Comparando os Perfis de Segurança do Misoprostol e Dinoprostone Administrados Vaginalmente: Um Estudo Retrospectivo de Farmacovigilância

Resumo

Este estudo compara os perfis de segurança de misoprostol e dinoprostone administrados vaginalmente usando dados do FAERS de 2004 a 2023.

Resumo

Misoprostol e dinoprostone são os agentes mais comumente usados para o amadurecimento cervical durante a indução do parto. No entanto, os dados comparativos de segurança continuam limitados, especialmente em relação a eventos adversos raros e uso fora do autoflag. Os dados foram obtidos do banco de dados do Sistema de Notificação de Eventos Adversos da FDA (FAERS) para o período do primeiro trimestre de 2004 ao quarto trimestre de 2023. Foram extraídos relatos de eventos adversos (EA) envolvendo administração vaginal de misoprostol e dinoprostone, seguidos pela deduplicação e exclusão dos casos sem uma via específica de administração. Um total de 3.925 EAs relacionados ao misoprostol e 1.191 relacionados à dinoprostone foram incluídos para análise. As características clínicas foram então comparadas entre os dois grupos. A detecção de sinais de farmacovigilância foi realizada tanto na classe de órgãos do sistema (SOC) quanto no termo preferencial (PT), utilizando abordagens de desproporcionalidade e bayesianas, incluindo razões de reporte de odds (RORs), razões proporcionais de reporte (PRRs), componentes de informação (ICs) e médias geométricas bayesianas empíricas (EBGMs). Perfis de segurança distintos foram observados entre os dois agentes. A dinofrostona esteve associada principalmente a complicações relacionadas à gravidez, incluindo sinais mais fortes de ruptura uterina e hemorragia pós-parto. Em contraste, o misoprostol esteve mais frequentemente associado a eventos relacionados à interrupção da gravidez, incluindo aborto incompleto, bem como efeitos gastrointestinais adversos, como dor abdominal. O misoprostol também demonstrou um sinal mais forte para uso fora do indicado. Esses achados sugerem que misoprostol e dinoprostone administrados vaginalmente apresentam diferentes perfis de segurança, o que pode orientar a tomada de decisões clínicas durante a indução do trabalho de parto, destacando os riscos potenciais associados a cada agente. No entanto, como o FAERS é um sistema de reporte espontâneo, sujeito a subnotificação, viés de reporte e incapacidade de estabelecer causalidade, os resultados devem ser interpretados com cautela. Estudos prospectivos adicionais são necessários para validar essas observações de segurança.

Introdução

A indução do parto desempenha um papel crucial no manejo do parto, especialmente nos casos em que o trabalho de parto precisa ser iniciado. A promoção do amadurecimento cervical é essencial para garantir um processo de parto^{tranquilo 1}. O amadurecimento cervical insuficiente pode levar a trabalho de parto prolongado, aumentando o risco de complicações maternas e neonatais. Portanto, o uso de agentes farmacológicos adequados para facilitar o amadurecimento cervical aumenta tanto a segurança quanto a eficiência da indução do trabalho^{de parto 2}. No entanto, os métodos de indução e agentes farmacológicos existentes apresentam variações significativas em eficácia e^{segurança 3}, o que exige pesquisas adicionais para otimizar e padronizar sua aplicação clínica.

As prostaglandinas são amplamente usadas para indução do parto, sendo o misoprostol e a dinoprostone os agentes mais comumente empregados para o amadurecimento cervical, especialmente por administração^{vaginal 4,5}. No entanto, esses medicamentos diferem significativamente em seus mecanismos de ação, propriedades farmacocinéticas e perfis^{de segurança 6,7}. O misoprostol, um análogo da prostaglandina E1 (PGE1), atua nos receptores de prostaglandinas no colo do útero e no músculo liso uterino quando administrado vaginalmente, promovendo amolecimento e dilatação cervicais enquanto simultaneamente induz contrações^{uterinas 8}. Seu rápido início de ação e rotas administrativas flexíveis podem apoiar seu uso em ambientes selecionados de indução de trabalho^{de parto 9}. Em contraste, a dinoprostone, um análogo da prostaglandina E2 (PGE2), é administrada principalmente como uma formulação vaginal de liberação prolongada, facilitando a degradação do colágeno no estroma cervical, aumentando assim a suavidade e dilatação cervical, além de estimular as contrações^{uterinas 10,11}. Devido ao seu efeito farmacológico prolongado, a dinoprostone pode ser útil em ambientes clínicos onde se prefere o amadurecimento cervical sustentado e a administração controlada.

