Artigo de investigação
Este artigo sistemático e a meta-análise de quatro ensaios clínicos randomizados (366 participantes) mostram que o metotrexato oral reduz moderadamente a dor, rigidez e comprometimento da função física na osteoartrite do joelho em comparação com placebo.
A osteoartrite do joelho (KOA) é uma doença degenerativa articular prevalente entre idosos, que leva a dores severas e comprometimento funcional. O metotrexato (MTX), um medicamento antirreumático modificador da doença com propriedades anti-inflamatórias, pode aliviar a dor e a rigidez em pacientes com KOA e melhorar o status funcional. Esta meta-análise tem como objetivo avaliar a eficácia do MTX oral em pacientes com KOA. Foi realizada uma busca abrangente nos bancos de dados PubMed, Embase, Cochrane Central Register of Controlled Trials e China National Knowledge Infrastructure (CNKI) para literatura publicada até 1º de maio de 2026, sem restrições de idioma. Foram incluídos ensaios clínicos randomizados comparando MTX oral com placebo em pacientes adultos com KOA sintomático. O resultado principal foi a mudança na pontuação total do WOMAC. Os desfechos secundários incluíram alterações na dor, rigidez e função do WOMAC. Quatro ensaios clínicos randomizados envolvendo 366 participantes randomizados foram incluídos. Para o resultado primário, dados de 343 participantes estavam disponíveis para análise. Desfechos secundários (dor, rigidez, função física) foram baseados em três ensaios (281 pacientes), todos apresentando melhorias. O MTX reduziu moderadamente o escore total do WOMAC em comparação com grupos placebo ou controle (diferença média [DM] = −8,69; intervalo de confiança [IC]: −16,92 a −0,46). Melhorias moderadas também foram observadas na dor do WOMAC (DM = −2,66; IC 95%: −3,34 a −1,97), rigidez (DM = −0,51; IC 95%: −0,87 a −0,15) e função (DM = −7,10; IC 95%: −13,39 a −0,80). Análises de sensibilidade confirmaram a robustez desses achados. O metotrexato oral alivia moderadamente a dor e a rigidez em pacientes com osteoartrite no joelho e melhora o status funcional. Esses resultados preliminares sugerem que o metotrexato pode ter um efeito benéfico sobre a dor e a função na KOA, proporcionando alívio sintomático sem evidência de modificação estrutural. No entanto, as evidências atualmente são limitadas e não apoiam o uso clínico rotineiro. Outros ECRs em grande escala são necessários.
A osteoartrite no joelho (KOA) está entre os distúrbios degenerativos articulares mais prevalentes no mundo, especialmente entre a população idosa, e uma das principais causas de dor e incapacidade. Globalmente, estima-se que 654,1 milhões de pessoas viviam com osteoartrite no joelho em 2020, com uma taxa de prevalência padronizada por idade de 8,3%. À medida que a condição avança, os pacientes frequentemente experimentam dor significativa e comprometimento funcional, acompanhados por um aumento significativo na carga do tratamento, representando 21,3 milhões de anos vividos com deficiência2; O impacto funcional é profundo: mais de 80% dos pacientes com KOA apresentam algum grau de limitação de movimento, e 25% não conseguem realizar as principais atividades da vida diária. Embora a KOA tenha sido tradicionalmente considerada uma doença não inflamatória causada pelo desgaste mecânico, estudos recentes destacaram o papel fundamental da sinovite na patogênese da KOA 3,4,5. A sinovite não está apenas intimamente associada à dor e rigidez em pacientes com KOA, mas também acelera a deterioração da cartilagem e a progressão da doença. Assim, o direcionamento para a sinovite emergiu como uma estratégia terapêutica promissora para o manejo do KOA.
As diretrizes clínicas atuais do American College ofRheumatology 6 focam principalmente no alívio dos sintomas, incluindo tratamentos tópicos (por exemplo, géis de AINEs), analgésicos orais (por exemplo, paracetamol e AINEs) e intervenções não farmacológicas, como fisioterapia e controle de peso. Embora essas abordagens proporcionem alívio a curto prazo, elas não interrompem efetivamente os processos inflamatórios persistentes. Embora os AINEs sejam atualmente o tratamento mais comumente recomendado para KOA em diretrizes internacionais e prática clínica, seus potenciais efeitos adversos e contraindicações os tornam inadequados para muitospacientes 7. Isso levou a uma necessidade crescente por novas opções terapêuticas que possam aliviar os sintomas.
