Este ensaio controlado randomizado indicou que a adição da aplicação de emplastro em pontos de acupuntura ao omalizumabe pode melhorar o controle dos sintomas, os perfis inflamatórios e o estado imunológico na asma alérgica grave, mas não afetou significativamente a função pulmonar convencional.
Artigo de investigação
Aplicação de Adesivos em Pontos de Acupuntura Combinada com Omalizumabe para Asma Alérgica Grave: Um Ensaio Controlado Aleatorizado
* These authors contributed equally
Neste artigo
Resumo
Resumo
Alguns pacientes com asma alérgica grave permanecem mal controlados apesar da terapia recomendada pelas diretrizes. Este ensaio clínico prospectivo e randomizado avaliou se a adição da terapia com curativo em pontos de acupuntura ao omalizumabe proporciona benefícios adicionais no controle da asma, biomarcadores inflamatórios, função imunológica e função pulmonar. Cinquenta e seis adultos com asma alérgica grave foram randomizados na proporção de 1:1 para receberem omalizumabe mais curativo em pontos de acupuntura (grupo experimental) ou omalizumabe isoladamente (grupo controle), com 28 pacientes em cada grupo. Os desfechos foram avaliados nas semanas 8 e 16, incluindo os desfechos co-primários (escore no teste de controle da asma (ACT) e escore dos sintomas da medicina tradicional chinesa (MTC)) e desfechos secundários (uso de medicação de resgate, questionário mini de qualidade de vida na asma (mini-AQLQ), eosinófilos no sangue periférico, óxido nítrico fracionado exalado (FeNO), subconjuntos de linfócitos T e função pulmonar). As análises foram realizadas com base na intenção de tratar (ITT), utilizando imputação múltipla. Em ambos os momentos, o grupo experimental apresentou maiores melhorias nos desfechos co-primários do que o grupo controle. Na semana 16, o grupo experimental também demonstrou maiores melhorias nos níveis de eosinófilos, FeNO, porcentagem de linfócitos T CD4⁺ (CD4⁺%), porcentagem de linfócitos T CD8⁺ (CD8⁺%) e razão CD4⁺/CD8⁺. Não foram observadas diferenças significativas nos parâmetros de função pulmonar. Dois participantes (7,7%) no grupo experimental apresentaram reações cutâneas locais leves, sem eventos adversos graves relatados. Este estudo exploratório sugere que a adição do curativo em pontos de acupuntura ao omalizumabe pode conferir benefícios clínicos, inflamatórios e imunológicos adicionais na asma alérgica grave, com perfil de segurança favorável. Contudo, esses achados precisam ser confirmados em estudos maiores, cegos e multicêntricos, com seguimento prolongado.
Introdução
A asma brônquica é uma desordem inflamatória crônica das vias aéreas caracterizada por sintomas respiratórios variáveis e limitação flutuante do fluxo aéreo1. A asma alérgica permanece como o fenótipo predominante e responde por uma parcela substancial dos casos graves em todo o mundo2. Apesar de receberem tratamento recomendado pelas diretrizes com corticosteroides inalatórios/agonistas beta₂ de longa ação (ICS/LABA), estima-se que 5–10% dos pacientes progridam para asma grave, com sintomas persistentes, função pulmonar prejudicada e exacerbações recorrentes3. O impacto da doença tem continuado a crescer na China, onde a asma alérgica constitui a maioria dos casos graves4.
Omalizumabe, um anticorpo monoclonal humanizado recombinante anti-imunoglobulina E (IgE), tem sido amplamente utilizado no tratamento da asma alérgica de difícil controle e demonstrou reduzir efetivamente a frequência de exacerbações agudas e melhorar o controle dos sintomas5. No entanto, dados do mundo real indicam que a asma alérgica é frequentemente acompanhada por elevações em múltiplos biomarcadores, e agentes biológicos que visam apenas a via da IgE podem não ser suficientes para alcançar um controle abrangente da doença. Apesar de tratamento adequado, uma proporção considerável de pacientes ainda apresenta inflamação residual das vias aéreas ou resolução incompleta dos sintomas6. Essa lacuna terapêutica ressalta a necessidade de explorar estratégias terapêuticas complementares que atuem para além da via mediada pela IgE7.
Entre as terapias externas da Medicina Tradicional Chinesa (MTC), a aplicação de emplastro em pontos de acupuntura tem sido usada clinicamente para doenças respiratórias crônicas há várias décadas8. Relatos clínicos recentes sobre o emplastro sanfu sugerem redução na frequência dos sintomas e melhora na estabilidade da doença em pacientes com asma brônquica9. Estudos clínicos e experimentais indicam que a terapia com emplastro em pontos de acupuntura pode influenciar o equilíbrio imunológico, incluindo subconjuntos de linfócitos T e outros marcadores da imunidade adaptativa, complementando assim a terapia anti-IgE10. Estudos mecanicistas indicam que formulações herbais aplicadas em pontos de acupuntura podem atenuar a sinalização de citocinas associadas ao Th211 ou suprimir a ativação de células linfoides inatas do grupo 2 (ILC2)12. Evidências emergentes sugerem que a aplicação em pontos de acupuntura pode proporcionar benefícios adjuvantes em doenças crônicas das vias aéreas ao modular respostas inflamatórias e imunológicas, o que tem despertado interesse em seu uso como estratégia complementar no manejo da asma13. Uma meta-análise em rede reforça ainda o benefício sintomático de intervenções relacionadas à acupuntura na asma14. Evidências provenientes de outros distúrbios respiratórios indicam também que a terapia com emplastro em pontos de acupuntura pode contribuir para melhorias na função respiratória sob certas condições15. No entanto, avaliações integrativas do emplastro em pontos de acupuntura combinado com terapia biológica ainda são escassas16. Este ensaio randomizado, portanto, testou se a adição de uma terapia padronizada com emplastro em pontos de acupuntura ao omalizumabe proporciona melhorias adicionais no controle dos sintomas, nos biomarcadores inflamatórios do tipo 2, na função pulmonar e em parâmetros imunológicos em adultos com asma alérgica grave.
Protocolo
Declaração de ética
O protocolo do estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética do Hospital de Chengdu de Medicina Tradicional Chinesa e Ocidental Integrada (Número de Aprovação: 2024KT019). O ensaio foi conduzido de acordo com a Declaração de Helsinque. O consentimento informado por escrito foi obtido de todos os participantes. Todos os materiais utilizados neste estudo estão listados na Tabela de Materiais.