Na prática clínica, a segurança e tolerabilidade dos medicamentos são fatores críticos na tomada de decisão, especialmente na medicina obstétrica, onde a saúde materna e neonatal é diretamente influenciada por intervenções farmacológicas. Embora estudos anteriores tenham relatado eventos adversos comuns (EAs) e riscos potenciais associados a misoprostol e dinoprostone, análises e comparações adicionais de seus perfis de segurança são^{justificadas12}. Estudos existentes indicam que as reações adversas mais comuns associadas ao misoprostol são de natureza gastrointestinal, incluindo náusea, vômito, diarreia e^{febre 13,14}. Além disso, o misoprostol pode causar contrações uterinas excessivas, aumentando o risco de ruptura uterina, especialmente em mulheres com histórico de^{cesariana de 1ª} sessão. Por outro lado, os EAs relatados de dinoprostone incluem dor de cabeça, dor abdominal, náusea e sangramento^{vaginal 15}. Além disso, estudos sugerem que a dinoprostone pode induzir contrações uterinas excessivas e anormalidades na frequência cardíaca^{fetal 16}. Comparado à dinoprostone, o misoprostol oral tem sido associado a taxas menores de cesariana, hiperestimulação uterina e alterações na frequência cardíaca fetal, embora menos partos vaginais ocorram em 24 h¹⁷. No entanto, a maior parte das evidências é derivada de ensaios clínicos ou estudos centrais únicos com tamanhos limitados de amostra e capacidade insuficiente para detectar eventos raros, que podem não refletir totalmente a segurança no mundo real. Além disso, dados comparativos diretos sobre o uso vaginal permanecem limitados. Portanto, são necessários estudos adicionais para melhor caracterizar os perfis de AE e os riscos associados. Isso é particularmente relevante para EAs obstétricos raros, porém graves, que são difíceis de detectar adequadamente em ensaios ou estudos centrais devido ao tamanho limitado da amostra e ao acompanhamento restrito.

O Sistema de Notificação de Eventos Adversos da FDA (FAERS) é um grande banco de dados de relatórios espontâneos amplamente utilizado para farmacovigilância^{pós-comercialização 18}. Apesar de limitações inerentes como subnotificação, viés de reporte e ausência de inferência causal, ele continua sendo uma ferramenta fundamental para a detecção de sinais e complementa evidências clínicas ao fornecer dados de segurança do mundo real. Ao contrário dos ensaios clínicos tradicionais, o FAERS pode ajudar a identificar padrões raros, inesperados ou subreconhecidos de AE após o uso de drogas em ambientes clínicos mais amplos, embora os sinais detectados devam ser interpretados como associações de relato, e não como evidências causais. Evidências comparativas sobre a segurança do misoprostol e dinoprostone vaginais no FAERS permanecem limitadas. Portanto, podem existir diferenças entre os dois agentes em seus perfis de AE, assim como na distribuição e intensidade dos sinais de segurança entre classes de órgãos do sistema e tipos de eventos. Utilizando dados do FAERS de 2004 a 2023, este estudo comparou sistematicamente os EAs associados ao misoprostol vaginal e ao dinoprostone, para corrigir lacunas nas evidências existentes e fornecer uma avaliação mais abrangente de sua segurança. Os achados podem ajudar os profissionais a reconhecer possíveis sinais de segurança durante a indução do trabalho de parto, orientar o monitoramento mais próximo dos EAs maternos e fetais graves, e apoiar validações adicionais em estudos prospectivos e outras fontes de dados do mundo real.

Protocolo

Essa pesquisa utilizou dados públicos e não envolveu animais ou humanos. Portanto, não era necessária aprovação ética.

Fonte dos dados
Este estudo retrospectivo de revisão de prontuário utilizou relatórios públicos de EAs do banco de dados FAERS para realizar uma análise comparativa dos EAs associados à administração vaginal de misoprostol e dinoprostone. Como um sistema global de relatórios para AEs relacionados a medicamentos, o banco de dados FAERS serve como um recurso crucial para agências reguladoras e pesquisadores no monitoramento e avaliação da segurança de medicamentos em ambientes reais. Para esta análise, dados abrangentes sobre misoprostol e dinoprostone administrados vaginalmente foram extraídos do FAERS, abrangendo o período do primeiro trimestre de 2004 ao quarto trimestre de 2023. Esse conjunto de dados incluía informações-chave como detalhes demográficos, dados específicos de medicamentos, relatórios de AE, resultados dos pacientes e fontes dos relatos. Esses dados extensos facilitaram uma investigação aprofundada dos EAs relacionados à administração vaginal de misoprostol e dinoprostone, contribuindo para uma avaliação detalhada de segurança desses medicamentos. Todos os AEs foram codificados de acordo com o Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA, versão 26.1). Extração de dados, limpeza e análises de detecção de sinais foram realizadas usando o software R (versão 4.5.1).

