendar acompanhamento: Dia 3, Dia 7, Dia 14, Dia 28, Mês 6, Mês 12 e Mês 24.
  4. Colete amostras de sangue:
    1. Colete sangue venoso em jejum.
    2. Processar amostras de soro para medição de citocinas.
      1. Colete sangue em tubos separadores de soro.
      2. Deixe as amostras coagularem em temperatura ambiente por 30 minutos.
      3. Centrifuge a 1.500 × g por 15 minutos a 4 °C dentro de 2 horas após a coleta.
      4. A aliquota separou o soro em crioviais e armazena imediatamente a −80 °C até análise.
      5. Não permita ciclos de congelamento-descongelamento antes da medição das citocinas.
    3. Processe amostras para completar a hemograma e parâmetros de coagulação.
      1. Colete sangue em tubos contendo EDTA para hemograma completo.
      2. Colete sangue em tubos de citrato de sódio para parâmetros de coagulação (fibrinogênio, dímero D).
      3. Analise dentro de 4 horas após a coleta.
    4. Analise marcadores hematológicos, inflamatórios, hepáticos, de coagulação e metabólicos.
  5. Meça citocinas:
    1. Meça usando kits ELISA.
      NOTA: Os ensaios IL-6, IL-18, TNF-α, IFN-γ, sCD25 e sCD163 foram realizados conforme as instruções do fabricante. Todas as medições de citocinas foram realizadas em duplicidade para cada amostra.
      NOTA: Para minimizar a variabilidade entre ensaios, amostras séricas de todos os pontos temporais de cada paciente foram analisadas no mesmo lote de ensaio sempre que possível. Para amostras que não puderam ser lotadas, o coeficiente de variação entre ensaios foi mantido abaixo de 10% por meio de padrões de controle de qualidade em cada placa. A média das medições duplicadas foi usada para análise estatística.
    2. Quantifique IL-6, IL-18, TNF-α, IFN-γ, sCD25 e sCD163.
  6. Avalie a atividade da doença:
    1. Calcule as pontuações dosJADAS27 24 em cada momento.
  7. Resultados recorde:
    1. Registre a dose, remissão, resolução da febre e recidiva.
    2. Defina remissão usando todos oscritérios 25 (ausência de febre, ≥melhora articular de 90%, exames normalizados).
  8. Documente os eventos adversos:
    1. Registre todos os eventos.
    2. Categorize infecções, disfunção hepática, citopenia, reações alérgicas, hipertensão e eventos gastrointestinais.

4. Cálculo do tamanho da amostra

  1. Realize análise de potência usando software estatístico.
  2. Parâmetros de conjunto: d = 0,65, α = 0,05, potência = 0,8.
  3. Calcule o tamanho mínimo da amostra: 88 (26 controle, 62 estudo).
  4. Confirmar a coorte final: 100 participantes.

5. Análise estatística

  1. Realize análises usando software estatístico.
  2. Gerar fluxogramas usando software de diagramas.
  3. Avaliação da distribuição: Shapiro–Wilk; Teste de Levene.
  4. Analise variáveis contínuas.
    1. Apresente os dados normalmente distribuídos como média ± desvio padrão (SD) e compare médias entre dois grupos independentes usando o teste t das amostras independentes. Compare médias dentro do mesmo grupo entre pontos de tempo usando um teste t de amostras pareadas.
    2. Apresente dados não distribuídos normalmente como mediana com intervalo interquartil (IQR) e compare distribuições entre dois grupos independentes usando o teste Mann–Whitney U. Compare distribuições dentro do mesmo grupo entre pontos de tempo usando o teste de rank por sinal de Wilcoxon.
  5. Analise variáveis categóricas.
    1. Apresente dados categóricos como contagens e porcentagens [n (%)].
    2. Compare proporções entre grupos usando o teste do qui-quadrado (χ2). Use o teste exato de Fisher quando qualquer contagem de células esperada for <5.
  6. Resuma os dados longitudinais por ponto de tempo.
  7. Lidar com dados faltantes.
    1. Exclua casos com dados faltantes variável a variável quando os dados faltantes são <5% para todas as variáveis chave. Não realize imputação de dados.
  8. Defina significância estatística.
    1. Considere resultados estatisticamente significativos quando o valor P bilateral é <0,05.

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Resultados

Um total de 100 crianças com sJIA-MAS foram incluídas neste estudo, divididas em 30 casos no grupo controle e 70 casos no grupo de estudo conforme a modalidade de tratamento. Comparações de linha inicial não demonstraram diferenças estatisticamente significativas entre os dois grupos em variáveis demográficas (idade, sexo, índice de massa corporal), características clínicas (febre, erupção cutânea, hepatomegalia, esplenomegalia, linfadenopatia, disfunção hepática, encefalopatia, edema pu...

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Discussão

Esta análise controlada retrospectiva demonstra que o tocilizumabe (TCZ) combinado com glicocorticoides proporciona benefício terapêutico significativo no sJIA-MAS refratário, acelerando a normalização dos parâmetros laboratoriais, promovendo a remissão clínica e reduzindo os riscos de dependência de glicocorticoides e recorrência a longo prazo. Uma avaliação multidimensional integrando parâmetros laboratoriais seriais, perfil dinâmico de citocinas (IL-6, IL-18, IFN-γ, TNF-α, sCD25, sCD1...