Desenho do estudo e participantes
Este foi um ensaio prospectivo, randomizado, aberto, paralelo e unicêntrico conduzido entre junho de 2024 e dezembro de 2024. Foram incluídos pacientes elegíveis com asma alérgica grave. O diagnóstico e a gravidade foram baseados nas diretrizes nacionais e internacionais para asma1,17. Os critérios de inclusão e exclusão foram os seguintes:
Critérios de inclusão
Os participantes elegíveis eram adultos com idades entre 18 e 65 anos com asma alérgica grave diagnosticada por médico, que apresentavam sintomas típicos, incluindo sibilo, falta de ar, aperto no peito e tosse. A limitação variável do fluxo aéreo foi confirmada por espirometria, e a sensibilização alérgica foi documentada por teste cutâneo positivo ou níveis elevados de IgE sérica específica para alérgenos. Todos os participantes vinham recebendo uma dose estável média a alta de corticosteroide inalatório/agonista de longa duração do receptor β₂ (ICS/LABA) por pelo menos 3 meses, e os níveis séricos totais de IgE de todos os participantes encontravam-se dentro da faixa aprovada para a dosagem de omalizumabe.
Critérios de exclusão
Os participantes foram excluídos se tivessem recebido qualquer terapia biológica, incluindo agentes anti-IgE, anti-interleucina-5 (IL-5)/receptor de IL-5 ou anti-receptor de interleucina-4 α (IL-4Rα), nos últimos 12 meses; se necessitassem de terapia de manutenção com corticosteroides orais; ou se tivessem apresentado exacerbação aguda de asma nas quatro semanas anteriores. Critérios adicionais de exclusão incluíam histórico de tabagismo, gravidez ou lactação, doenças hepáticas, renais ou cardiovasculares graves, doenças cutâneas nos locais previstos para os pontos de acupuntura ou hipersensibilidade conhecida a qualquer componente das plantas medicinais.
Tamanho da amostra
O tamanho da amostra foi calculado com base no desfecho primário, a mudança na pontuação do Teste de Controle da Asma (ACT) do valor basal até a semana 16. Assumindo uma diferença clínica relevante entre grupos de 2,5 pontos e um desvio padrão (DP) de 3,0 (derivado de dados pilotos anteriores6,7,14), um alfa bicaudal de 0,05 e poder estatístico de 80%, foram necessários 23 participantes por grupo. Para compensar uma taxa de desistência esperada de aproximadamente 15%, foi necessário incluir 26 participantes por grupo, resultando em um tamanho total da amostra de 52.
Randomização e agrupamento
Uma sequência aleatória simples gerada por computador (1:1) foi preparada por um membro independente da equipe (YT), que não participou do recrutamento, da aplicação da intervenção nem da avaliação. A alocação foi ocultada em envelopes opacos, lacrados e numerados sequencialmente (SNOSE). Após a confirmação da elegibilidade e o consentimento, um segundo membro da equipe (YY) abriu o próximo envelope e atribuiu o participante a ele. Devido à natureza visível e tátil da aplicação do emplastro nos pontos de acupuntura, o mascaramento dos participantes e dos clínicos não foi viável. Os avaliadores de desfechos e os analistas de dados também não foram mascarados. A ausência de mascaramento e de um grupo controle simulado é reconhecida como uma limitação e discutida na seção de discussão.
Antecedentes e terapia concomitante
Durante todo o período de intervenção de 16 semanas, todos os participantes mantiveram uma terapia de fundo fixa para asma, composta por budesonida/formoterol inalado regular (320/9 μg, uma inalação duas vezes ao dia). Para exacerbações agudas, todos os participantes puderam usar a mesma formulação de budesonida/formoterol (320/9 μg) como medicação de resgate conforme necessário, com um máximo de 8 inalações por dia, sendo cada uso meticulosamente registrado. Foi permitido o uso de montelucaste (10 mg uma vez ao dia) como medicação concomitante, e seu uso permaneceu estável desde a linha de base até todo o período de acompanhamento. Todos os participantes não tinham histórico de uso de agentes biológicos nos 12 meses anteriores, não usaram corticosteroides orais nas 4 semanas anteriores à inclusão no estudo e não houve modificações no regime basal da asma durante o período de 16 semanas do ensaio.
Administração de omalizumabe
Omalizumabe foi administrado por via subcutânea a todos os participantes. A dose (75–600 mg por administração, dividida em 1–4 injeções conforme necessário) e o intervalo entre doses (a cada 2 ou 4 semanas) foram determinados com base no nível sérico total de IgE e no peso corporal no início do estudo, utilizando a tabela de dosagem aprovada para adultos e adolescentes (≥12 anos), conforme a bula do produto. A dose máxima recomendada foi de 600 mg a cada 2 semanas. Foram excluídos os participantes cujos níveis iniciais de IgE ou peso estavam fora dos intervalos aprovados na tabela. As injeções foram administradas por enfermeiros registrados designados no músculo deltoide lateral (alternando os braços). Os participantes foram observados por pelo menos 2 h após a primeira dose e por 30 min após cada dose subsequente. Caso uma dose seja perdida, ela poderá ser administrada na dose original até 3 dias após o horário programado. Qualquer atraso superior a 3 dias exigirá revisão e avaliação pelo médico do estudo.
Preparação do cataplasma do ponto de acupuntura
A formulação fitoterápica baseou-se na prescrição clássica Bai-Jie-Zi-Gao (pasta de sementes de mostarda branca). A fórmula compunha-se de quatro componentes vegetais com as seguintes especificações: Asarum heterotropoides var. mandshuricum, comumente conhecido como Xi Xin, foi utilizado na forma de raiz e rizoma na dose de 10 g. Euphorbia kansui, conhecida como Gan Sui, foi incluída como material de raiz na quantidade de 10 g. Sinapis alba L., referida como Bai Jie Zi (semente de mostarda branca), foi refogada e utilizada como material de semente na quantidade de 20 g. Corydalis yanhusuo W.T. Wang, conhecida como Yan Hu Suo, foi incorporada como material de tubérculo na quantidade de 20 g. Todos os materiais vegetais foram obtidos de um único fornecedor certificado conforme as Boas Práticas de Fabricação e autenticados por um farmacêutico qualificado em Medicina Tradicional Chinesa de acordo com a Farmacopeia da República Popular da China (edição de 2020). Espécimes-voucher foram mantidos para referência.