Relatórios de AE e identificação de drogas
Como o FAERS não padroniza nomes de medicamentos, tanto nomes de marca quanto genéricos foram usados para identificar registros associados aos medicamentos-alvo. Durante o processo de mineração de dados, buscas em sequência de texto foram realizadas no banco de dados público da FDA usando nomes de marca e genéricos para identificar relatórios relacionados aos dois medicamentos. Os relatórios de EAs explicitamente marcados como "misoprostol", "dinoprostone" ou seus respectivos nomes comerciais foram extraídos como os principais casos suspeitos (veja a Tabela Suplementar 1 e a Tabela Suplementar 2 para os nomes específicos dos medicamentos usados na triagem). Para identificar registros de administração vaginal, os relatórios foram analisados utilizando informações da via de administração disponíveis no FAERS. Apenas relatos indicando administração vaginal de misoprostol ou dinoprostone foram incluídos na análise final. Relatos com vias de administração desaparecidas, desconhecidas ou não vaginais foram excluídos.

Tabela Suplementar 1: Nomes genéricos e comerciais usados para identificar relatos relacionados ao misoprostol no banco de dados FAERS. Por favor, clique aqui para baixar este arquivo.

Tabela Suplementar 2: Nomes genéricos e comerciais usados para identificar relatos relacionados à dinoprostonea no banco de dados FAERS. Por favor, clique aqui para baixar este arquivo.

Extração de dados
Para análise de dados do banco de dados FAERS, o processamento de dados foi realizado de acordo com o procedimento de deduplicação recomendado pela FDA. Inicialmente, foram extraídos 19.842.493 registros demográficos (DEMO). Após a remoção de 3.174.322 registros duplicados, 16.668.171 registros únicos foram mantidos. Além disso, 80.716.249 registros relacionados a drogas e 48.387.071 registros de reações foram recuperados. Entre esses, os relatórios de AE identificando explicitamente a dinoprostone como o principal medicamento suspeito (PS) totalizaram 1.316, correspondendo a 4.068 registros de AE em nível de termo preferencial (PT) associados a AEs induzidos por dinoprostone. Da mesma forma, os relatórios de AE identificando explicitamente o misoprostol como PS totalizaram 9.884, correspondendo a 37.297 registros de AE em nível de PT ligados a EAs induzidos por misoprostol. Esses números representam a identificação inicial específica do medicamento antes de uma restrição adicional por via de administração. Relatórios com identificadores de casos ausentes, registros duplicados ou informações incompletas sobre medicamentos foram excluídos durante a limpeza de dados. Quando múltiplas versões do mesmo caso foram identificadas, apenas a versão mais recente do caso foi mantida, conforme recomendações da FDA. Após a exclusão adicional dos casos sem administração vaginal especificada, um total de 3.925 EAs relacionadas ao misoprostol administrado vaginalmente e 1.191 EAs relacionadas à dinoprostone administrado vaginalmente foram incluídos na análise estatística final. Os procedimentos detalhados de identificação, deduplicação, inclusão e exclusão de casos são ilustrados nos diagramas de fluxo de trabalho (Figura 1 e Figura 2).

Figura 1: O diagrama de fluxo para selecionar relatórios de AE relacionados à dinoprostone do banco de dados FAERS. Diagrama de fluxo mostrando a identificação, deduplicação e processo de detecção de sinais para relatórios de AE relacionados a dinoprostone, do FAERS. Por favor, clique aqui para ver uma versão ampliada desta figura.

Figura 2: O diagrama de fluxo para selecionar relatórios de AE relacionados ao misoprostol do banco de dados FAERS. Diagrama de fluxo mostrando o processo de identificação, deduplicação e detecção de sinais para relatórios de AE relacionados ao misoprostol do FAERS. Por favor, clique aqui para ver uma versão ampliada desta figura.

Para facilitar a reprodutibilidade e permitir que os leitores verificassem as saídas intermediárias de cada etapa, pontos de verificação importantes também foram fornecidos na Tabela Suplementar 3. Esses incluíram o número de registros extraídos inicialmente, registros mantidos após a deduplicação, relatórios de drogas suspeitos primários, registros de AE em nível de fisioterapia e relatórios finais de administração vaginal incluídos na análise (Tabela Suplementar 3).

Tabela Suplementar 3: Fluxo computacional de trabalho e checkpoints intermediários de verificação para processamento de dados FAERS e detecção de sinais. Por favor, clique aqui para baixar este arquivo.