O metotrexato, como um medicamento antirreumático modificador da doença, é a terapia padrão para tratar artrite inflamatória. O MTX inibe a redutase dihidrofolato, reduzindo assim a síntese de purinas e pirimidinas, o que suprime a proliferação e ativação das célulasinflamatórias 8. Além disso, o MTX aumenta as concentrações de adenosina, modulando ainda mais as respostas imunes e reduzindo a produção de citocinas pró-inflamatórias (por exemplo, TNF-α e IL-6)9. Essas ações efetivamente inibem a sinovite, um componente patológico chave da KOA. Dado o papel central da sinovite na KOA, a MTX tem potencial para reduzir a dor, aliviar a rigidez e melhorar a função articular ao modular a inflamação.
Apesar da eficácia bem estabelecida do MTX no tratamento da artrite reumatoide, sua eficácia no manejo da KOA continua sendo um tema de debate contínuo. Alguns ensaios clínicos randomizados não demonstraram benefícios clínicos moderados do MTX em relação ao placebo, enquanto outros estudos mostraram melhorias notáveis no alívio da dor, redução da rigidez e melhora funcional. Em pacientes adultos com osteoartrite sintomática no joelho, o metotrexato oral em comparação com o controle placebo ou sem metotrexato melhora a dor, rigidez e função física conforme medido pela escala WOMAC.
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O estudo foi realizado seguindo as diretrizes PRISMA (PRISMA) de Itens Preferenciais de Reporte para Revisões Sistemáticas eMeta-Análises (PRISMA). O protocolo do estudo foi registrado no PROSPERO (CRD42024584767). Os bancos de dados, software, ferramenta de risco de viés, abordagem GRADE e recursos metodológicos usados nesta revisão sistemática e meta-análise estão listados na Tabela de Materiais.
1. Critérios para considerar estudos
Os estudos foram considerados elegíveis se incluíssem adultos de ≥18 anos diagnosticados com osteoartrite sintomática no joelho. Intervenções elegíveis envolveram o uso de metotrexato administrado por via oral, independentemente da formulação, dose ou duração do tratamento. Os estudos foram incluídos apenas se quaisquer medicamentos ou cointervenções concomitantes fossem administrados de forma igual em todos os grupos de estudo. A intervenção comparativa foi placebo, e os estudos foram elegíveis quando a única diferença entre os grupos de intervenção e controle foi a adição de metotrexato. Se tratamentos adicionais, como anti-inflamatórios não esteroides, fossem usados, eles deveriam ser idênticos em ambos os grupos para evitar efeitos de confusão.
O principal resultado de interesse foi a mudança no escore total do Índice de Artrite das Universidades Oeste de Ontário e McMaster (WOMAC). Os desfechos secundários de eficácia incluíram alterações na dor do WOMAC, rigidez do WOMAC e escores de função física do WOMAC. Todos os estudos incluídos relataram resultados usando a mesma escala padronizada WOMAC 0–100; portanto, não foi necessária conversão de pontuação. Para os estudos que relataram múltiplos pontos de acompanhamento, foi selecionado o período mais próximo de 24 semanas porque representava a duração de tratamento mais comum entre os ensaios incluídos. As durações disponíveis para o acompanhamento foram 16 e 24 semanas, e quando ambos foram reportados, os dados de 24 semanas foram preferencialmente incluídos na análise. Apenas ensaios clínicos randomizados foram considerados elegíveis para inclusão, enquanto ensaios cruzados foram excluídos.