Todas as ervas foram obtidas de um único fornecedor certificado pela GMP e autenticadas por um farmacêutico qualificado em Medicina Tradicional Chinesa, conforme a Farmacopeia da República Popular da China (edição de 2020). Espécimes-voucher foram conservados. Cada lote foi moído até obter um pó fino (< 100 mesh, ~150 µm) sob umidade controlada. O rizoma de gengibre fresco (Zingiber officinale Roscoe) foi lavado, descascado e prensado; o suco foi filtrado através de gaze estéril e utilizado dentro de 4 h. O pó e o suco de gengibre foram misturados na proporção de 1 g de pó: 1 mL de suco para formar uma pasta homogênea de viscosidade moderada. Cerca de 1,5 g de pasta por ponto de acupuntura (≈10 g no total por sessão) foram espalhados uniformemente sobre curativos adesivos descartáveis (60 × 70 mm) com uma espessura de 2 mm, conforme verificado com um medidor de espessura calibrado. Os curativos foram armazenados a 4 °C, protegidos da luz, e utilizados dentro de 8 h após a preparação.
Procedimento de aplicação em ponto de acupuntura
Os pontos de acupuntura foram selecionados de acordo com o Padrão da OMS para Localização dos Pontos de Acupuntura na Região do Pacífico Ocidental18. Os pontos utilizados foram bilateralmente Feishu (BL13), bilateralmente Dingchuan (EX-B1), bilateralmente Fengmen (BL12), bilateralmente Zhongfu (LU1), e os pontos da linha média Tanzhong (CV17) e Tiantu (CV22). Um esquema das localizações dos pontos de acupuntura é apresentado na Figura 1A–B. Todas as aplicações foram realizadas por um terapeuta certificado em MTC com ≥5 anos de experiência clínica. Os participantes permaneceram sentados eretos com as costas expostas. A pele em cada ponto de acupuntura foi limpa com etanol a 75% e deixada secar. Os curativos foram aplicados entre 09:00 e 11:00 para alinhar-se com o ritmo circadiano e o horário tradicional para terapias em pontos de acupuntura. As sessões foram realizadas três vezes por semana (segundas, quartas e sextas-feiras) durante 16 semanas consecutivas. Os curativos permaneceram aplicados até que o participante relatasse sensação de calor localizado ou leve rubor, geralmente dentro de 1–2 h. Os critérios objetivos para remoção do curativo foram: eritema local; sensação de ardência ou queimação relatada pelo participante; tempo decorrido de 2 h, o que ocorresse primeiro (Figura 1C).
Monitoramento de segurança do emplastro de ponto acupuntural
Um teste de tolerância cutânea foi realizado antes da primeira sessão, aplicando-se uma pequena quantidade da pasta preparada na face interna do antebraço durante 30 min; participantes com reações locais acentuadas foram excluídos. As contraindicações incluíam gravidez, pele lesionada ou inflamada nos locais de aplicação, dermatite atópica grave e alergia conhecida a qualquer componente da formulação. Considerava-se que um curativo havia se soltado precocemente se se desprendesse dentro de 30 min após a aplicação; nesses casos, o curativo era reaplicado uma vez, desde que a pele estivesse íntegra. As reações cutâneas locais foram classificadas em uma escala de quatro níveis: Grau 1, eritema transitório ou prurido que resolve em <2 h; Grau 2, eritema persistente com duração >2 h, sem formação de bolhas; Grau 3, bolhas pequenas (<5 mm) ou queimação moderada; Grau 4, bolhas grandes, ulceração ou sinais sistêmicos de alergia. As reações de Grau 1 foram gerenciadas com observação; as de Grau 2, com suspensão da sessão seguinte e cuidados tópicos; as reações de Grau 3–4 levaram à avaliação pelo médico do estudo, tratamento e interrupção conforme especificado no protocolo. Eventos adversos foram registrados por meio dos locais de tratamento, visitas agendadas, acompanhamento telefônico e diários dos participantes. Cada evento foi classificado quanto à gravidade (leve, moderado ou grave), duração, ação tomada e relação com a intervenção do estudo (não relacionado, improvável, possivelmente, provavelmente ou definitivamente relacionado) e avaliado por um pesquisador independente com base em critérios pré-especificados.
Avaliação do resultado
As avaliações foram realizadas no início do estudo (semana 0), na semana 8 e na semana 16. Uma exacerbação da asma foi definida como um agravamento agudo de sibilância, dispneia, tosse ou aperto no peito que excedesse a variação diária habitual do paciente e que exigisse aumento da medicação para asma. Para minimizar interferências decorrentes de terapias de resgate diferentes, todos os participantes utilizaram budesonida/formoterol (320/9 μg) conforme necessário como medicação de resgate durante todo o estudo, e cada episódio de exacerbação e as inalações correspondentes foram meticulosamente documentados. A quantidade de medicação de resgate utilizada foi calculada como o número total de inalações conforme necessário de budesonida/formoterol (320/9 μg) nas 8 semanas anteriores a cada visita ao estudo.
O estudo utilizou dois desfechos co-primários para avaliar a eficácia do tratamento. O primeiro foi a pontuação no teste de controle da asma (ACT)19, um instrumento validado baseado no relato do paciente que avalia o controle da asma nas quatro semanas anteriores. O segundo desfecho co-primário foi a pontuação dos sintomas da Medicina Tradicional Chinesa (MTC), que avalia quatro sintomas respiratórios principais: tosse, expectoração, sibilância e dispneia. Cada sintoma é pontuado em uma escala de 0 a 3, resultando em uma pontuação total variando de 0 a 12, sendo que pontuações mais altas indicam maior gravidade dos sintomas. Os critérios detalhados de pontuação estão apresentados na tabela do apêndice.
Os desfechos secundários abrangeram múltiplos domínios da avaliação da asma. A qualidade de vida foi avaliada utilizando o questionário de qualidade de vida na asma reduzido (mini-AQLQ)20, um instrumento validado composto por 15 itens. A frequência de uso de medicação de resgate, definida como o número de inalações de budesonida/formoterol conforme necessário, foi registrada sistematicamente. Os biomarcadores inflamatórios do tipo 2 incluíram a contagem de eosinófilos no sangue periférico e a fração de óxido nítrico exalado (FeNO). A função pulmonar foi avaliada de forma abrangente por meio de múltiplos parâmetros: volume expiratório forçado em 1 segundo (FEV1), percentual previsto do FEV₁ (FEV1% previsto), a razão entre o volume expiratório forçado em 1 segundo e a capacidade vital forçada (FEV1/FVC) e o pico do fluxo expiratório (PEF). O estado imunológico foi avaliado pela medição dos percentuais de linfócitos T CD4⁺ (CD4⁺%) e linfócitos T CD8⁺ (CD8⁺%), bem como da razão CD4⁺/CD8⁺, utilizando citometria de fluxo.