Análise estatística
Este estudo utilizou múltiplos métodos de detecção de sinais baseados no banco de dados FAERS, incluindo a razão de chances de relato (ROR) e a razão proporcional de relato (PRR), para avaliar a força da associação entre EAs nas populações expostas e não expostas. ROR e PRR foram selecionados por estarem entre os métodos de análise de desproporcionalidade mais amplamente utilizados em farmacovigilância e demonstraram bom desempenho na detecção de sinais em bancos de dados de reporte espontâneo. Valores mais altos de ROR e PRR indicam sinais de desproporcionalidade mais fortes e uma frequência de reporte mais alta de um AE específico para o medicamento-alvo. Um sinal positivo foi definido como: (1) ROR intervalo de confiança inferior de 95% (ROR025) > 1 com pelo menos três relatos; (2) PRR ≥ 2, χ² ≥ 4, e número de relatórios ≥ 3; (3) IC025 > 0; e (4) EBGM05 > 2. As fórmulas para calcular ROR, PRR e EBGM são as seguintes:

'a' representa o número de relatos para o medicamento-alvo e para o AE alvo.
'b' representa o número de relatos para o medicamento-alvo e os AEs não-alvo.
'c' representa o número de relatos para medicamentos não-alvo e o AE alvo.
'd' representa o número de relatos para medicamentos não alvo e AEs não alvo.

'O' representa a frequência observada dos relatórios de AE para um determinado medicamento.
Frequência esperada 'E' com base em dados de fundo.

Resultados

Análise descritiva
Com base nos dados do FAERS do primeiro trimestre de 2004 ao quarto trimestre de 2023, um total de 1.567 relatos de EAs relacionados a misoprostol e 388 relatos de EAs relacionados a dinoprostone, foram incluídos após a deduplicação e exclusão de casos sem administração vaginal especificada.

A tendência temporal ilustrada na Figura 3 mostra uma flutuação significativa específica de fase nos relatórios de AE para misoprostol. Entre 2004 e 2007, o número de relatos caiu drasticamente de 299 por ano para 49 por ano (uma queda de 83,6%). Nos 16 anos seguintes, o número de relatos permaneceu relativamente baixo, variando entre 22 e 82 casos anuais. Em contraste, o volume anual de relatório de dinoprostone permaneceu relativamente estável, variando consistentemente entre 8 e 36 casos por ano.

Figura 3: Tendências nos relatórios de AE para misoprostol e dinoprostone do primeiro trimestre de 2004 ao quarto trimestre de 2023. Por favor, clique aqui para ver uma versão ampliada desta figura.

A Tabela 1 apresenta as características clínicas das pacientes que apresentaram EAs após administração vaginal de misoprostol ou dinoprostone. A maioria dos EAs para ambos os medicamentos concentrou-se em mulheres em idade reprodutiva, com idade mediana de 28 anos (intervalo interquartil: 23-34) para casos relacionados ao misoprostol e 32 anos (intervalo interquartil: 27–35) para casos relacionados à dinoprostone. Quanto ao tipo de relator, os EAs relacionados ao misoprostol foram predominantemente relatados por outros profissionais de saúde (1.974 casos, 50,29%), enquanto os EAs relacionados à dinoprostone-ro foram principalmente relatados por farmacêuticos (335 casos, 28,13%).

Entre os casos com desfechos clínicos claramente documentados, desfechos graves — incluindo hospitalização, incapacidade, eventos com risco de vida ou morte — foram observados em 54,47% dos casos de dinoprostone e 69,64% dos casos de misoprostol. A hospitalização foi o desfecho grave mais frequentemente relatado, representando 34,91% dos casos relacionados ao misoprostol e 23,96% dos casos relacionados à dinoprostone. As análises de desfechos foram baseadas nas informações disponíveis sobre desfechos clínicos registradas na tabela FAERS OUTC. Relatórios sem resultados documentados foram tratados como ausentes e excluídos dos cálculos específicos para desfecho. As proporções de desfechos foram calculadas apenas com base nos dados disponíveis. Como um único relatório FAERS pode incluir múltiplos códigos de desfechos, as proporções reportadas não representam taxas de incidência reais.

A análise de distribuição geográfica revelou que os EAs relacionados à dinoprostone, provenientes de regiões fora dos EUA, estavam principalmente concentrados na Alemanha (9,06%), enquanto os relatos relacionados ao misoprostol foram predominantemente do Canadá (24,62%). Esses achados destacam a necessidade de investigações mais aprofundadas sobre a heterogeneidade geográfica dos sinais de farmacovigilância e o possível impacto dos vieses de reporte nas avaliações de segurança. Esses padrões geográficos devem ser interpretados com cautela, pois podem refletir vieses de denúncia, diferenças nas práticas regionais de farmacovigilância e acessibilidade aos sistemas de notificação.

Tabela 1: Características clínicas de pacientes com EAs após administração vaginal de misoprostol e dinoprostone. Por favor, clique aqui para baixar esta Tabela.

