Este estudo compara os perfis de segurança de misoprostol e dinoprostone administrados vaginalmente usando dados do FAERS de 2004 a 2023.
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Artigo de investigação
Comparando os Perfis de Segurança do Misoprostol e Dinoprostone Administrados Vaginalmente: Um Estudo Retrospectivo de Farmacovigilância
* These authors contributed equally
Neste artigo
Resumo
Resumo
Misoprostol e dinoprostone são os agentes mais comumente usados para o amadurecimento cervical durante a indução do parto. No entanto, os dados comparativos de segurança continuam limitados, especialmente em relação a eventos adversos raros e uso fora do autoflag. Os dados foram obtidos do banco de dados do Sistema de Notificação de Eventos Adversos da FDA (FAERS) para o período do primeiro trimestre de 2004 ao quarto trimestre de 2023. Foram extraídos relatos de eventos adversos (EA) envolvendo administração vaginal de misoprostol e dinoprostone, seguidos pela deduplicação e exclusão dos casos sem uma via específica de administração. Um total de 3.925 EAs relacionados ao misoprostol e 1.191 relacionados à dinoprostone foram incluídos para análise. As características clínicas foram então comparadas entre os dois grupos. A detecção de sinais de farmacovigilância foi realizada tanto na classe de órgãos do sistema (SOC) quanto no termo preferencial (PT), utilizando abordagens de desproporcionalidade e bayesianas, incluindo razões de reporte de odds (RORs), razões proporcionais de reporte (PRRs), componentes de informação (ICs) e médias geométricas bayesianas empíricas (EBGMs). Perfis de segurança distintos foram observados entre os dois agentes. A dinofrostona esteve associada principalmente a complicações relacionadas à gravidez, incluindo sinais mais fortes de ruptura uterina e hemorragia pós-parto. Em contraste, o misoprostol esteve mais frequentemente associado a eventos relacionados à interrupção da gravidez, incluindo aborto incompleto, bem como efeitos gastrointestinais adversos, como dor abdominal. O misoprostol também demonstrou um sinal mais forte para uso fora do indicado. Esses achados sugerem que misoprostol e dinoprostone administrados vaginalmente apresentam diferentes perfis de segurança, o que pode orientar a tomada de decisões clínicas durante a indução do trabalho de parto, destacando os riscos potenciais associados a cada agente. No entanto, como o FAERS é um sistema de reporte espontâneo, sujeito a subnotificação, viés de reporte e incapacidade de estabelecer causalidade, os resultados devem ser interpretados com cautela. Estudos prospectivos adicionais são necessários para validar essas observações de segurança.
Introdução
A indução do parto desempenha um papel crucial no manejo do parto, especialmente nos casos em que o trabalho de parto precisa ser iniciado. A promoção do amadurecimento cervical é essencial para garantir um processo de partotranquilo 1. O amadurecimento cervical insuficiente pode levar a trabalho de parto prolongado, aumentando o risco de complicações maternas e neonatais. Portanto, o uso de agentes farmacológicos adequados para facilitar o amadurecimento cervical aumenta tanto a segurança quanto a eficiência da indução do trabalhode parto 2. No entanto, os métodos de indução e agentes farmacológicos existentes apresentam variações significativas em eficácia esegurança 3, o que exige pesquisas adicionais para otimizar e padronizar sua aplicação clínica.
As prostaglandinas são amplamente usadas para indução do parto, sendo o misoprostol e a dinoprostone os agentes mais comumente empregados para o amadurecimento cervical, especialmente por administraçãovaginal 4,5. No entanto, esses medicamentos diferem significativamente em seus mecanismos de ação, propriedades farmacocinéticas e perfisde segurança 6,7. O misoprostol, um análogo da prostaglandina E1 (PGE1), atua nos receptores de prostaglandinas no colo do útero e no músculo liso uterino quando administrado vaginalmente, promovendo amolecimento e dilatação cervicais enquanto simultaneamente induz contraçõesuterinas 8. Seu rápido início de ação e rotas administrativas flexíveis podem apoiar seu uso em ambientes selecionados de indução de trabalhode parto 9. Em contraste, a dinoprostone, um análogo da prostaglandina E2 (PGE2), é administrada principalmente como uma formulação vaginal de liberação prolongada, facilitando a degradação do colágeno no estroma cervical, aumentando assim a suavidade e dilatação cervical, além de estimular as contraçõesuterinas 10,11. Devido ao seu efeito farmacológico prolongado, a dinoprostone pode ser útil em ambientes clínicos onde se prefere o amadurecimento cervical sustentado e a administração controlada.