Os desfechos de segurança foram monitorados durante todo o período do estudo e incluíram a avaliação de reações cutâneas locais nos locais de aplicação dos pontos de acupuntura, monitoramento dos sinais vitais e exames laboratoriais de rotina que abrangiam parâmetros hematológicos, hepáticos e renais.
Procedimentos técnicos
Todas as amostras de sangue, medições de FeNO e avaliações da função pulmonar foram realizadas pela manhã, após jejum noturno. O sangue venoso foi coletado por flebotomistas treinados e processado em até 2 h pelo laboratório clínico do hospital, que é acreditado conforme norma. O FeNO foi medido antes da espirometria para evitar perturbação das vias aéreas, utilizando um analisador baseado em quimioluminescência com um fluxo expiratório de 50 mL/s. Duas medições aceitáveis com diferença máxima de 10% entre si foram consideradas e suas médias calculadas. A calibração diária e as verificações do óxido nítrico ambiente foram documentadas. A espirometria foi realizada por técnicos certificados em função pulmonar conforme os padrões ATS/ERS, com calibração diária de volume e fluxo. Critérios de aceitabilidade e reprodutibilidade foram aplicados; o melhor desempenho entre três manobras tecnicamente aceitáveis foi mantido.
Análise estatística
Os dados foram analisados de acordo com o princípio de intenção de tratar, e os dados ausentes foram tratados utilizando imputação múltipla. As variáveis contínuas são apresentadas como média±desvio padrão (DP), e as variáveis categóricas como número (porcentagem). As variáveis contínuas basais foram comparadas utilizando o teste t para amostras independentes, e as variáveis categóricas utilizando o teste qui-quadrado ou o teste exato de Fisher, conforme apropriado. Resultados contínuos repetidos foram analisados usando modelos lineares de efeitos mistos com efeitos fixos para grupo, tempo e interação grupo por tempo. Comparações entre grupos na semana 8 e na semana 16 foram realizadas utilizando testes t para amostras independentes, com diferenças médias, intervalos de confiança de 95% e d de Cohen relatados. O uso de medicação de resgate foi analisado utilizando regressão binomial negativa e é apresentado como razões de taxa de incidência (RTIs) com ICs de 95%. Todos os testes foram bicaudais, e p < 0,05 foi considerado estatisticamente significativo.
Resultados
Fluxo dos participantes e acompanhamento
Um total de 64 pacientes foram triados; 56 preencheram os critérios de elegibilidade e foram randomizados na proporção de 1:1, com 28 participantes alocados em cada grupo. Durante o acompanhamento, dois participantes do grupo de tratamento descontinuaram a intervenção após a semana 8 por motivos pessoais. Assim, 54 participantes concluíram o acompanhamento de 16 semanas (26 no grupo de tratamento e 28 no grupo controle). Todos os participantes randomizados foram incluídos na análise de intenção de tratar (ITT). O fluxo dos participantes é apresentado na Figura 2. Não foram relatados desvios do protocolo durante o estudo. Nenhum participante necessitou de escalonamento para tratamento com corticosteroides sistêmicos, atendimento em departamento de emergência ou hospitalização durante o acompanhamento.
Características basais
As características demográficas e clínicas basais foram geralmente comparáveis entre os dois grupos. Não foram observadas diferenças significativas entre os grupos nos escores de ACT, escore de síndrome da MTC, mini-AQLQ, uso de medicação de resgate, biomarcadores inflamatórios, função pulmonar ou parâmetros imunológicos na linha de base (todos p > 0,05). O uso de medicações relacionadas à asma de fundo também foi equilibrado entre os grupos (Tabela 1)
Desfechos primários
Os desfechos primários pré-especificados foram o escore ACT e o escore da síndrome de MTC. Ambos os desfechos melhoraram ao longo do tempo em ambos os grupos, com maior melhora no grupo de tratamento. As análises longitudinais mostraram efeitos significativos de tempo para ambos os desfechos, e interações significativas grupo-por-tempo indicaram um padrão de mudança mais favorável no grupo de tratamento. As comparações entre grupos na semana 8 e na semana 16 foram consistentes com esses achados, mostrando melhor controle da asma e escores mais baixos da síndrome de MTC no grupo de tratamento. Os resultados detalhados são apresentados nas Tables 2 e 3.
Desfechos secundários
O Mini-AQLQ melhorou ao longo do tempo em ambos os grupos e foi maior no grupo de tratamento. A diferença entre os grupos não foi significativa na semana 8, mas tornou-se significativa na semana 16. O uso de medicação de resgate foi analisado utilizando regressão binomial negativa. Em comparação com o grupo controle, o grupo de tratamento apresentou menor número de uso de medicação de resgate tanto na semana 8 quanto na semana 16, com a diferença entre os grupos alcançando significância estatística na semana 16. As estimativas detalhadas do modelo estão apresentadas na Tabela 3.
As contagens de eosinófilos diminuíram ao longo do tempo em ambos os grupos, com uma redução maior no grupo de tratamento, enquanto o FeNO melhorou ao longo do tempo sem diferença significativa entre os grupos. Entre os índices de função pulmonar, todos os parâmetros melhoraram ao longo do tempo, mas apenas a relação VEF1/CVF apresentou uma interação significativa grupo-por-tempo. A maioria das comparações entre grupos nas medidas convencionais de função pulmonar não foi estatisticamente significativa, embora o PEF tenha sido maior no grupo de tratamento na semana 16. Os resultados longitudinais completos e transversais são fornecidos nas Tables 2 e 3. Os parâmetros imunológicos também favoreceram o grupo de tratamento. A CD4 (%) e a relação CD4/CD8 aumentaram de forma mais acentuada no grupo de tratamento, enquanto a CD8 (%) permaneceu globalmente mais baixa. Esses achados sugerem um perfil imunorregulatório mais favorável com a terapia adjuvante por aplicação de cataplasma em pontos de acupuntura. As estimativas detalhadas são resumidas nas Tables 2 e 3.