Análises de desproporcionalidade
A Tabela 2 mostra os SOCs associados a Dinoprostone e Misoprostol. Os SOCs com componentes de informação (IC > 0) revelam cinco sistemas principais comumente associados a ambos os medicamentos: "Gravidez, Puerperio e Condições Perinatais" (Dinoprostone: 359 casos; Misoprostol: 981 casos, "Lesões, Intoxicações e Complicações Processuais" (206 casos contra 543 casos), "Distúrbios do Sistema Reprodutivo e Mama" (72 casos contra 163 casos), "Distúrbios Vasculares" (47 casos contra 401 casos) e "Distúrbios do Sangue e do Sistema Linfático" (38 casos contra 138 casos). Além disso, a dinoprostone está especificamente associada a "Transtornos Cardíacos" (43 casos), enquanto o misoprostol apresenta um sinal único para "Transtornos Congênitos, Familiares e Genéticos" (18 casos).

A análise da intensidade do sinal deve ser interpretada como sinais de desproporcionalidade, e não como evidência de causalidade. Em SOCs relacionados à gravidez, o Dinoprostone apresenta força de sinal significativamente maior em comparação com o Misoprostol (ROR = 68,93 vs 53,74; PRR = 48,46 vs 40,56; EBGM05 = 48,35 vs 40,33), com um valor de Qui-quadrado de 16.752,45, indicando uma associação forte. Em distúrbios do sistema reprodutivo, a dinoprostone também mantém um sinal de risco mais alto (ROR = 6,24 vs 4,20, EBGM05 = 5,92 vs 4,07). Notavelmente, o misoprostol apresenta um sinal mais significativo em doenças vasculares (ROR = 5,19 vs 1,87), enquanto também possui um sinal um pouco mais forte em distúrbios sanguíneos e do sistema linfático (ROR = 2,43 vs 2,19). Nenhum sinal significativo foi detectado em outras categorias de SOC, sugerindo diferenças nos padrões de relato de AE entre medicamentos, em vez de toxicidade específica de órgãos confirmados. Atenção especial deve ser dada à toxicidade cardiovascular da dinoprostone e aos potenciais riscos de complicações vasculares relacionadas ao misoprostol.

Para explorar as diferenças de PT entre os dois medicamentos, refletindo seus perfis de segurança distintos no uso clínico, a Tabela 3 indica que classificamos os EAs pela frequência para ambos os medicamentos e selecionamos os 15 melhores EAs em 10 categorias de SOC para análise adicional.

Para a dinoprostone, os sinais de AE estiveram predominantemente associados a complicações na gravidez e no parto, especialmente atividade uterina excessiva, descolamento placentário e hemorragia. Por exemplo, o descolamento placentário apresentou um sinal forte (ROR = 621,85, IC 95% = 430,68–897,88, EBGM05 = 589,80), indicando um risco potencial de separação prematura da placenta com uso de dinoprostone, que justifica investigação adicional. Além disso, ruptura uterina (ROR = 476,03, IC 95% = 321,43–704,99, EBGM05 = 455,92), uma complicação grave provavelmente ligada ao excesso de taquissístole uterina induzida por dinoprostone (ROR = 2774,51, EBGM05 = 2436,81). Notavelmente, hipertônio uterino elevado (ROR = 4821,76, EBGM05 = 3843,10) e hiperestimulação uterina (ROR = 13760,22, EBGM05 = 8313,82) reforçam ainda mais a possibilidade de contrações excessivas. Além disso, a hemorragia pós-parto apresentou uma intensidade de sinal extremamente alta (ROR = 826,54, IC 95% = 578,10–1181,75, EBGM05 = 775,70), sugerindo um risco aumentado de sangramento pós-parto grave. A dinofrostona também esteve associada a baixos níveis de hemoglobina (ROR = 13,21, EBGM05 = 12,95), indicando riscos potenciais de perda excessiva de sangue ou efeitos hematológicos. No entanto, devido às limitações inerentes ao banco de dados FAERS, esses achados refletem associações de reporte baseadas em desproporcionalidade, em vez de relações causais confirmadas entre a exposição à dinoprostone e os EAs observados.

No caso do misoprostol, os sinais de AE estavam intimamente relacionados a eventos de interrupção da gravidez e reações adversas gastrointestinais. O aborto incompleto foi um dos EAs mais proeminentes associados ao misoprostol (ROR = 3274,53, IC 95% = 2943,17–3643,20, EBGM05 = 2020,57), indicando risco de expulsão incompleta do saco gestacional durante a interrupção da gravidez. Além disso, o sinal de gravidez em andamento (ROR = 93,92, IC 95% = 81,59–108,12, EBGM05 = 87,92) demonstra padrões desproporcionais de relato consistentes tanto com o uso intencional quanto fora do indicado. Notavelmente, o misoprostol demonstrou sinais fortes para "uso do produto em indicação não aprovada" (ROR = 6,43, EBGM05 = 6,32) e uso fora do indicativo (ROR = 3,92, EBGM05 = 3,79), destacando possíveis aplicações clínicas não padrão em vez de resultados de segurança confirmados.