Na prática clínica, a segurança e tolerabilidade dos medicamentos são fatores críticos na tomada de decisão, especialmente na medicina obstétrica, onde a saúde materna e neonatal é diretamente influenciada por intervenções farmacológicas. Embora estudos anteriores tenham relatado eventos adversos comuns (EAs) e riscos potenciais associados a misoprostol e dinoprostone, análises e comparações adicionais de seus perfis de segurança sãojustificadas12. Estudos existentes indicam que as reações adversas mais comuns associadas ao misoprostol são de natureza gastrointestinal, incluindo náusea, vômito, diarreia efebre 13,14. Além disso, o misoprostol pode causar contrações uterinas excessivas, aumentando o risco de ruptura uterina, especialmente em mulheres com histórico decesariana de 1ª sessão. Por outro lado, os EAs relatados de dinoprostone incluem dor de cabeça, dor abdominal, náusea e sangramentovaginal 15. Além disso, estudos sugerem que a dinoprostone pode induzir contrações uterinas excessivas e anormalidades na frequência cardíacafetal 16. Comparado à dinoprostone, o misoprostol oral tem sido associado a taxas menores de cesariana, hiperestimulação uterina e alterações na frequência cardíaca fetal, embora menos partos vaginais ocorram em 24 h17. No entanto, a maior parte das evidências é derivada de ensaios clínicos ou estudos centrais únicos com tamanhos limitados de amostra e capacidade insuficiente para detectar eventos raros, que podem não refletir totalmente a segurança no mundo real. Além disso, dados comparativos diretos sobre o uso vaginal permanecem limitados. Portanto, são necessários estudos adicionais para melhor caracterizar os perfis de AE e os riscos associados. Isso é particularmente relevante para EAs obstétricos raros, porém graves, que são difíceis de detectar adequadamente em ensaios ou estudos centrais devido ao tamanho limitado da amostra e ao acompanhamento restrito.
O Sistema de Notificação de Eventos Adversos da FDA (FAERS) é um grande banco de dados de relatórios espontâneos amplamente utilizado para farmacovigilânciapós-comercialização 18. Apesar de limitações inerentes como subnotificação, viés de reporte e ausência de inferência causal, ele continua sendo uma ferramenta fundamental para a detecção de sinais e complementa evidências clínicas ao fornecer dados de segurança do mundo real. Ao contrário dos ensaios clínicos tradicionais, o FAERS pode ajudar a identificar padrões raros, inesperados ou subreconhecidos de AE após o uso de drogas em ambientes clínicos mais amplos, embora os sinais detectados devam ser interpretados como associações de relato, e não como evidências causais. Evidências comparativas sobre a segurança do misoprostol e dinoprostone vaginais no FAERS permanecem limitadas. Portanto, podem existir diferenças entre os dois agentes em seus perfis de AE, assim como na distribuição e intensidade dos sinais de segurança entre classes de órgãos do sistema e tipos de eventos. Utilizando dados do FAERS de 2004 a 2023, este estudo comparou sistematicamente os EAs associados ao misoprostol vaginal e ao dinoprostone, para corrigir lacunas nas evidências existentes e fornecer uma avaliação mais abrangente de sua segurança. Os achados podem ajudar os profissionais a reconhecer possíveis sinais de segurança durante a indução do trabalho de parto, orientar o monitoramento mais próximo dos EAs maternos e fetais graves, e apoiar validações adicionais em estudos prospectivos e outras fontes de dados do mundo real.