Eventos adversos
O regime combinado foi geralmente bem tolerado. No grupo experimental, 2 participantes (2/26, 7,7%) apresentaram reações cutâneas locais de Grau 1 (eritema leve transitório e prurido) que se resolveram espontaneamente em até 2 h; nenhum curativo foi suspenso devido a esses eventos. Não ocorreram reações cutâneas de Grau 2 a 4. Não houve eventos adversos sistêmicos, eventos adversos graves ou interrupções relacionadas ao tratamento em nenhum dos grupos. Os exames de rotina de hemograma e função hepática/renal realizados na linha de base e na semana 16 permaneceram dentro dos intervalos de referência normais para todos os participantes de ambos os grupos, sem alterações clinicamente significativas. Um resumo dos desfechos de segurança é apresentado na Tabela 4.
DISPONIBILIDADE DE DADOS:
Dados anonimizados em nível individual de pacientes, incluindo características basais, todas as medidas de desfecho primárias e secundárias em cada ponto temporal e registros de eventos adversos, foram depositados no Zenodo, um repositório público de acesso aberto, e estão livremente acessíveis em:
https://doi.org/10.5281/zenodo.21436878
Figura 1: Localizações dos pontos de acupuntura e aplicação do cataplasma nos pontos de acupuntura. (A) Pontos de acupuntura. Adaptado do dicionário chinês de acupuntura e moxabustão21. Publicado conjuntamente pela Phoenix Publishing and Media Group e Jiangsu Science and Technology Press em 2010, editado por Gao Xinzhu e Hu Ling. O Microsoft PowerPoint foi utilizado para adicionar anotações destacadas à imagem escaneada, a fim de melhorar a clareza. Este diagrama mostra a localização de Tiantu (CV22) na fossa suprasternal, Zhongfu (LU1) na parte superior do tórax e Tanshong (CV17) no nível médio do esterno. (B) Posições anatômicas de Feishu (BL13), Fengmen (BL12) e Dingchuan (Extra) na parte superior das costas. (C) A forma específica do cataplasma nos pontos de acupuntura utilizado neste estudo. Clique aqui para visualizar uma versão maior desta figura.
Figura 2: Fluxograma da seleção e acompanhamento dos pacientes. Dos 64 pacientes avaliados quanto à elegibilidade, 8 foram excluídos (5 não atenderam aos critérios de inclusão; 3 recusaram participar). Os 56 participantes elegíveis restantes foram randomizados na proporção de 1:1 para o grupo experimental (omalizumabe mais aplicação de cataplasma em pontos de acupuntura, n = 28) ou para o grupo controle (omalizumabe isolado, n = 28). Dois participantes do grupo experimental desistiram do estudo durante o acompanhamento por motivos pessoais. Todos os 56 participantes randomizados foram incluídos na análise por intenção de tratar (ITT) (grupo experimental, n = 28; grupo controle, n = 28). Clique aqui para visualizar uma versão maior desta figura.
| Indicadores Baseline | Grupo Experimental (n = 28) | Grupo Controle (n = 28) | Estatística | valor p |
| Gênero (Masculino/Feminino) | 15/13 | 15/13 | - | 0.89 |
| Idade (anos, x̄ ± s) | 44,23 ± 3,29 | 44,29 ± 2,75 | 0,13 | 0,89 |
| Uso de Montelucaste, n (%) | 11 /28 (39,3) | 10 /28 (35,7) | - | 0,80 |
| Pontuação no ACT (x̄ ± s) | 18,32 ± 3,04 | 19,54 ± 1,45 | -1,90 | 0,06 |
| Pontuação do Síndrome TCM (x̄ ± s) | 22,11 ± 5,68 | 22,18 ± 5,18 | -0,04 | 0,96 |
| Uso de Medicação de Resgate (vezes, x̄ ± s) | 4,57 ± 3,80 | 4,50 ± 3,20 | 0,03 | 0,97 |
| Pontuação no Mini-AQLQ (x̄ ± s) | 54,14 ± 14,00 | 51,21 ± 10,11 | 0,89 | 0,37 |
| EOS no Sangue Periférico (células/μL, x̄ ± s) | 251,82 ± 138,30 | 244,61 ± 138,29 | 0,19 | 0,84 |
| FeNO (ppb, x̄ ± s) | 48,00 ± 35,08 | 47,67 ± 37,17 | 0,03 | 0,97 |
| FEV1 (L, x̄ ± s) | 1,76 ± 0,88 | 1,74 ± 0,54 | 0,08 | 0,94 |
| FEV1% (x̄ ± s) | 57,64 ± 19,21 | 56,44 ± 15,38 | 0,25 | 0,79 |
| FEV1/FVC (x̄ ± s) | 62,22 ± 13,98 | 55,25 ± 14,15 | 1,85 | 0,06 |
| PEF (L/s, x̄ ± s) | 4,06 ± 2,35 | 3,59 ± 1,43 | 0,90 | 0,37 |
| CD4+ (%) (x̄ ± s) | 39,65 ± 6,07 | 40,23 ± 4,24 | -0,41 | 0,68 |
| CD8+ (%) (x̄ ± s) | 38,72 ± 8,97 | 40,36 ± 8,16 | -0,71 | 0,47 |
| CD4+/CD8+ (x̄ ± s) | 1,08 ± 0,32 | 1,04 ± 0,28 | 0,50 | 0,61 |
Tabela 1: Características demográficas, clínicas e medicamentosas basais dos participantes do estudo. Os dados são apresentados como média ± desvio padrão ou n (%), conforme apropriado. Os dois grupos foram bem pareados na linha de base em todos os parâmetros avaliados, incluindo características demográficas, escores de controle da asma, qualidade de vida, uso de medicação de resgate, biomarcadores inflamatórios do tipo 2, índices de função pulmonar e subconjuntos periféricos de linfócitos T. As comparações entre grupos foram realizadas utilizando o teste t para amostras independentes, teste qui-quadrado ou teste exato de Fisher, conforme apropriado; nenhuma diferença estatisticamente significativa foi observada (todos p > 0,05).
