Grau de Realce da Placa em RM de Alta Resolução e Eventos Isquêmicos Recorrentes em Estenose Intracraniana: Um Estudo de Coorte Retrospectivo

Resumo

Em 381 pacientes tratados clinicamente com estenose intracraniana de 30%–69%, um grau mais elevado de realce da placa na ressonância magnética de alta resolução predisse acidente vascular isquêmico recorrente ou ataque isquêmico transitório.

Resumo

Eventos isquêmicos recorrentes podem ocorrer em pacientes com estenose aterosclerótica intracraniana leve a moderada apesar da medicação padronizada; a taxa de estenose isoladamente é insuficiente para a estratificação de risco, sendo necessários marcadores de imagem da atividade da placa. Como o realce da placa pode refletir a atividade da placa além do estreitamento luminal, formulamos a hipótese de que um grau maior de realce prediziria eventos isquêmicos recorrentes independentemente da taxa de estenose. Este estudo avaliou a associação entre a classificação do realce da placa por meio de ressonância magnética de alta resolução (HR-MRI) e eventos isquêmicos recorrentes, examinando seu valor incremental além da taxa de estenose. Em uma coorte retrospectiva tratada com medicação, pacientes com idade entre 18 e 85 anos que tiveram acidente vascular cerebral isquêmico ou AIT e estenose arterial intracraniana responsável de 30%–69% realizaram HR-MRI com contraste dentro de 14 dias do início dos sintomas e receberam prevenção secundária padronizada. O realce, referenciado ao pedículo hipofisário, foi classificado de 0 a 2 com leitura cega. O desfecho primário foi a ocorrência de eventos isquêmicos recorrentes (acidente vascular cerebral ou AIT) no território vascular responsável. A análise de tempo até o evento utilizou truncamento à esquerda. Modelos de Kaplan-Meier e Cox foram ajustados para taxa de estenose, LDL-C, idade e intervalo de imagem. Entre 381 pacientes, a perda de seguimento foi de 4,72%. A recorrência ocorreu em 52 (13,65%) pacientes; o tempo mediano até o evento foi de 171,84 dias. A sobrevida livre de recorrência diferiu conforme o grau de realce (log-rank P = 0,002). Em comparação com o grau 0, o grau 2 esteve associado a maior risco de recorrência (HR ajustado simplificado = 2,50, IC 95% 1,30–4,82; HR totalmente ajustado = 2,31, IC 95% 1,17–4,56). A cada aumento de um grau, o risco aumentou (HR totalmente ajustado = 1,33, IC 95% 1,07–1,65; tendência P = 0,01); a comparação entre grau 1 e grau 0 não foi significativa. Para recorrência de acidente vascular cerebral, o grau 2 manteve-se associado a maior risco (aHR = 2,63, IC 95% 1,03–6,69). O realce da placa em HR-MRI de grau mais elevado prediz independentemente eventos isquêmicos recorrentes na estenose arterial intracraniana leve a moderada e fornece estratificação de risco incremental além da taxa de estenose, corroborando a hipótese do estudo e identificando pacientes que necessitam de acompanhamento mais intensivo e alcance de metas no controle de fatores de risco.

Introdução

O acidente vascular cerebral isquêmico permanece uma das principais causas de morte e incapacidade¹, e a estenose aterosclerótica intracraniana é mais comum em populações asiáticas e representa um mecanismo importante de acidente vascular cerebral isquêmico e de recorrência². A terapia padrão com antiplaquetários e estatinas pode reduzir o risco de recorrência³, mas na prática clínica, pacientes com estenose leve a moderada ainda podem desenvolver eventos recorrentes no território vascular responsável; essas populações geralmente não preenchem os critérios para revascularização⁴. As estratégias terapêuticas baseiam-se principalmente em medicamentos e no controle de fatores de risco, sendo necessárias ferramentas mais precoces e acuradas de estratificação de risco. A avaliação tradicional da taxa de estenose com base em imagens do lúmen focaliza a carga estrutural e não consegue refletir a instabilidade biológica, como a atividade inflamatória intraplaca, a neovascularização da íntima e a disfunção da barreira endotelial, processos esses mais próximos dos mecanismos desencadeadores da recorrência, tais como êmbolos de artéria para artéria e descompensação da perfusão local⁵. A imagem de parede vascular por ressonância magnética de alta resolução (HR-MRI) permite avaliar in vivo o fenótipo da placa intracraniana, e o realce da placa após contraste está associado à inflamação e ao fenótipo vulnerável⁶. Estudos anteriores concentraram-se principalmente na diferenciação de sintomas ou em populações com estenose grave; ainda falta evidência direta sobre o valor preditivo para recorrência em casos de estenose leve a moderada sob tratamento medicamentoso uniforme. Ao mesmo tempo, a falta de padronização nos critérios de avaliação do realce e os vieses temporais decorrentes das diferenças nos momentos dos exames também limitam a generalização das conclusões⁷. Com base nisso, utilizando um delineamento de coorte tratada com medicamentos, incluímos pacientes com estenose arterial intracraniana responsável leve a moderada que realizaram HR-MRI logo após o início dos sintomas, aplicamos um sistema reprodutível de classificação do realce da placa em três graus, investigamos a associação entre o grau de realce e eventos isquêmicos recorrentes no território vascular responsável durante o acompanhamento, e controlamos os efeitos da taxa de estenose e de fatores clínicos-chave dentro de um modelo de tempo até o evento. O objetivo deste estudo foi esclarecer se a classificação do realce fornece informações adicionais de risco além da gravidade da estenose, e oferecer evidências por imagem para a identificação de alto risco e o manejo no acompanhamento de populações com aterosclerose intracraniana leve a moderada. Nossa hipótese foi que, em pacientes tratados clinicamente com estenose aterosclerótica intracraniana leve a moderada, um grau mais elevado de realce da placa na ressonância magnética de alta resolução estaria associado a um risco aumentado de eventos isquêmicos recorrentes no território vascular responsável, independentemente da gravidade da estenose e de fatores clínicos-chave.