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Protocolo
Essa pesquisa utilizou dados públicos e não envolveu animais ou humanos. Portanto, não era necessária aprovação ética.
Fonte dos dados
Este estudo retrospectivo de revisão de prontuário utilizou relatórios públicos de EAs do banco de dados FAERS para realizar uma análise comparativa dos EAs associados à administração vaginal de misoprostol e dinoprostone. Como um sistema global de relatórios para AEs relacionados a medicamentos, o banco de dados FAERS serve como um recurso crucial para agências reguladoras e pesquisadores no monitoramento e avaliação da segurança de medicamentos em ambientes reais. Para esta análise, dados abrangentes sobre misoprostol e dinoprostone administrados vaginalmente foram extraídos do FAERS, abrangendo o período do primeiro trimestre de 2004 ao quarto trimestre de 2023. Esse conjunto de dados incluía informações-chave como detalhes demográficos, dados específicos de medicamentos, relatórios de AE, resultados dos pacientes e fontes dos relatos. Esses dados extensos facilitaram uma investigação aprofundada dos EAs relacionados à administração vaginal de misoprostol e dinoprostone, contribuindo para uma avaliação detalhada de segurança desses medicamentos. Todos os AEs foram codificados de acordo com o Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA, versão 26.1). Extração de dados, limpeza e análises de detecção de sinais foram realizadas usando o software R (versão 4.5.1).
Relatórios de AE e identificação de drogas
Como o FAERS não padroniza nomes de medicamentos, tanto nomes de marca quanto genéricos foram usados para identificar registros associados aos medicamentos-alvo. Durante o processo de mineração de dados, buscas em sequência de texto foram realizadas no banco de dados público da FDA usando nomes de marca e genéricos para identificar relatórios relacionados aos dois medicamentos. Os relatórios de EAs explicitamente marcados como "misoprostol", "dinoprostone" ou seus respectivos nomes comerciais foram extraídos como os principais casos suspeitos (veja a Tabela Suplementar 1 e a Tabela Suplementar 2 para os nomes específicos dos medicamentos usados na triagem). Para identificar registros de administração vaginal, os relatórios foram analisados utilizando informações da via de administração disponíveis no FAERS. Apenas relatos indicando administração vaginal de misoprostol ou dinoprostone foram incluídos na análise final. Relatos com vias de administração desaparecidas, desconhecidas ou não vaginais foram excluídos.
Tabela Suplementar 1: Nomes genéricos e comerciais usados para identificar relatos relacionados ao misoprostol no banco de dados FAERS. Por favor, clique aqui para baixar este arquivo.
Tabela Suplementar 2: Nomes genéricos e comerciais usados para identificar relatos relacionados à dinoprostonea no banco de dados FAERS. Por favor, clique aqui para baixar este arquivo.
Extração de dados
Para análise de dados do banco de dados FAERS, o processamento de dados foi realizado de acordo com o procedimento de deduplicação recomendado pela FDA. Inicialmente, foram extraídos 19.842.493 registros demográficos (DEMO). Após a remoção de 3.174.322 registros duplicados, 16.668.171 registros únicos foram mantidos. Além disso, 80.716.249 registros relacionados a drogas e 48.387.071 registros de reações foram recuperados. Entre esses, os relatórios de AE identificando explicitamente a dinoprostone como o principal medicamento suspeito (PS) totalizaram 1.316, correspondendo a 4.068 registros de AE em nível de termo preferencial (PT) associados a AEs induzidos por dinoprostone. Da mesma forma, os relatórios de AE identificando explicitamente o misoprostol como PS totalizaram 9.884, correspondendo a 37.297 registros de AE em nível de PT ligados a EAs induzidos por misoprostol. Esses números representam a identificação inicial específica do medicamento antes de uma restrição adicional por via de administração. Relatórios com identificadores de casos ausentes, registros duplicados ou informações incompletas sobre medicamentos foram excluídos durante a limpeza de dados. Quando múltiplas versões do mesmo caso foram identificadas, apenas a versão mais recente do caso foi mantida, conforme recomendações da FDA. Após a exclusão adicional dos casos sem administração vaginal especificada, um total de 3.925 EAs relacionadas ao misoprostol administrado vaginalmente e 1.191 EAs relacionadas à dinoprostone administrado vaginalmente foram incluídos na análise estatística final. Os procedimentos detalhados de identificação, deduplicação, inclusão e exclusão de casos são ilustrados nos diagramas de fluxo de trabalho (Figura 1 e Figura 2).