| Resultado | Efeito do grupo | Efeito do tempo | Interação grupo × tempo |
| Pontuação ACT | F = 3,086, p = 0,084 | F = 128,269, p < 0,001 | F = 17,849, p < 0,001 |
| Pontuação da síndrome TCM | F = 4,008, p = 0,049 | F = 89,299, p < 0,001 | F = 5,033, p = 0,019 |
| Pontuação Mini-AQLQ | F = 5,530, p = 0,022 | F = 61,598, p < 0,001 | F = 2,427, p = 0,098 |
| EOS no sangue periférico (células/μL) | F = 0,877, p = 0,352 | F = 15,696, p < 0,001 | F = 3,495, p = 0,030 |
| FENO (ppb) | F = 0,341, p = 0,561 | F = 12,022, p < 0,001 | F = 0,650, p = 0,522 |
| FEV1 | F = 0,066, p = 0,798 | F = 11,220, p < 0,001 | F = 0,112, p = 0,894 |
| FEV1% | F = 0,044, p = 0,835 | F = 9,408, p < 0,001 | F = 0,017, p = 0,983 |
| FEV1/FVC | F = 2,106, p = 0,152 | F = 185,451, p < 0,001 | F = 12,120, p < 0,001 |
| PEF | F = 1,810, p = 0,183 | F = 15,028, p < 0,001 | F = 1,184, p = 0,306 |
| CD4+ | F = 10,177, p = 0,002 | F = 332,565, p < 0,001 | F = 20,630, p < 0,001 |
| CD8+ | F = 4,912, p = 0,030 | F = 93,336, p < 0,001 | F = 1,989, p = 0,178 |
| Razão CD4+/CD8+ | F = 14,236, p < 0,001 | F = 236,039, p < 0,001 | F = 17,576, p < 0,001 |
Tabela 2: Análise longitudinal dos desfechos primários e secundários. Os desfechos contínuos repetidos foram analisados utilizando modelos lineares de efeitos mistos com efeitos fixos para grupo, tempo e interação grupo por tempo. Os valores de F e os valores de p correspondentes são apresentados. O uso de medicação de resgate foi analisado separadamente utilizando regressão binomial negativa e, portanto, não está incluído nesta tabela.
| Resultado | Ponto temporal | Diferença média/IRR | IC 95% | Valor p | Cohen'd |
| Pontuação ACT | Semana 8 | 1,64 | 0,397 a 2,889 | 0,01 | 0,71 |
| Semana 16 | 2,44 | 0,774 a 4,105 | 0,00 | 0,80 | |
| Pontuação do síndrome TCM | Semana 8 | -2,32 | -4,699 a -0,086 | 0,04 | -0,55 |
| Semana 16 | -2,32 | -4,616 a -0,027 | 0,04 | -0,54 | |
| Pontuação Mini-AQLQ | Semana 8 | 6,89 | -0,538 a 14,324 | 0,06 | 0,49 |
| Semana 16 | 11,69 | 3,873 a 19,523 | 0,00 | 0,81 | |
| Uso de medicação de resgate | Semana 8 | IRR = 0,579 | 0,305 a 1,100 | 0,09 | - |
| Semana 16 | IRR = 0,0,435 | 0,205 a 0,926 | 0,03 | - | |
| EOS no sangue periférico (células/μL) | Semana 8 | -16,50 | -85,876 a 52,876 | 0,63 | -0,13 |
| Semana 16 | -68,07 | -118,633 a -17,516 | 0,01 | -0,73 | |
| FENO | Semana 8 | -3,98 | -20,873 a 13,087 | 0,64 | -0,12 |
| Semana 16 | -7,22 | -19,805 a 5,360 | 0,25 | -0,32 | |
| FEV1 (L) | Semana 8 | 0,03 | -0,346 a 0,408 | 0,87 | 0,04 |
| Semana 16 | 0,10 | -0,295 a 0,502 | 0,60 | 0,14 | |
| FEV1% | Semana 8 | 0,50 | -8,225 a 9,229 | 0,90 | 0,03 |
| Semana 16 | 1,52 | -7,375 a 10,424 | 0,73 | 0,10 | |
| FEV1/FVC | Semana 8 | 6,65 | -0,481 a 13,787 | 0,06 | 0,50 |
| Semana 16 | 2,18 | -5,188 a 9,551 | 0,55 | 0,16 | |
| PEF (L/s) | Semana 8 | 0,36 | -0,590 a 1,311 | 0,44 | 0,20 |
| Semana 16 | 1,06 | 0,114 a 2,015 | 0,02 | 0,62 | |
| CD4+ | Semana 8 | 5,43 | 2,295 a 8,569 | 0,00 | 0,93 |
| Semana 16 | 7,92 | 4,765 a 11,084 | <0,001 | 1,37 | |
| CD8+ | Semana 8 | -4,39 | -8,166 a -0,630 | 0,02 | -0,63 |
| Semana 16 | -4,58 | -7,538 a -1,628 | 0,00 | -0,84 | |
| Razão CD4+/CD8+ | Semana 8 | 0,38 | 0,164 a 0,599 | 0,00 | 0,94 |
| Semana 16 | 0,62 | 0,352 a 0,903 | <0,001 | 1,24 |
Tabela 3: Comparações entre grupos das medidas de desfecho na semana 8 e na semana 16. Para desfechos contínuos, os dados são apresentados como diferenças médias, intervalos de confiança de 95%, valores de p e d de Cohen. O uso de medicação de resgate foi analisado por meio de regressão binomial negativa e é apresentado como razões de taxa de incidência (RTIs) com ICs de 95% e valores de P.
| Categoria | Experimental (n = 28) | Controle (n = 28) | Gravidade | Duração típica | Relação com o tratamento |
| Eritema local | 2 | 0 | Leve | ≤24 h | Relacionado (curativo) |
| Inchaço local | 1 | 0 | Leve | ≤24 h | Relacionado (curativo) |
| Prurido cutâneo | 1 | 0 | Leve | ≤48 h | Possivelmente relacionado (curativo) |
| Eventos adversos sistêmicos | 0 | 0 | - | - | - |
| Alterações laboratoriais clinicamente relevantes | 0 | 0 | - | - | - |
| Eventos adversos graves | 0 | 0 | - | - | - |
Tabela 4: Eventos adversos. Os eventos adversos foram registrados por meio de visitas agendadas à clínica, acompanhamento telefônico e diários dos participantes. Um total de quatro reações cutâneas locais leves foi observado exclusivamente no grupo experimental: eritema local (n = 2), inchaço local (n = 1) e prurido cutâneo (n = 1), todos os quais se resolveram espontaneamente em até 48 horas e foram considerados relacionados ou possivelmente relacionados à aplicação do cataplasma nos pontos de acupuntura. Nenhum evento adverso sistêmico, anormalidades laboratoriais clinicamente relevantes ou eventos adversos graves ocorreram em nenhum dos grupos.