Protocolo

Este estudo retrospectivo envolvendo participantes humanos cumpriu as diretrizes institucionais e foi aprovado pelo Comitê de Ética do Hospital de Medicina Tradicional Chinesa de Quzhou (Número de Aprovação: 2023-08-233). A exigência de consentimento informado por escrito foi dispensada. Todos os casos incluídos foram desidentificados antes da análise estatística.

Desenho do estudo

Este estudo foi um estudo de coorte retrospectivo, realizado em centro único, com pacientes tratados com medicação. Os pacientes elegíveis que visitaram o Departamento de Neurologia do nosso hospital entre 1º de janeiro de 2022 e 31 de julho de 2024 foram incluídos consecutivamente de forma retrospectiva, e o acompanhamento foi encerrado em 31 de agosto de 2025 (data de fechamento dos dados). O local do estudo foi o Departamento de Neurologia deste hospital. O fator de exposição principal foi a classificação em três graus da captação de contraste em placa na RM de alto resolução (Grau 0/1/2), e o desfecho primário foi a ocorrência de eventos isquêmicos recorrentes no território vascular responsável. O delineamento geral do estudo e o fluxo analítico são resumidos na Figura 1 e foram implementados de acordo com os seguintes passos pré-especificados: recuperar os registros de atendimentos por acidente vascular cerebral isquêmico ou ataque isquêmico transitório dentro do período do estudo no sistema de informações hospitalar, e verificar no sistema PACS de imagens se foram realizadas imagens de parede vascular por RM de alto resolução intracraniana e exames com contraste; formar a coorte do estudo de acordo com os critérios de inclusão e exclusão, e completar a determinação do vaso responsável e a mensuração da taxa de estenose; utilizar a data de início do evento índice (ou a data da primeira consulta/triagem, a que ocorreu primeiro) como ponto temporal de referência para extração dos dados clínicos, indicadores laboratoriais e informações sobre medicações; completar a leitura das imagens de RM de alto resolução e a classificação da captação de contraste dentro de 14 dias após o evento índice; verificar os eventos desfecho de acordo com pontos temporais de acompanhamento pré-especificados e construir os dados de tempo até o evento; e realizar a análise estatística conforme o plano estatístico pré-especificado.

Participantes do estudo

Os participantes do estudo foram pacientes que visitaram nosso hospital dentro do período estabelecido para o estudo, desenvolveram acidente vascular cerebral isquêmico ou ataque isquêmico transitório e realizaram imagem de parede vascular por ressonância magnética de alta resolução intracraniana. Uma coorte foi construída mediante triagem e inclusão consecutivas de pacientes elegíveis dentro do período estabelecido para o estudo, sendo o tamanho final da amostra determinado pelo número de casos elegíveis. Para garantir a estabilidade do modelo de regressão multivariável de Cox de riscos proporcionais, o número de covariáveis foi pré-especificado e o princípio EPV ≥ 10 foi adotado⁸; o valor real de EPV é informado nos resultados.