2. Estratégia de busca
Um revisor (YT) realizou buscas sistemáticas no PubMed, Embase, Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) e China National Knowledge Infrastructure (CNKI) desde o início até 1º de maio de 2026, sem restrições linguísticas. Os termos principais de busca combinavam "Osteoartrite do Joelho" (MeSH e texto livre: osteoartrite do joelho, OA do joelho, gonartrose) e "Metotrexato" (MeSH e texto livre: metotrexato, MTX, reumatrex) usando o operador booleano AND. Foram aplicados um filtro de ensaio clínico randomizado e um filtro de estudos em humanos. Todas as buscas foram realizadas nos campos de título, resumo e palavras-chave. Adaptações específicas para banco de dados foram feitas: o PubMed usou MeSH e sintaxe de Título/Resumo; A Embase usava termos EMTREE; O CENTRAL usava o filtro padrão Cochrane RCT; O CNKI usava palavras-chave chinesas. Além disso, a Plataforma Internacional de Registro de Ensaios Clínicos da OMS (ICTRP) foi pesquisada usando os termos "osteoartrite do joelho" E "metotrexato" para identificar ensaios em andamento ou não publicados (literatura cinza). A data exata de execução para todos os bancos de dados foi 1º de maio de 2026. Para garantir a exaustividade, as listas de referências dos ensaios identificados e revisões sistemáticas foram revisadas manualmente. A estratégia completa de busca é fornecida na Tabela Suplementar 1.
3. Seleção de estudos
Após eliminar estudos duplicados, a relevância de todos os títulos e resumos foi avaliada de forma independente por dois revisores (YT e NW). Além disso, textos completos dos artigos selecionados foram obtidos para avaliar sua elegibilidade para inclusão. Os desentendimentos entre os revisores foram resolvidos por consenso ou consultando um terceiro revisor (SH).
4. Processo de coleta de dados
Dois revisores (YT e NW) utilizaram um formulário padronizado para extração de dados dos ensaios incluídos de forma independente. Quando as SD de alteração não foram reportadas, elas foram imputadas usando a fórmula SD_change = √(SD_baseline² + SD_final² – 2r· SD_baseline· SD_final) com um coeficiente de correlação conservador r = 0,5. Os autores correspondentes também foram contatados por e-mail para obter quaisquer dados necessários em falta. As discrepâncias foram resolvidas por consenso ou convidando um terceiro revisor (SH) para assistência.
5. Resultados de segurança
Os desfechos de segurança foram extraídos adicionalmente de cada ensaio incluído, incluindo eventos adversos, eventos adversos graves, interrupções ou retiradas do tratamento, anormalidades na função hepática, anomalias no hemograma e outras anomalias laboratoriais relatadas. Esses desfechos foram resumidos em uma tabela descritiva estruturada porque os ensaios incluídos diferiram nas definições de desfechos de segurança, formatos de relatório e completude dos dados de anormalidades laboratoriais.
6. Avaliação da qualidade
Dois revisores independentes (YT e NW) avaliaram o risco de viés de acordo com a ferramenta Cochrane em ensaios clínicosrandomizados 11, que consiste em cinco domínios. Cada ensaio recebeu um risco em nível de estudo para cada domínio, indicando o nível de risco de viés como baixo, alto ou com algumas preocupações. A certeza das evidências na meta-análise foi avaliada utilizando a metodologia GRADE (Grading of Recommendations, Assessment, Development, and Evaluation), com base nas diretrizesestabelecidas 12. Quaisquer discordâncias nas avaliações foram resolvidas por consenso ou convidando um terceiro revisor (SH) para tomar a decisão final quando não houvesse consenso.
7. Síntese de dados
A síntese de dados foi realizada usando o RevMan (The Cochrane Collaboration). Para manter a consistência e considerar possíveis vieses, todas as análises foram conduzidas pelo princípio da intenção de tratar, que inclui todos os participantes randomizados, independentemente de terem aderido à intervenção. Para variáveis contínuas, o modelo de efeitos aleatórios de variância inversa foi usado para agrupar os dados. A variância entre estudos (τ²) foi estimada usando o estimadorDerSimonian-Laird 13, o método padrão do RevMan 5.4. Todos os quatro ensaios incluídos relataram escores WOMAC em uma escala padronizada de 0 a 100; portanto, foram usadas diferenças de média (DM) em vez de diferenças médias padronizadas (DME), já que a DM é mais interpretável clinicamente quando a mesma métrica é utilizada. Os resultados são reportados como DM com os correspondentes intervalos de confiança (IC) de 95%. Um valor-p abaixo de 0,05 foi considerado estatisticamente significativo. A heterogeneidade foi quantificada usando o teste I². Como apenas quatro estudos foram incluídos (k < 10), o viés de publicação não foi formalmente avaliado (por exemplo, gráfico de funil ou teste de Egger), pois tais testes não têm poder suficiente e não são recomendados pela orientação Cochrane nesse contexto. Esses métodos e princípios estatísticos rigorosos foram adotados para fornecer uma análise abrangente e robusta dos dados disponíveis. Além disso, como apenas quatro estudos foram incluídos, testes formais de viés de publicação (por exemplo, assimetria de funil plot ou teste de Egger) não foram realizados, que são pouco confiáveis quando o número de estudos é menor que 10 e podem levar a conclusões enganosas.