Figura 1: O diagrama de fluxo para selecionar relatórios de AE relacionados à dinoprostone do banco de dados FAERS. Diagrama de fluxo mostrando a identificação, deduplicação e processo de detecção de sinais para relatórios de AE relacionados a dinoprostone, do FAERS. Por favor, clique aqui para ver uma versão ampliada desta figura.
Figura 2: O diagrama de fluxo para selecionar relatórios de AE relacionados ao misoprostol do banco de dados FAERS. Diagrama de fluxo mostrando o processo de identificação, deduplicação e detecção de sinais para relatórios de AE relacionados ao misoprostol do FAERS. Por favor, clique aqui para ver uma versão ampliada desta figura.
Para facilitar a reprodutibilidade e permitir que os leitores verificassem as saídas intermediárias de cada etapa, pontos de verificação importantes também foram fornecidos na Tabela Suplementar 3. Esses incluíram o número de registros extraídos inicialmente, registros mantidos após a deduplicação, relatórios de drogas suspeitos primários, registros de AE em nível de fisioterapia e relatórios finais de administração vaginal incluídos na análise (Tabela Suplementar 3).
Tabela Suplementar 3: Fluxo computacional de trabalho e checkpoints intermediários de verificação para processamento de dados FAERS e detecção de sinais. Por favor, clique aqui para baixar este arquivo.
Análise estatística
Este estudo utilizou múltiplos métodos de detecção de sinais baseados no banco de dados FAERS, incluindo a razão de chances de relato (ROR) e a razão proporcional de relato (PRR), para avaliar a força da associação entre EAs nas populações expostas e não expostas. ROR e PRR foram selecionados por estarem entre os métodos de análise de desproporcionalidade mais amplamente utilizados em farmacovigilância e demonstraram bom desempenho na detecção de sinais em bancos de dados de reporte espontâneo. Valores mais altos de ROR e PRR indicam sinais de desproporcionalidade mais fortes e uma frequência de reporte mais alta de um AE específico para o medicamento-alvo. Um sinal positivo foi definido como: (1) ROR intervalo de confiança inferior de 95% (ROR025) > 1 com pelo menos três relatos; (2) PRR ≥ 2, χ2 ≥ 4, e número de relatórios ≥ 3; (3) IC025 > 0; e (4) EBGM05 > 2. As fórmulas para calcular ROR, PRR e EBGM são as seguintes:
'a' representa o número de relatos para o medicamento-alvo e para o AE alvo.
'b' representa o número de relatos para o medicamento-alvo e os AEs não-alvo.
'c' representa o número de relatos para medicamentos não-alvo e o AE alvo.
'd' representa o número de relatos para medicamentos não alvo e AEs não alvo.
'O' representa a frequência observada dos relatórios de AE para um determinado medicamento.
Frequência esperada 'E' com base em dados de fundo.
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Resultados
Análise descritiva
Com base nos dados do FAERS do primeiro trimestre de 2004 ao quarto trimestre de 2023, um total de 1.567 relatos de EAs relacionados a misoprostol e 388 relatos de EAs relacionados a dinoprostone, foram incluídos após a deduplicação e exclusão de casos sem administração vaginal especificada.
A tendência temporal ilustrada na Figura 3 mostra uma flutuação significativa específica de fase nos r...
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Discussão
Este estudo, baseado na análise de dados do banco de dados FAERS, comparou os perfis de AE de misoprostol e dinoprostone quando administrados pela via vaginal. Os resultados revelaram diferenças significativas na associação dos EAs entre os dois medicamentos. Esses achados apoiam a hipótese de que misoprostol e dinoprostone apresentam perfis distintos de AE e ajudam a abordar a disponibilidade limitada de dados comparativos de segurança em grande escala para esses agentes de mat...