Os critérios de inclusão incluem: idade entre 18 e 85 anos; o evento clínico foi acidente vascular isquêmico ou ataque isquêmico transitório e pôde ser localizado em um único território arterial intracraniano responsável; a estenose arterial intracraniana responsável foi de 30% a 69%; foram realizadas imagens de parede vascular por RM de alta resolução e exames com contraste dentro de 14 dias após o evento índice; foi iniciado tratamento medicamentoso padronizado para prevenção secundária na linha de base, com início tanto da terapia antiplaquetária quanto da terapia com estatina; as informações sobre a taxa de estenose, graduação do realce, desfecho no acompanhamento e o momento do último acompanhamento estavam completas e disponíveis.

Os critérios de exclusão incluem: evidência de mecanismo não aterosclerótico definido para eventos isquêmicos, incluindo diagnóstico definitivo de acidente vascular cerebral cardioembólico, diagnóstico definitivo de vasculite e diagnóstico por imagem definitivo de dissecção arterial; a artéria responsável já havia recebido tratamento intervencionista ou revascularização cirúrgica; as imagens de RM de alta resolução (HR-MRI) não eram legíveis, definidas como incapacidade de identificar os limites interno e externo da parede vascular ou falha no registro pré e pós-contraste, levando à impossibilidade de avaliar a captação de contraste; não foi possível determinar o vaso responsável; variáveis essenciais estavam ausentes, incluindo taxa de estenose, graduação da captação de contraste, informações sobre eventos desfecho ou momento da última consulta de acompanhamento.

A determinação do vaso responsável seguiu regras uniformes: quando a DWI na fase aguda mostrou uma lesão isquêmica aguda em um único território vascular, o território vascular responsável foi determinado com base na correspondência entre a distribuição anatômica da lesão isquêmica e os territórios arteriais intracranianos, e o segmento estenótico dentro do território correspondente foi definido como o vaso responsável. Quando a DWI foi negativa e foi atendida a definição de acidente isquêmico transitório, o território vascular responsável foi determinado de acordo com a localização anatômica dos déficits neurológicos e a distribuição dos territórios vasculares, e o segmento estenótico dentro do território correspondente foi definido como o vaso responsável. Quando múltiplas estenoses estavam presentes dentro do mesmo território, o segmento que melhor correspondia à localização clínica e apresentava a estenose mais grave foi selecionado como o segmento estenótico responsável.

A gravidade da estenose foi calculada utilizando o método WASID⁹. Taxa de estenose (%) = [1 − (diâmetro do lúmen no ponto mais estreito da estenose / diâmetro do lúmen normal proximal)] × 100%. A estenose leve foi definida como 30%–49%, e a estenose moderada foi definida como 50%–69%. A taxa de estenose foi registrada como uma variável contínua, e uma variável de estratificação leve/moderada também foi mantida para estatísticas descritivas e ajuste do modelo.

Dados clínicos e definições de variáveis

Os dados clínicos basais e as definições das variáveis foram extraídos de forma uniforme no ponto temporal basal e aplicados utilizando um único padrão. As variáveis demográficas foram idade e sexo. As variáveis de fatores de risco foram registradas como variáveis binárias: hipertensão foi definida como diagnóstico prévio definitivo de hipertensão ou uso de medicação anti-hipertensiva no momento basal; diabetes foi definido como diagnóstico prévio definitivo de diabetes ou uso de medicação hipoglicemiante no momento basal; tabagismo foi definido como ser fumante atual no momento basal, com o critério de tabagismo contínuo nos últimos 30 dias. Os indicadores laboratoriais basais incluíram obrigatoriamente o colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL-C). A janela temporal do LDL-C foi definida como o resultado mais recente do exame lipídico em jejum realizado até 48 h após o evento índice, com a unidade uniformemente expressa em mmol/L; pacientes sem resultado de LDL-C até 48 h após o evento índice foram registrados como ausentes. As variáveis de tratamento medicamentoso de fundo foram utilizadas apenas para ajuste de confusão e foram registradas de forma uniforme com base no esquema prescrito no momento basal. A terapia antiplaquetária foi categorizada como terapia antiplaquetária simples (SAPT) e terapia antiplaquetária dupla (DAPT): SAPT foi definida como monoterapia com aspirina 100 mg/dia ou monoterapia com clopidogrel 75 mg/dia; DAPT foi definida como aspirina 100 mg/dia combinada com clopidogrel 75 mg/dia. A intensidade da estatina foi categorizada como alta intensidade e não alta intensidade: alta intensidade foi definida como anfotericina 40–80 mg/dia ou rosuvastatina 20 mg/dia; não alta intensidade foi definida como esquemas com estatinas que não atingiram os limiares de dose acima mencionados.