Tabela Suplementar 1: Escala de Pontuação de Síndrome da Medicina Tradicional Chinesa (MTC). Esta escala avalia cinco sintomas respiratórios (sibilo, tosse, opressão e plenitude torácica, produção de escarro e dispneia), cada um classificado em uma escala de gravidade de 4 níveis (ausente = 0, leve = 2, moderada = 4, grave = 6 pontos), resultando em uma pontuação total de sintomas variando de 0 a 30. Pontuações mais altas indicam maior gravidade dos sintomas. As manifestações da língua e do pulso foram registradas separadamente como observações categóricas. A escala foi aplicada no início do estudo e em cada avaliação de acompanhamento.Clique aqui para baixar este arquivo.
Discussão
Este ensaio controlado randomizado avaliou se a aplicação de emplastro em pontos de acupuntura poderia proporcionar benefício adicional quando associada ao omalizumabe em adultos com asma alérgica grave. Os principais achados foram que a terapia combinada esteve associada a uma melhora maior no controle da asma, na carga de sintomas da medicina tradicional chinesa, no uso de medicação de resgate, nos índices inflamatórios eosinofílicos e nos perfis imunes de linfócitos T periféricos, em comparação com o omalizumabe isolado. Em contraste, os parâmetros espirométricos convencionais mostraram melhora significativa ao longo do tempo em ambos os grupos, mas a maioria das diferenças entre os grupos na função pulmonar não foi estatisticamente significativa. Esses achados sugerem que, durante o período de tratamento de 16 semanas, a terapia com emplastro em pontos de acupuntura pode conferir benefícios adicionais no controle dos sintomas e na modulação imunoinflamatória, enquanto nenhum benefício aparente foi observado na função pulmonar.
O presente estudo avança o campo ao fornecer evidências clínicas controladas sobre a integração da terapia externa da medicina tradicional chinesa (MTC) com biológicos modernos para modular a inflamação sistêmica do tipo 2 e a regulação imunológica. Embora o omalizumabe atue eficazmente nas vias mediadas por IgE, frequentemente persistem inflamação das vias aéreas residual e sintomas clinicamente relevantes, mesmo com terapia orientada por diretrizes1,5,22. As reduções acentuadas observadas na inflamação eosinofílica e o aumento da razão CD4⁺/CD8⁺ no grupo combinado estão de acordo com estudos mecanicistas anteriores que indicam que as terapias externas da MTC podem exercer efeitos imunomoduladores para além do alívio dos sintomas, potencialmente por meio de eixos neuroimunes e farmacologia com múltiplos alvos23,24. Pesquisas clínicas anteriores em pacientes com asma não aguda sugeriram ainda que a terapia por aplicação em pontos de acupuntura pode afetar o sistema da rede neuroendócrino-imunológica, fornecendo uma base mecanicista mais ampla para compreender como a estimulação cutânea local e a exposição transdérmica a ervas podem se traduzir em efeitos imunológicos sistêmicos10. Isso indica uma nova via para estratégias complementares que abordem necessidades não atendidas na asma alérgica grave.
Em comparação com estudos observacionais e revisões sistemáticas anteriores que demonstraram benefícios sintomáticos da terapia com aplicação de plasters em pontos de acupuntura na asma8,9,13, o presente estudo combina inovadoramente biológicos com aplicação em pontos de acupuntura, fornecendo evidências preliminares para a exploração de novas abordagens eficazes de tratamento integrado da medicina chinesa e ocidental para pacientes com asma grave. O padrão de supressão de biomarcadores observado no presente estudo é consistente com o endótipo de asma T2-alta, caracterizado por inflamação das vias aéreas eosinofílica, imunidade polarizada para Th2 e FeNO elevado, que pode responder de forma incompleta apenas à terapia anti-IgE25,26. Esses dados podem ampliar a literatura existente ao oferecer evidências clínicas e imunológicas que apoiam abordagens integrativas que combinam biológicos ocidentais com tratamentos externos tradicionais.
Estudos pré-clínicos anteriores forneceram evidências de possíveis efeitos imunorreguladores sistêmicos da terapia com curativos em pontos de acupuntura. Constituintes herbais principais da fórmula clássica — incluindo isotiocianato de alila e componentes voláteis derivados de Sinapis alba e Asarum heterotropoides — demonstraram ser absorvidos por via transdérmica em níveis terapeuticamente relevantes em modelos humanos e animais27,28,29. Além disso, a inflamação neurogênica mediada pelos canais iônicos TRPA1 e TRPV1, altamente expressos nos nervos sensoriais cutâneos, fornece uma ligação mecanicista plausível pela qual a estimulação de pontos de acupuntura pode modular a imunidade sistêmica por meio de vias neuroimunológicas centrais e influenciar a inflamação pulmonar30,31. Estudos experimentais em animais também sugerem que intervenções tópicas herbais semelhantes podem atenuar a inflamação das vias aéreas mediada por Th2 e ILC2, ao mesmo tempo em que aumentam a atividade das células T reguladoras12. No entanto, essas vias mecanicistas permanecem especulativas e exigem validação direta em estudos com humanos.
Em contraste com os benefícios mais evidentes observados no controle dos sintomas, marcadores inflamatórios e desfechos imunológicos, o presente estudo não demonstrou superioridade robusta entre grupos em relação aos parâmetros convencionais de função pulmonar. Essa discrepância pode refletir o fato de que os índices espirométricos frequentemente são menos sensíveis do que os desfechos autorrelatados pelos pacientes ou biomarcadores inflamatórios durante acompanhamento de curto prazo, particularmente na asma grave com terapia de fundo contínua. Revisões anteriores sugeriram que os benefícios da aplicação em pontos de acupuntura na asma são mais consistentemente refletidos na melhora dos sintomas e na estabilidade da doença do que nas medidas convencionais de função pulmonar13. Esses achados indicam que qualquer benefício da aplicação de cataplasma em pontos de acupuntura na função pulmonar na asma alérgica grave pode ser menor, tardio ou mais difícil de detectar dentro de um período de tratamento de 16 semanas.