Quanto aos EAs gastrointestinais, a dor abdominal induzida por misoprostol apresentou uma força de sinal significativa (ROR = 5,12, IC 95% = 4,14–6,34, EBGM05 = 5,03), possivelmente ligada aos seus efeitos uterotônicos. Além disso, o medicamento foi associado à pirexia (ROR = 4,28, EBGM05 = 4,20) e calafrios (ROR = 5,22, EBGM05 = 5,17), indicando uma possível resposta inflamatória sistêmica. Além disso, hemorragia (ROR = 64,08, EBGM05 = 58,33), hemorragia vaginal (ROR = 8,41, EBGM05 = 8,32) e anemia (ROR = 9,26, EBGM05 = 9,02) sugerem que o misoprostol pode apresentar certo grau de risco de perda de sangue.

No geral, a análise de 3.925 EAs vaginais de misoprostol e 1.191 de dinoprostone, com administração vaginal, demonstra padrões de desproporcionalidade distintos. A dinoprostone está associada a sinais mais fortes de complicações na gravidez e no parto, enquanto o misoprostol apresenta sinais mais altos para eventos relacionados à interrupção da gravidez e gastrointestinais, além de uso fora da indicação. Esses achados apoiam a hipótese de que os dois medicamentos possuem perfis de segurança diferentes em dados reais de relatórios. No entanto, os resultados devem ser interpretados à luz das limitações inerentes aos sistemas de reporte espontâneo, incluindo subnotificação, viés de denúncia e variações regionais nas práticas de farmacovigilância. O presente estudo oferece insights úteis para profissionais de saúde sobre possíveis padrões de EA associados à administração vaginal de misoprostol e dinoprostone. No entanto, os sinais de segurança identificados devem ser interpretados como achados geradores de hipóteses, e não como evidências de causalidade ou risco absoluto. Portanto, estudos futuros devem integrar dados do FAERS com registros prospectivos, prontuários eletrônicos de saúde, conjuntos de dados reais em grande escala e estudos clínicos multicêntricos para validar ainda mais esses sinais e esclarecer sua relevância clínica.

Tabela 2: Sinais de AE no nível SOC para dinoprostone e misoprostol. Por favor, clique aqui para baixar esta Tabela.

Tabela 3: Sinais de AE no nível PT para dinoprostone e misoprostol. Por favor, clique aqui para baixar esta Tabela.

DISPONIBILIDADE DE DADOS:
Os dados deste estudo foram derivados do Sistema de Notificação de Eventos Adversos (FAERS) da FDA. Todos os conjuntos de dados FAERS são publicamente acessíveis através do site de Dados Abertos da FDA (https://open.fda.gov/data/faers).

Discussão

Este estudo, baseado na análise de dados do banco de dados FAERS, comparou os perfis de AE de misoprostol e dinoprostone quando administrados pela via vaginal. Os resultados revelaram diferenças significativas na associação dos EAs entre os dois medicamentos. Esses achados apoiam a hipótese de que misoprostol e dinoprostone apresentam perfis distintos de AE e ajudam a abordar a disponibilidade limitada de dados comparativos de segurança em grande escala para esses agentes de maturação cervical comumente utilizados. No entanto, os sinais observados representam associações de relato, e não relações causais confirmadas. O número de relatos de AE para misoprostol apresentou flutuações periódicas, enquanto os relatórios anuais para dinoprostone permaneceram relativamente estáveis. Tanto o misoprostol quanto o dinoprostone estavam associados a complicações do sistema reprodutor e perinatais, especialmente dentro do SOC de "Gravidez, Puerpério e Condições Perinatais." O dinoprosto apresentou uma associação mais forte com EAs graves, como hiperresponsividade uterina, descolamento placentário e hemorragia, enquanto o misoprostol esteve mais intimamente ligado a eventos relacionados à interrupção da gravidez e reações adversas gastrointestinais. Além disso, sinais para "uso fora de indicação e uso de produto em indicação não aprovada" foram notavelmente mais fortes para o misoprostol, sugerindo certo grau de aplicação clínica não padrão. Do ponto de vista metodológico, esses achados também destacam a importância de uma rigorosa padronização dos nomes dos medicamentos, deduplicação, triagem por via de administração e identificação de medicamentos suspeitos primários ao usar dados FAERS para comparar perfis de segurança dos medicamentos.

Pesquisas existentes demonstraram que misoprostol e dinoprostone são amplamente utilizados em obstetrícia e ginecologia, principalmente para interrupção da gravidez, indução do trabalho de parto e manejo da^{hemorragia pós-parto 19}. No entanto, os dados de segurança desses agentes são em grande parte derivados de ensaios clínicos randomizados e estudos clínicos observacionais em pequena escala, com análises sistemáticas de dados reais em grande escala permanecendo relativamente limitadas. Estudos internacionais indicam que o misoprostol é amplamente utilizado para aborto medicamentoso e interrupção da gravidez, enquanto a dinoprostone é empregada principalmente para indução do trabalho^{de parto 20,21} . Em relação aos EAs, estudos sugerem que o misoprostol está predominantemente associado a riscos relacionados à interrupção da gravidez, como aborto incompleto, enquanto a dinoprostone está mais fortemente ligada a complicações gestacionais, incluindo contrações uterinas anormais, descolamento placentário e ruptura^{uterina 4}. Os resultados do presente estudo fornecem um grau de suporte para essas observações.