Exame e avaliação por RM de alta resolução

Todos os pacientes realizaram ressonância magnética de alta resolução (HR-MRI) da parede dos vasos intracranianos e foram avaliados de acordo com um fluxo de trabalho unificado¹⁰. Protocolo de aquisição e sequências principais: o equipamento utilizado foi um sistema de ressonância magnética 3,0 T com bobina combinada de cabeça e pescoço de 32 canais; as sequências de aquisição incluíram obrigatoriamente angiografia por RM 3D TOF-MRA, imagem da parede vascular ponderada em T1 3D (pré-contraste) e imagem da parede vascular ponderada em T1 3D (pós-contraste). O agente de contraste utilizado foi o gadopentetato de dimeglumina, na dose de 0,1 mmol/kg e taxa de injeção de 2,0 mL/s; o início da aquisição da parede vascular pós-contraste foi fixado em 5 minutos após a conclusão da injeção. A reconstrução das imagens utilizou vóxeis isotrópicos de 0,6 mm, e a cobertura da aquisição incluiu o círculo de Willis e os segmentos relacionados à artéria responsável. Controle de qualidade das imagens: os critérios de controle de qualidade foram definidos como camadas da parede vascular bem definidas, limites interno e externo da parede vascular identificáveis e registro consistente entre as imagens pré- e pós-contraste; caso algum critério não fosse atendido, as imagens eram consideradas inlegíveis e tratadas de acordo com os critérios de exclusão. Identificação da placa e correlação com a artéria responsável: a placa foi definida como espessamento focal ou excêntrico da parede da artéria responsável; o nível de avaliação da placa foi fixado no nível correspondente à estenose mais estreita da artéria responsável, estendendo-se 2 níveis proximalmente e 2 níveis distalmente para confirmar a continuidade da placa; a extensão da avaliação da placa foi limitada ao segmento do vaso responsável. Classificação do realce da placa: o realce foi classificado utilizando uma escala de três graus (Grau 0/1/2). A determinação foi feita comparando-se as imagens da parede vascular ponderadas em T1 pós-contraste com as imagens ponderadas em T1 pré-contraste, utilizando como referência fixa a intensidade de realce do infundíbulo hipofisário. O Grau 0 foi definido como intensidade de realce da placa ≤ à da parede arterial intracraniana sem placa em outros locais no mesmo paciente e inferior à do infundíbulo hipofisário; o Grau 1 foi definido como intensidade de realce da placa > à da parede arterial intracraniana sem placa em outros locais no mesmo paciente e inferior à do infundíbulo hipofisário; o Grau 2 foi definido como intensidade de realce da placa maior ou igual à do infundíbulo hipofisário¹¹. A classificação do realce foi registrada como uma variável categórica ordinal com base no grau final. Processo de análise das imagens e avaliação da concordância: a análise das imagens foi realizada independentemente por dois radiologistas experientes em imagem da parede vascular, sendo os avaliadores cegos aos desfechos clínicos e às informações de acompanhamento; os dois avaliadores forneceram separadamente as classificações de realce, e, em caso de discordância, um terceiro médico sênior atuou como árbitro e definiu a classificação final; a avaliação da concordância utilizou o coeficiente kappa ponderado, sendo o valor de kappa e seu IC 95% relatados na seção de Resultados.

Indicadores de observação e critérios de avaliação

Definição dos pontos e frequência de coleta de dados

Este estudo utilizou um modo de coleta com aquisição de uma única linha de base e múltiplas verificações de acompanhamento. O ponto temporal da linha de base foi definido como a data de início do evento índice (ou a data da primeira consulta/triagem, o que ocorresse primeiro). O acompanhamento foi estabelecido em pontos temporais fixos de verificação: T1 foi definido como 90 ± 15 dias após a linha de base; T2 foi definido como 180 ± 15 dias após a linha de base; T3 foi definido como 365 ± 30 dias após a linha de base. O método de acompanhamento foi fixado como verificação dos registros de consultas ambulatoriais e confirmação por acompanhamento telefônico. As condições de encerramento do acompanhamento foram fixadas como a ocorrência do evento do desfecho primário, a conclusão do acompanhamento em T3 ou o alcance da data final do estudo. A perda de acompanhamento foi definida como a incapacidade de obter informações sobre o desfecho em dois pontos temporais consecutivos de verificação fixos e a ausência de registros ambulatoriais.