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Divulgações
Os autores declaram não haver interesses concorrentes.
Agradecimentos
Este estudo foi apoiado pela Fundação Nacional de Ciências Naturais da China (82471659), pela Administração Provincial de Medicina Tradicional Chinesa de Guangdong (20261391), pelo Projeto de Plano de Financiamento Tipo de Ciência e Tecnologia (2320001011121) da cidade de Foshan, e pelo Fundo de Iniciação de Pesquisa Científica da Universidade Médica do Sul (18). Os autores agradecem sinceramente à FDA por fornecer acesso ao banco de dados FAERS, que tornou este estudo possível. As contribuições da equipe de pesquisa para o processamento de dados, análise estatística e preparação de manuscritos também são gratamente reconhecidas. O agradecimento é ainda estendido a profissionais de saúde e repórteres cujas submissões de AE ao FAERS apoiam monitoramento contínuo de farmacovigilância e avaliação de segurança de medicamentos.
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Materiais
| Nome | Empresa | Número de catálogo | Comentários |
|---|---|---|---|
| FAERS dataset (2004-2023) | U.S. FDA | www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/fda-adverse-event-reporting-system-faers-database | Banco de dados público usado para extrair relatórios de EA para misoprostol e dinoprostone. |
| pacote faersR | N/A | www.bioconductor.org/packages/faers | Pacote faersR usado para análises de desproporcionalidade baseadas em FAERS e detecção de sinal bayesiana, incluindo métricas ROR, PRR, IC e EBGM |
| Software R (versão 4.5.1) | R Foundation for Statistical Computing | RRID:SCR_001905 | Ambiente de computação estatística usado para todas as análises. |
Referências
- Socha MW, Flis W, Pietrus M, Wartęga M. Risk of cesarean delivery after vaginal inserts with prostaglandin analogs and single-balloon catheter used for cervical ripening and induction of labor. Biomedicines. 2023;11(8):2125.
- Namutosi E, et al. Induction of labor: a narrative review for clinical use. Cureus. 2025;17(10):e94205.
- Tsakiridis I, Mamopoulos A, Athanasiadis A, Dagklis T. Induction of labor: an overview of guidelines. Obstet Gynecol Surv. 2020;75(1):61-72.
- Patabendige M, et al. Vaginal misoprostol versus vaginal dinoprostone for cervical ripening and induction of labour: an individual participant data meta-analysis of randomised controlled trials. BJOG. 2024;131(9):1167-1180.
- Unni V, Mudanur SR, Yaliwal RG, Kori S. Comparative study of vaginal misoprostol tablet versus dinoprostone insert in induction of labor: a prospective interventional analysis. Cureus. 2025;17(3):e80026.
- Canan S, Kalkan SC, Özden S, Uslu Yuvaci H, Bostanci MS. Which causes less pain? A comparison of misoprostol and dinoprostone in labor induction. Ceska Gynekol. 2025;90(6):442-446.
- Tan SY, et al. Oral misoprostol (PGE1) vs vaginal dinoprostone (PGE2) for labor induction: individual participant data meta-analysis of randomized controlled trials. Ultrasound Obstet Gynecol. 2026;67(5):579-589.
- Coordinator, et al. Misoprostol use in obstetrics. Rev Bras Ginecol Obstet. 2023;45(6):356-368.
- Kumar N, Haas DM, Weeks AD. Misoprostol for labour induction. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2021;77:53-63.
- Shirley M. Dinoprostone vaginal insert: a review in cervical ripening. Drugs. 2018;78(15):1615-1624.
- Gaudineau A, et al. Induction of labor at term with vaginal misoprostol or a prostaglandin E2 pessary: a noninferiority randomized controlled trial. Am J Obstet Gynecol. 2021;225(5):542.e1-542.e8.
- Sanchez-Ramos L, et al. Methods for the induction of labor: efficacy and safety. Am J Obstet Gynecol. 2024;230(3 Suppl):S669-S695.