Quanto aos EAs específicos, a dinoprostone demonstrou uma associação mais forte com complicações perinatais graves, como hiperestimulação uterina (ROR = 13.760,22), ruptura uterina (ROR = 476,03) e descolamento placentário (ROR = 621,85). Esses achados estão alinhados com um estudo que indicou que a dinoprostonea pode aumentar significativamente o risco de hiperestimulação uterina durante a indução do parto, levando assim a complicações obstétricas^{graves 22}, o que é consistente com seu papel farmacológico como agente uterotônico^{potente 23}. Do ponto de vista farmacológico, o efeito mais forte da dinoprostone pode ser atribuído à sua longa duração de ação e ao impacto sustentado no^{útero 24}. Suas propriedades de liberação sustentada (mantendo a liberação de PGE2 por 24 horas) ativam continuamente os receptores EP3 no músculo liso uterino, potencialmente resultando em tônus uterino excessivo e aumento do risco de ruptura uterina, descolamento placentário e sofrimento^{fetal 25}. Este estudo também identificou uma associação significativa entre dinoprostone e sofrimento fetal (ROR = 296,5), bem como bradicardia fetal (ROR = 544,05). Uma análise demonstrou que, em comparação com a ocitocina, a dinoprostone reduziu significativamente a duração do parto, mas ao mesmo tempo aumentou a incidência de hiperestimulação uterina e sofrimento^{fetal 26}. De forma semelhante, uma revisão sistemática e meta-análise relataram que taquisístole uterina induzida por dinoprostone, e hiperestimulação, podem contribuir para padrões anormais de frequência cardíaca fetal, incluindo bradicardia^{fetal 27}. Portanto, na prática clínica, o monitoramento cuidadoso das contrações uterinas é essencial ao usar dinoprostone, e os regimes de dosagem devem ser ajustados conforme as condições individuais do paciente para minimizar o risco de complicações graves. No entanto, esses achados devem ser interpretados com cautela, pois sinais de desproporcionalidade do FAERS não estabelecem causalidade nem quantificam risco absoluto. Além disso, este estudo encontrou uma associação significativa entre dinoprostone e hemorragia pós-parto (ROR = 826,54). Embora esse achado seja consistente com a maioria dos estudos anteriores, alguns ensaios clínicos randomizados não observaram esse risco. Essa discrepância pode decorrer do período de observação em ensaios clínicos (tipicamente limitado a 24 horas pós-parto), que pode não capturar eventos de hemorragia pós-parto (HPP) tardia, enquanto os dados FAERS abrangem períodos de acompanhamento mais longos. Notavelmente, a dinoprostone apresentou sinais ligeiramente mais fortes que o misoprostol em relação a distúrbios hematológicos, que podem estar ligados a complicações relacionadas à hemorragia, como baixos níveis de hemoglobina e hemorragia pós-parto.

Em contraste, os EAs associados ao misoprostol estão mais intimamente relacionados à interrupção da gravidez e aos efeitos colaterais^{gastrointestinais 28}. Este estudo constatou que o misoprostol apresentou sinais fortes para grandes EAs, incluindo aborto incompleto (ROR = 3.274,53), dor abdominal (ROR = 5,12) e pirexia (ROR = 4,28), sugerindo um risco potencial de expulsão incompleta de embriões e reações inflamatórias sistêmicas durante a interrupção da gravidez, reforçando ainda mais essa conclusão. Do ponto de vista farmacológico, esses efeitos podem estar ligados ao seu mecanismo como análogo PGE1. O misoprostol exerce seus efeitos ao se ligar aos receptores da prostaglandina E (EP), facilitando contrações uterinas e o amadurecimento cervical. Além disso, a ativação do receptor EP no trato gastrointestinal pode aumentar a atividade muscular lisa, contribuindo para as reações adversas gastrointestinais comuns associadas ao^{misoprostol 29}. Além disso, este estudo constatou que, em comparação com a dinoprostone, o misoprostol apresentou um sinal mais forte para distúrbios vasculares (ROR = 5,19 vs. 1,87), consistente com relatos anteriores que sugeriam que o misoprostol pode aumentar o risco de trombose e^{hipertensão 30}. Além disso, o misoprostol apresentou sinais fortes para "uso off-label e uso de produto em indicação não aprovada", indicando uma proporção potencialmente alta de aplicações off-label na prática clínica. Variações nas indicações, nos regimes de dosagem e nas características dos pacientes associadas ao uso fora do indicativo podem ter influenciado os padrões de relato observados. Portanto, é necessário reforçar a farmacovigilância para garantir o uso racional e regulado do misoprostol.