Janelas de tempo e critérios de avaliação para cada indicador

A classificação do realce da placa foi avaliada no dia do exame de RM de alta resolução realizado dentro de 14 dias após o evento índice e registrada como a variável de exposição basal. A taxa de estenose arterial responsável foi medida no dia da avaliação por RM de alta resolução/angiorressonância por tempo de voo e registrada como a variável de imagem basal. Idade, sexo e fatores de risco (hipertensão, diabetes, tabagismo) foram coletados uma única vez no momento basal, obtidos a partir dos prontuários médicos de admissão e de diagnósticos/medicações prévios. O colesterol LDL foi coletado dentro de 48 horas após o evento índice, obtido a partir dos resultados do exame lipídico de jejum no sistema laboratorial. O regime antiplaquetário e a intensidade da estatina foram coletados uma única vez no momento basal.

O desfecho primário foi a ocorrência de eventos isquêmicos recorrentes na área vascular responsável, com a janela de coleta de tempo desde a linha de base até a conclusão do acompanhamento. As informações sobre eventos desfecho foram verificadas em pontos de tempo fixos T1, T2 e T3, e eventos de emergência ou hospitalização ocorridos entre duas verificações foram adicionalmente analisados. O acidente vascular cerebral isquêmico foi definido como novos déficits neurológicos focais com duração superior a 24 h e confirmado por ressonância magnética ou tomografia computadorizada de crânio, mostrando um novo infarto isquêmico compatível com os sintomas. O ataque isquêmico transitório foi definido como déficits neurológicos focais com duração de até 24 h e ressonância magnética de crânio (preferencialmente DWI) ou tomografia computadorizada sem evidência de infarto agudo compatível com os sintomas¹². As regras para determinação de recorrência na área vascular responsável foram fixadas como eventos recorrentes compatíveis com a área arterial responsável na linha de base: no caso de acidente vascular cerebral, a determinação foi baseada na correspondência da distribuição da nova lesão de infarto com a área vascular; no caso de ataque isquêmico transitório, a determinação foi baseada na correspondência da localização dos sintomas com a área vascular. A data do evento foi fixada como a mais antiga entre a data do exame de imagem e a data da triagem de emergência ou hospitalização; a variável tempo até o evento foi definida como o número de dias desde a linha de base até a data do evento. Para pacientes sem eventos de recorrência, o tempo de censura foi a data de conclusão do T3 ou a última data disponível de acompanhamento. O intervalo (d) entre o evento índice e a conclusão da RM de alta resolução também foi registrado para ajuste no modelo multivariável.

Análise estatística

Considerando que a exposição foi obtida no dia da RM-MR, a análise de tempo até o evento utilizou truncamento à esquerda: a data do evento índice foi usada como origem da escala de tempo, e o momento de entrada no conjunto de risco foi definido como a data de conclusão da RM-MR¹³. Recorrências ocorridas antes da conclusão da RM-MR não foram incluídas na análise. Para variáveis contínuas, o teste de Shapiro–Wilk foi utilizado para avaliar a normalidade, e o teste de Levene foi utilizado para avaliar a homogeneidade da variância; as variáveis contínuas que satisfizeram os critérios de normalidade e homogeneidade de variância foram descritas como média ± DP, caso contrário como mediana (intervalo interquartil); as variáveis categóricas foram descritas como n e porcentagem. As características basais foram comparadas por grau de realce (Grau 0/1/2). Para variáveis contínuas que satisfizeram os critérios de normalidade e homogeneidade de variância, foi utilizado a análise de variância de um fator; caso contrário, foi utilizado o teste de Kruskal-Wallis. As variáveis categóricas foram comparadas utilizando o teste qui-quadrado.

Para a análise de tempo até o evento, o método de Kaplan-Meier foi utilizado para traçar as curvas de sobrevida livre de recorrência, e o teste log-rank foi usado para comparar as diferenças de recorrência entre os graus de realce. A análise de associação primária utilizou o modelo de regressão de riscos proporcionais de Cox, apresentando a razão de risco (HR) e o intervalo de confiança de 95%. Dado o número limitado de eventos desfecho, a análise principal foi pré-especificada para usar um modelo de ajuste simplificado: ajustando pela taxa de estenose, LDL-C, o intervalo entre o evento índice e a RM de alta resolução (HR-MRI) e idade (o grau de realce entrou no modelo como uma variável ordinal). O modelo completamente ajustado incluiu ainda sexo, hipertensão, diabetes, tabagismo, regime antiplaquetário e intensidade da estatina como análise de sensibilidade. Usando o Grau 0 como referência, as razões de risco para o Grau 1 e o Grau 2 foram estimadas, e o grau de realce foi tratado como uma variável ordinal para o teste de tendência. A suposição de riscos proporcionais foi avaliada utilizando o teste de resíduos de Schoenfeld.