8. Análise de subgrupos
Análises de subgrupos foram realizadas de acordo com a duração do acompanhamento (<6 meses e ≥6 meses).
9. Análises de sensibilidade
Análises de sensibilidade foram realizadas nesta meta-análise por meio de (1) uso de modelos de efeitos fixos, (2) excluindo ensaios com alto ou desconhecido risco de viés, (3) excluindo ensaios com menos ou igual a 6 meses, e (4) incluindo apenas literatura inglesa. Essas análises visaram avaliar a robustez dos achados e aumentar a confiabilidade dos mesmos.
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Estudos incluídos e características do estudo
A Figura 1 apresenta o diagrama PRISMA que representa o processo da meta-análise. Um total de 538 registros foram identificados a partir dos bancos de dados. Após remover 32 duplicatas, 506 registros foram revisados. Dessas, 499 foram excluídas com base no título e no resumo. Os textos completos dos 7 artigos restantes foram avaliados quanto à elegibilidade; 3 foram ex...
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Essa revisão sistemática e meta-análise incluiu um total de 366 participantes de quatro ensaios. O estudo demonstrou que o metotrexato oral alivia moderadamente a dor e a rigidez associadas à osteoartrite do joelho e melhora o status funcional em comparação com grupos placebo ou controle. No geral, esses achados apoiam o papel potencial do metotrexato no tratamento da osteoartrite do joelho.
Ensaios clínicos randomizadosrecentes 14...
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Os autores não declaram conflitos de interesse.
| Nome | Empresa | Número de catálogo | Comentários |
|---|---|---|---|
| China National Knowledge Infrastructure (CNKI) | CNKI https://oversea.cnki.net/index/ | Search date: May 1, 2026 | Pesquisa de literatura em língua chinesa |
| Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) | Cochrane Library https://www.cochranelibrary.com/central/about-central | Search date: May 1, 2026 | Pesquisa de ensaios controlados randomizados |
| Cochrane Handbook | Cochrane https://www.cochrane.org/authors/handbooks-and-manuals/handbook/current | Versão online atual utilizada pelos autores | Orientação metodológica para revisão sistemática e meta-análise |
| Embase | Elsevier https://www.elsevier.com/products/embase https://www.embase.com/ | Search date: May 1, 2026 | Pesquisa em banco de dados bibliográfico |
| GRADE approach | GRADE Working Group https://www.gradeworkinggroup.org/ | Quadro GRADE | Avaliação da certeza da evidência |
| Microsoft Excel | Microsoft | Microsoft Excel 2021 | Extração de dados e preparação de tabela |
| PRISMA 2020 checklist | PRISMA https://www.prisma-statement.org/ | Declaração de 2020 | Checklist de relatório |
| PubMed | National Library of Medicine https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ | Search date: May 1, 2026 | Pesquisa em banco de dados bibliográfico |
| RevMan | The Cochrane Collaboration https://revman.cochrane.org/ | Versão 5.4 | Meta-análise e gráficos de floresta |
| RoB 2 tool | Cochrane https://www.riskofbias.info/welcome/rob-2-0-tool/current-version-of-rob-2 | Versão online atual utilizada pelos autores | Avaliação de risco de viés |
| WHO International Clinical Trials Registry Platform (ICTRP) | World Health Organization https://trialsearch.who.int/ | Search date: May 1, 2026 | Identificação de ensaios em andamento ou não publicados |
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