- Wang S, et al. Pharmacokinetics and bioequivalence of misoprostol tablets: an open-label, randomized, single-dose, crossover study with healthy Chinese volunteers. Clin Pharmacol Drug Dev. 2022;11(8):949-956.
- Yang L, Xu W. A disproportionality analysis of FDA adverse event reporting system events for misoprostol. Sci Rep. 2025;15(1):2452.
- Rund NMA, et al. Determining the optimal time interval between vaginal dinoprostone administration and diagnostic office hysteroscopy in nulliparous women: a randomized, double-blind trial. J Minim Invasive Gynecol. 2022;29(1):85-93.
- Takakura S, Tanaka H, Enomoto N, Maki S, Ikeda T. The successful use of nitroglycerin for uterine hyperstimulation with fetal heart rate abnormality caused by a controlled-release dinoprostone vaginal delivery system (PROPESS): a case report. Medicina (Kaunas). 2021;57(5):478.
- Kerr RS, et al. Low-dose oral misoprostol for induction of labour. Cochrane Database Syst Rev. 2021;6(6):CD014484.
- Sakaeda T, Tamon A, Kadoyama K, Okuno Y. Data mining of the public version of the FDA Adverse Event Reporting System. Int J Med Sci. 2013;10(7):796-803.
- Lakho N, et al. Efficacy and safety of misoprostol compared with dinoprostone for labor induction at term: an updated systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Front Med (Lausanne). 2024;11:1459793.
- Young DC, Delaney T, Armson BA, Fanning C. Oral misoprostol, low-dose vaginal misoprostol, and vaginal dinoprostone for labor induction: randomized controlled trial. PLoS One. 2020;15(1):e0227245.
- Gornisiewicz T, Huras H, Kusmierska-Urban K, Galas A. Pregnancy-related comorbidities and labor induction: the effectiveness and safety of dinoprostone compared to misoprostol. Ginekol Pol. 2021;92(9):647-658.
- Yan J, Yin B, Lv H. Comparing the effectiveness and safety of dinoprostone vaginal insert and double-balloon catheter as cervical ripening treatments in Chinese patients. Front Med (Lausanne). 2022;9:976983.
- Socha MW, Flis W, Pietrus M, Wartęga M. Results of induction of labor with prostaglandins E1 and E2 (the RIPE study): a real-world data analysis of obstetrical effectiveness and clinical outcomes of pharmacological induction of labor with vaginal inserts. Pharmaceuticals (Basel). 2023;16(7):982.
- Sire F, Ponthier L, Eyraud JL, Catalan C, Aubard Y, Coste Mazeau P. Comparative study of dinoprostone and misoprostol for induction of labor in patients with premature rupture of membranes after 35 weeks. Sci Rep. 2022;12(1):14996.
- Coleman RA, et al. The affinity, intrinsic activity and selectivity of a structurally novel EP2 receptor agonist at human prostanoid receptors. Br J Pharmacol. 2019;176(5):687-698.
- Chang TA, Li YR, Ding DC. Oxytocin and vaginal dinoprostone in labor induction: a systematic review and meta-analysis. Int J Gynaecol Obstet. 2024;166(2):626-638.
- Taliento C, et al. Safety of misoprostol vs dinoprostone for induction of labor: a systematic review and meta-analysis. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2023;289:108-128.
- Arens AM, Olinde A, Knowles T, Lee SC. Clinical outcomes of single-agent mifepristone exposures reported to U.S. Poison Centers: a ten-year review of the National Poison Data System (2015-2024). Clin Toxicol (Phila). 2026;1-7: doi: 10.1080/15563650.2026.2642217.
- Abu Esba LC, Al Mardawi G, Al Mardawi E, Almadhi FM, Ardah HI. Misoprostol-induced fever and unnecessary antibiotic prescribing: a retrospective study. Infect Dis Ther. 2023;12(9):2259-2268.
- Chu JJ, et al. Mifepristone and misoprostol versus misoprostol alone for the management of missed miscarriage (MifeMiso): a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2020;396(10253):770-778.
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