A análise de sensibilidade foi pré-especificada como a repetição da análise de regressão de Cox descrita acima, utilizando apenas o acidente vascular cerebral isquêmico recorrente como evento desfecho, com o objetivo de testar a estabilidade das conclusões sob uma definição mais rigorosa do desfecho. Tratamento de dados ausentes: pacientes com fator de exposição ausente (grau de realce), informações ausentes sobre o evento desfecho ou sobre o momento do último acompanhamento foram excluídos; os valores ausentes das demais covariáveis foram tratados por imputação múltipla para completar a análise principal, e a análise de casos completos foi utilizada como análise de sensibilidade. Os testes estatísticos foram bilaterais, com nível de significância definido em P < 0,05. O software estatístico utilizado foi o R.

Resultados

Participantes do estudo e triagem da coorte

Um total de 1.879 registros de AVC/AIT (ataque isquêmico transitório) foram recuperados, e 548 pacientes realizaram ressonância magnética de alta resolução (HR-MRI) dentro de 14 dias após o evento índice. Os pacientes que não realizaram a HR-MRI dentro dessa janela de 14 dias não foram elegíveis para a análise de tempo até o evento baseada na exposição. Após a exclusão de casos com mecanismos não ateroscleróticos, faixa de estenose não elegível, vaso responsável indefinido, revascularização prévia, imagens ilegíveis e dados essenciais ausentes de acordo com critérios pré-especificados, 381 pacientes foram incluídos na análise e constituíram a coorte final (Figura 2). As categorias de exclusão e o processo de construção da coorte são resumidos na Figura 2.

Dados clínicos basais e avaliação por imagem de RNM de alta resolução

Quando as características basais foram comparadas por grau de realce, o LDL-C, a taxa de estenose e a estratificação da estenose, e o intervalo até a RMI de alto resolução diferiram significativamente (P < 0,001 ou P = 0,006), enquanto as diferenças nas demais variáveis não foram significativas (Tabela 1). O regime antiplaquetário basal e a intensidade da estatina não diferiram significativamente entre os graus de realce e foram mantidos como covariáveis no modelo plenamente ajustado. A avaliação da consistência da classificação mostrou boa concordância, conforme refletido pelos valores de concordância observada e Kappa ponderado relatados na Tabela 2. Exemplos representativos anotados de realce de placa Grau 0, Grau 1 e Grau 2 são apresentados na Figura Suplementar 1.

Verificação de acompanhamento e determinação de eventos desfecho

O acompanhamento foi realizado de acordo com as janelas de tempo pré-especificadas T1/T2/T3, verificando o status do desfecho por meio de registros ambulatoriais e acompanhamento telefônico, com poucas perdas no seguimento. Durante o acompanhamento, o desfecho primário foi registrado, a consistência com o território vascular responsável foi determinada, as datas dos eventos e os tempos de censura foram definidos, e os dados de tempo até o evento foram construídos (Tabela 3). Os segmentos estenóticos responsáveis foram a artéria cerebral média em 166 pacientes (43,6%), artéria carótida interna intracraniana em 68 (17,8%), artéria basilar em 67 (17,6%), artéria vertebral em 55 (14,4%) e artéria cerebral posterior, artéria cerebral anterior ou outros segmentos em 25 (6,6%). As taxas de recorrência específicas por segmento variaram de 11,4% a 19,4%, com taxas numericamente mais altas nos grupos das artérias basilar e vertebral. Como o número de eventos dentro dos subgrupos vasculares individuais foi limitado, essas comparações foram interpretadas de forma descritiva (Tabela Suplementar 1).

Dados ausentes e imputação múltipla

A ausência de dados foi limitada ao tabagismo atual, colesterol LDL e intensidade da estatina, com taxas de omissão de 0,52% (2/381), 2,62% (10/381) e 0,26% (1/381), respectivamente. Nenhuma ausência de dados foi observada em outras covariáveis incluídas na análise. De acordo com o plano pré-especificado, as covariáveis ausentes foram imputadas na análise principal, e uma análise de casos completos foi realizada como análise de sensibilidade para avaliar a robustez (Tabela 4).

Análise de sobrevida livre de recorrência

As taxas absolutas de recorrência estratificadas por gravidade da estenose e grau de realce da placa são apresentadas na Tabela Suplementar 2. Entre pacientes com estenose de 30%–49%, as taxas de recorrência foram de 8,2%, 8,5% e 18,5% para realce Grau 0, Grau 1 e Grau 2, respectivamente. Entre pacientes com estenose de 50%–69%, as taxas de recorrência correspondentes foram de 12,3%, 13,4% e 26,2%. O realce Grau 2 apresentou a taxa absoluta de recorrência mais alta em ambas as estratificações de estenose. As curvas de sobrevida livre de recorrência para os diferentes graus de realce mostraram uma tendência de separação, com maior risco de recorrência no grupo de alto realce. As diferenças entre grupos foram estimadas pelo método de Kaplan–Meier e comparadas pelo teste log-rank, e os resultados indicaram uma diferença global significativa (P = 0,002) (Figura 3). Esses achados apoiaram a análise subsequente de regressão de Cox, na qual a taxa de estenose foi incorporada como variável de ajuste.