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Divulgações

Os autores não têm nada a revelar.

Materiais

Lista de materiais utilizados neste artigo
NomeEmpresaNúmero de catálogoComentários
Medicações
TocilizumabShanghai Roche Pharmaceutical Co., Shanghai, ChinaS20130020Anticorpo monoclonal recombinante humano anti-IL-6 receptor; 80 mg/4 mL por frasco
MetilprednisolonaPfizer Manufacturing Belgium NV, Puurs, BélgicaH2013030140 mg por frasco; usado para terapia de pulso intravenosa
Ciclosporina ARoche Pharma (Schweiz) LtdS20130020Imunossupressor; 80 mg/4 mL solução oral
Materiais de Coleta de Sangue
Tubo separador de soroBecton, Dickinson and Company, Franklin Lakes, NJ, EUA3679835 mL, com ativador de coágulo e separador de gel
Tubo EDTABecton, Dickinson and Company, Franklin Lakes, NJ, EUA3678553 mL, K2 EDTA para contagem sanguínea completa
Tubo de citrato de sódioBecton, Dickinson and Company, Franklin Lakes, NJ, EUA3630833 mL, citrato de sódio tamponado 3,2% para testes de coagulação
CrioviaisCorning Inc., Corning, NY, EUA4306592 mL, estéreis, para armazenamento de soro a -80 °C
Plataforma de Ensaio de Citocinas
ProcartaPlex Human Cytokine Panel 1B 25plexInvitrogen (Thermo Fisher Scientific), San Diego, CA, EUAEPX250-12166-901Imunossaio multiplex baseado em Luminex; detecta IL-6, IL-18, IFN-γ, TNF-α, e 21 outras citocinas; requer 25 µL de soro
Instrumento LuminexLuminex Corporation, Austin, TX, EUALuminex 200Para detecção multiplex de citocinas; tecnologia xMAP
Kit ELISA para sCD25Boster BioEK0400Sensibilidade: 5 pg/mL
Kit ELISA para sCD163R&D Systems, Minneapolis, MN, EUADC1630ELISA tipo sanduíche; faixa de detecção: 1,6–100 ng/mL; sensibilidade: 0,613 ng/mL; para soro humano
Equipamentos ELISA
Leitor de microplacasShanghai Kehua Laboratory System Co., Ltd., Shanghai, ChinaST-360Leitor de absorvância de 8 canais; filtros a 405, 450, 492, 630 nm; velocidade de leitura: 5 s/96-poço; para detecção ELISA
Lava-placas automáticoShanghai Kehua Laboratory System Co., Ltd., Shanghai, ChinaST-36WLava-placas de 96 canais; volume residual ≤1 μL/poço; volume de dispensação ajustável 0–3000 μL; com função de lavagem do fundo
IncubadoraShanghai Xin Nuo Instrument Group Co., Ltd., Shanghai, ChinaEHP-55KIncubadora de convecção de ar forçado; faixa de temperatura: Amb+5–70 °C; flutuação de temperatura ≤±0,2 °C; para incubação ELISA a 37 °C
Pipetas ajustáveisDlab Scientific (Beijing) Co., Ltd., Beijing, ChinaSérie HiPette/TopPettePipetas de canal único; volumes: 0,5–10 μL, 10–100 μL, 100–1000 μL; para dispensação de reagentes e amostras
Instrumentação de Laboratório Clínico
Analisador de Hematologia AutomatizadoMindray, Shenzhen, ChinaBC-6800PlusPara hemograma completo (CBC) incluindo PLT, WBC, NEU, LYM
Analisador de QuímicaSiemens Healthineers, Erlangen, AlemanhaADVIA 1800Para PCR, ESR, enzimas hepáticas (ALT, AST), triglicerídeos, fibrinogênio, D-dímero, ferritina
Analisador de coagulação
Sistema de medição de ESR
Software EstatísticoIBM SPSSVersão 25.0Usado para todas as análises estatísticas
Software de DiagramaçãoLucidchartVersão onlineUsado para geração de fluxograma de estudo
Software G*PowerHeinrich-Heine-Universität DüsseldorfVersão 3.1.9.7Usado para cálculo do tamanho da amostra
CentrífugaThermo Fisher Scientific, Waltham, MA, EUA75007201Centrífuga de bancada Sorvall® ST 8; para separação de soro a 1.500 × g; capaz de 4 °C
Congelador de ultrabaixa temperaturaThermo Fisher Scientific, Waltham, MA, EUAForma®900Congelador a -80 °C para armazenamento de soro a longo prazo
Software
Software estatísticoIBM Corp., Armonk, NY, EUASPSS Statistics versão 25.0Usado para todas as análises estatísticas
Software de cálculo do tamanho da amostraHeinrich Heine University Düsseldorf, Düsseldorf, AlemanhaG*Power versão 3.1.9.7Usado para análise de potência e cálculo do tamanho da amostra
Software de diagramaçãoLucid Software Inc., South Jordan, UT, EUALucidchart (versão online)Usado para geração de fluxograma de estudo

Referências

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