Apesar das evidências de apoio, o delineamento do presente estudo impede conclusões mecanicistas definitivas. Este estudo não mensurou parâmetros farmacocinéticos, liberação de neuropeptídeos ou perfis específicos de citocinas. Além disso, efeitos placebo e de expectativa não podem ser completamente excluídos devido ao delineamento aberto, que não inclui comparações com controle simulado. Ademais, o seguimento relativamente curto de 16 semanas limita a capacidade de avaliar a eficácia, segurança e adesão ao tratamento a longo prazo.
Explicações alternativas para os benefícios observados podem incluir estimulação cutânea inespecífica, interação aprimorada entre paciente e prestador de cuidados ou efeitos placebo sistêmicos, todos os quais poderiam contribuir parcialmente para os resultados positivos. Ensaios futuros maiores, multicêntricos, duplo-cegos e controlados com placebo simulado, com avaliações mecanicistas ampliadas — incluindo estudos farmacocinéticos transdérmicos, perfilhamento abrangente de citocinas/células linfoides inatas (ILC) e imagens neuroimunológicas — são necessários para elucidar ainda mais as vias causais e validar os benefícios clínicos observados aqui. A estratificação por fenótipo inflamatório basal (por exemplo, nível de eosinófilos, status de FeNO) também ajudaria a identificar subgrupos de pacientes mais propensos a obter benefício adicional com essa terapia combinada.
Em conclusão, este estudo sugere preliminarmente que a terapia com curativo em pontos de acupuntura combinada com omalizumabe pode melhorar o controle clínico, o estado imunológico e os níveis de biomarcadores em pacientes com asma alérgica grave. No entanto, esses achados devem ser interpretados com cautela até que estudos mecanicistas e confirmatórios adicionais sejam realizados.
Divulgações
Todos os autores declaram não haver conflitos de interesses financeiros ou não financeiros relacionados a este trabalho. Nenhum autor possui envolvimento financeiro com qualquer organização ou entidade discutida neste manuscrito.
CONTRIBUIÇÃO DOS AUTORES:
YaoXuan Tan e Yi Yang contribuíram igualmente como primeiros autores. O estudo foi concebido e planejado por Hui Wang, Yu Zhang e ZhenXing Mao. O financiamento da pesquisa foi obtido por Hui Wang. O recrutamento dos participantes e a triagem de elegibilidade foram realizados por Ya Li, Min Tao, GuoJiao Kou e Yu Zhang. A administração de omalizumabe foi realizada por Yu Zhang e ZhenXing Mao. A preparação e aplicação do cataplasma nos pontos de acupuntura foram executadas por YaoXuan Tan e Yi Yang. A coleta de dados foi realizada por YaoXuan Tan, Yi Yang, Min Tao e GuoJiao Kou. A análise estatística foi conduzida por YaoXuan Tan, Yi Yang e Hui Wang. O manuscrito inicial foi redigido por YaoXuan Tan e Yi Yang. A revisão do manuscrito e a supervisão foram realizadas por Hui Wang, Yu Zhang e ZhenXing Mao. Todos os autores revisaram e aprovaram a versão final do manuscrito.
Agradecimentos
Esta pesquisa foi apoiada pelo Projeto Especial de Pesquisa Científica e Tecnológica da Administração Provincial de Medicina Tradicional Chinesa de Sichuan (número do convênio: 2024MS143). O financiador não teve papel no planejamento do estudo, coleta de dados, análise, interpretação ou preparação do manuscrito.
Materiais
| Nome | Empresa | Número de catálogo | Comentários |
|---|---|---|---|
| álcool médico 75% | Shandong Lierkang Medical Technology Co., Ltd. | 1202050004 | 100 mL/frasco |
| Adesivos de pontos de acupuntura | Sichuan Sanhe Materiais Médicos | WZ102000982 | Descartável, 60 mm x 70 mm |
| Bai Jie Zi | Sichuan Jingxin Traditional Chinese Medicine Decoction Pieces Co., Ltd. | CHUAN20160145 | refogar, 500 g/saco |
| Kit BD Multitest 6-Color TBNK | BD Biosciences | 662967 | BD Multitest 6-Color TBNK |
| Solução diluente para análise de células sanguíneas | Mindray | DWX-50101 | Utilizado para diluir amostras para a realização da contagem sanguínea completa (hemograma) |
| Tubo DuraClone IM Subconjuntos de Linfócitos T | Beckman Coulter | B53328 | Tubos pré-misturados com 10 cores/10 tipos de anticorpos monoclonais |
| Analisador de FeNO | Sunvou Medical Electronics Co., Ltd. | Sunvou-CA2122 | Para o teste de óxido nítrico exalado |
| Citometria de fluxo | BD Biosciences | FACSCelesta | Plataforma de Análise de Citometria de Fluxo |
| Analisador de Sangue Totalmente Automatizado | Mindray | BC7500CST | Analisador de células sanguíneas de cinco partes |
| Analisador Bioquímico Totalmente Automático | Roche | Cobas 8000 | Adequado para testes bioquímicos abrangentes, incluindo ensaios de função hepática e função renal |
| Gan Sui | Beijing Qijing Yinpian Co., Ltd. | PC81627 | raiz, 500 g/saco |
| gengibre | Supermercado Ito-Yokado | N/A | Para preparar suco de gengibre |
| Hemolisina para análise de células sanguíneas | Mindray | M-68FD | Para lisar células vermelhas do sangue e liberar células brancas do sangue |
| Reagentes bioquímicos de controle de qualidade da função hepática | Zhongsheng Beikong | Amostras de controle de qualidade compostas bioquimicamente | Para testes de função hepática |
| Omalizumabe | Novartis | SJ20170042 | anticorpo monoclonal anti-IgE |
| Reagentes de controle de qualidade bioquímico da função renal | Zhongsheng Beikong | Amostras de controle de qualidade compostas bioquimicamente | Para testes de função renal |
| Espirômetro | Yeager | Tela mestre | Para o teste de função pulmonar |
| SPSS Statistics | IBM | Versão 25.0 | Software estatístico |
| Solução corante para análise de células sanguíneas | Mindray | WNR-800A | Para coloração para classificação de leucócitos |
| Xi Xin | Sichuan Guoqiang Traditional Chinese Medicine Decoction Pieces Co., Ltd. | YJY002439729 | raiz e rizoma, 500 g/saco |
| Yan Hu Suo | Sichuan Guoqiang Traditional Chinese Medicine Decoction Pieces Co., Ltd. | YJY002439815 | tubérculo, 500 g/saco |
Referências
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