Este estudo, baseado em uma análise em larga escala do banco de dados FAERS, revelou o espectro dos EAs e o perfil de segurança do misoprostol e dinoprostone quando administrados pela via vaginal. Uma vantagem prática desse fluxo de trabalho é que ele oferece uma abordagem eficiente e escalável para triagem de dados de farmacovigilância em grande escala do mundo real, enquanto permanece aplicável a outros medicamentos ou rotas de administração com modificações apropriadas. No entanto, como um sistema de reporte espontâneo, o banco de dados FAERS possui certas limitações. Primeiro, a subnotificação de EAs leves pode levar a uma superestimação das diferenças de gravidade, e o FAERS também está sujeito a viés de relato, relatórios duplicados, informações clínicas incompletas e dados ausentes. Segundo, como a informação do denominador não está disponível, a incidência real dos AEs não pode ser calculada. Terceiro, a falta de informações detalhadas sobre dosagem e exposição dificulta a análise dose-resposta, e o viés de indicação pode afetar a interpretação. Além disso, viés residual de confusão e relato continuam inevitáveis, e análises de desproporcionalidade não conseguem explicar totalmente diferenças nas características dos pacientes ou nas indicações clínicas, podendo apenas detectar sinais potenciais de segurança, em vez de estabelecer relações causais. Para mitigar essas limitações, aplicamos o procedimento de deduplicação recomendado pela FDA, restringimos a análise a relatórios em que o medicamento-alvo foi registrado como principal suspeito, padronizamos os AEs usando PTs do MedDRA e empregamos múltiplos algoritmos de detecção de sinais para melhorar a robustez dos achados. No entanto, o FAERS deve ser visto como uma ferramenta complementar de geração de sinais, e não como um substituto para ensaios clínicos randomizados, prontuários eletrônicos, bancos de dados de reivindicações ou registros prospectivos, que são mais adequados para estimar incidência, controlar confusões e validar associações causais. Portanto, pesquisas futuras devem integrar prontuários eletrônicos de saúde (EHR), dados do mundo real (RWD), registros prospectivos e estudos clínicos prospectivos, empregando métodos como correspondência de escores de propensão para controle de fatores de confusão clínicos, identificar populações de alto risco e otimizar estratégias personalizadas de medicação para aumentar a segurança dos medicamentos relacionados à gravidez. Além disso, a combinação de estudos observacionais multicêntricos e ensaios clínicos randomizados proporcionaria uma avaliação mais abrangente dos perfis de segurança do misoprostol e da dinoprostone, oferecendo um suporte mais forte baseado em evidências para a tomada de decisão clínica.

Em conclusão, embora misoprostol e dinoprostone sejam amplamente usados para maturação cervical e indução do parto, eles apresentaram perfis distintos de sinais de segurança no banco de dados FAERS. Preocupações de segurança relacionadas à dinoprostone, principalmente ao manejo perinatal, especialmente complicações graves relacionadas à gravidez potencialmente associadas à atividade uterina excessiva, enquanto o misoprostol apresentou sinais relativamente mais fortes para eventos relacionados à interrupção da gravidez e reações adversas gastrointestinais. Esses achados sugerem que os profissionais devem monitorar cuidadosamente a atividade uterina, anormalidades na frequência cardíaca fetal, hemorragia pós-parto e outros EAs graves relacionados à gravidez ao usar prostaglandinas vaginais para maturação cervical e indução do parto. A seleção de medicamentos deve ser individualizada de acordo com perfis de risco materno e fetal, indicação clínica e diretrizes locais de prática. No entanto, dadas as limitações inerentes aos bancos de dados de reporte espontâneo, os sinais de farmacovigilância identificados devem ser interpretados como geradores de hipóteses, e não como evidências causais. Estudos futuros devem integrar os dados do FAERS com registros prospectivos e análises em larga escala do mundo real para validar ainda mais esses sinais, identificar populações de alto risco e otimizar os protocolos de segurança de medicamentos obstétricos.

Materiais

Lista de materiais utilizados neste artigo

Nome	Empresa	Número de catálogo	Comentários
FAERS dataset (2004-2023)	U.S. FDA	www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/fda-adverse-event-reporting-system-faers-database	Banco de dados público usado para extrair relatórios de EA para misoprostol e dinoprostone.
pacote faersR	N/A	www.bioconductor.org/packages/faers	Pacote faersR usado para análises de desproporcionalidade baseadas em FAERS e detecção de sinal bayesiana, incluindo métricas ROR, PRR, IC e EBGM
Software R (versão 4.5.1)	R Foundation for Statistical Computing	RRID:SCR_001905	Ambiente de computação estatística usado para todas as análises.