Análise de regressão de Cox para o desfecho primário

Sob truncamento à esquerda, o grau de realce mostrou uma associação crescente com o risco de recorrência. Como o número de eventos recorrentes foi limitado, o modelo de Cox ajustado simplificado foi utilizado como modelo principal. O modelo de Cox ajustado simplificado (ajustado para taxa de estenose, LDL-C, intervalo entre o evento índice e a RM de alto resolução e idade) mostrou que o Grau 2 permaneceu associado a um risco maior de recorrência, e o teste de tendência para o grau foi significativo (teste de Wald, P = 0,010); os resultados do modelo totalmente ajustado foram consistentes e foram interpretados como apoio de sensibilidade (Tabela 5).

Análise de sensibilidade e diagnósticos do modelo

No modelo primário simplificado, o Grau 2 apresentou maior risco de recorrência em comparação com o Grau 0 (HR = 2,50, IC 95% 1,30–4,82). O modelo completamente ajustado gerou uma estimativa consistente (aHR = 2,31, IC 95% 1,17–4,56, P = 0,016) e foi interpretado como apoio de sensibilidade devido ao número limitado de eventos recorrentes. A análise de sensibilidade considerando apenas acidente vascular cerebral isquêmico recorrente mostrou resultados consistentes (aHR = 2,63, IC 95% 1,03–6,69, P = 0,043); a diferença para o Grau 1 não foi significativa (P = 0,329/0,491) (Figura 4). O teste da suposição de proporcionalidade dos riscos não mostrou violação; o EPV do modelo completamente ajustado foi baixo, e os resultados foram interpretados apenas como análise de sensibilidade (Tabela 6).

Em conjunto, esses achados apoiam a hipótese do estudo de que um grau mais elevado de realce da placa na RMAR está associado a um risco maior de eventos isquêmicos recorrentes após ajuste pela taxa de estenose e fatores clínicos principais. O realce grau 2 mostrou a separação de risco mais clara, enquanto o grau 1 não diferiu significativamente do grau 0. Como a taxa de estenose foi incorporada aos modelos de Cox, a associação observada apoia o valor incremental da classificação do realce da placa além da gravidade da estenose luminar. A consistência na direção do modelo primário simplificado, do modelo de sensibilidade totalmente ajustado e da análise de sensibilidade somente para acidente vascular cerebral apoia a classificação do realce da placa como um marcador de imagem incremental para estratificação de risco em estenose intracraniana leve a moderada.

DISPONIBILIDADE DE DADOS:

Os dados brutos com identificação removida que sustentam este estudo foram fornecidos como materiais suplementares. Nenhuma informação identificável do paciente está incluída.

Figura 1: Desenho geral do estudo e fluxo analítico. O fluxo resume a determinação da coorte, avaliação clínica e vascular basal, imagem por ressonância magnética de alta resolução com contraste dentro de 14 dias após o evento índice, classificação cega do realce da placa, verificação dos desfechos aos 90 ± 15, 180 ± 15 e 365 ± 30 dias, e análise de sobrevida truncada à esquerda com regressão de Cox e análises de sensibilidade. HR-MRI, imagem por ressonância magnética de alta resolução; TIA, ataque isquêmico transitório; LDL-C, colesterol de lipoproteína de baixa densidade; WASID, Doença Intracraniana Sintomática com Varfarina–Aspirina. Clique aqui para visualizar uma versão maior desta figura.

Figura 2: Fluxograma do rastreamento da coorte e inclusão dos participantes do estudo. Um total de 1.879 registros de AVC/AIT foi recuperado, e 548 pacientes realizaram ressonância magnética intracraniana de alta resolução (RMAR) dentro de 14 dias após o evento índice. Após a exclusão de mecanismos não ateroscleróticos, faixa de estenose não elegível, vaso responsável incerto, revascularização prévia, imagens ilegíveis e dados essenciais ausentes, 381 pacientes foram incluídos na análise final. Clique aqui para visualizar uma versão maior desta figura.

Figura 3: Curvas de sobrevida livre de recorrência para eventos isquêmicos em pacientes com diferentes graus de realce de placa na RMAR. Foi utilizada a estimativa Kaplan-Meier com truncamento à esquerda, e a comparação entre grupos foi feita com o teste log-rank; os ICs de 95% e os números em risco são apresentados. Clique aqui para visualizar uma versão maior desta figura.

Figura 4: Gráfico florestal do grau de realce de placa e risco de recorrência. Com base nos modelos de Cox truncados à esquerda, são apresentadas as razões de risco e os intervalos de confiança de 95% para o Grau 1/2 em relação ao Grau 0; a análise de sensibilidade utilizou o acidente vascular cerebral isquêmico recorrente como desfecho. Clique aqui para visualizar uma versão maior desta figura.

Variável		Graduação 0 (n = 118)	Graduação 1 (n = 143)	Graduação 2 (n = 120)	Estatística	Valor P
Idade (anos)		62,01 ± 7,28	62,71 ± 7,60	62,95 ± 7,28	F = 0,521	0,594
Sexo (masculino)		70 (59,3%)	97 (67,8%)	86 (71,7%)	χ² = 4,273	0,118
Hipertensão		82 (69,5%)	103 (72,0%)	91 (75,8%)	χ² = 1,218	0,544
Diabetes		33 (28,0%)	44 (30,8%)	40 (33,3%)	χ² = 0,806	0,668
Tabagismo atual		28 (23,7%)	45 (31,5%)	46 (38,3%)	χ² = 5,914	0,052
LDL-C (mmol/L)		2,11 ± 0,25	2,24 ± 0,27	2,34 ± 0,30	F = 21,081	<0,001
LDL-C ausente		3 (2,5%)	4 (2,8%)	3 (2,5%)	Fisher	1,000
Regime antiplaquetário: SAPT		68 (57,6%)	72 (50,3%)	51 (42,5%)	χ² = 5,450	0,066
Regime antiplaquetário: DAPT		50 (42,4%)	71 (49,7%)	69 (57,5%)	χ² = 5,450	0,066
Intensidade da estatina: alta intensidade		64 (54,2%)	82 (57,3%)	79 (65,8%)	χ² = 3,586	0,166
Intensidade da estatina: não alta intensidade		54 (45,8%)	61 (42,7%)	41 (34,2%)	χ² = 3,586	0,166
Circulação responsável: circulação anterior		92 (78,0%)	113 (79,0%)	95 (79,2%)	χ² = 0,062	0,969
Circulação responsável: circulação posterior		26 (22,0%)	30 (21,0%)	25 (20,8%)	χ² = 0,062	0,969
Taxa de estenose (%) (WASID)		49,99 ± 4,33	51,97 ± 4,44	53,93 ± 4,71	F = 22,869	<0,001
Estratificação da estenose: 30-49%		63 (53,4%)	53 (37,1%)	31 (25,8%)	χ² = 19,289	<0,001
Estratificação da estenose: 50-69%		55 (46,6%)	90 (62,9%)	89 (74,2%)	χ² = 19,289	<0,001
Intervalo entre o evento índice e a RM de alta resolução (d)		7,82 ± 1,07	7,86 ± 1,10	7,46 ± 1,07	F = 5,171	0,006

Tabela 1: Características basais agrupadas por grau de realce da placa na RMAR. A análise de variância unidirecional foi utilizada para variáveis contínuas; o teste χ² foi utilizado para variáveis categóricas; o teste exato de Fisher foi utilizado para "colesterol-LDL ausente" devido ao pequeno número de casos. As variáveis contínuas são apresentadas como média ± DP.

Indicador	Valor
Número de casos concordantes entre os dois leitores	308(80,84%)
Número de casos discordantes entre os dois leitores	73(19,16%)
Casos discordantes julgados pelo terceiro leitor	73(19,16%)
Concordância observada Po	80,84%
Kappa ponderado κw	0,79
EP de κw	0,03
IC 95% de κw	0,73-0,85

Tabela 2: Consistência da leitura e adjudicação das imagens. Dois leitores avaliaram independentemente as imagens e estavam cegos quanto às informações sobre os desfechos; os graus discordantes foram adjudicados por um terceiro médico sênior. São apresentados o acordo observado (Po), o Kappa ponderado (κw), o erro padrão (SE) e o IC de 95%.

Indicador	Valor
Implementação do acompanhamento
T1 (90±15 d após a linha de base)	378(99,21%)
T2 (180±15 d após a linha de base)	371(97,38%)
T3 (365±30 d após a linha de base)	361(94,75%)
Perda no acompanhamento	18(4,72%)
Duração do acompanhamento (d)	364,87(347,92,377,11)
Eventos de desfecho e censura
Eventos primários de desfecho (acidente vascular cerebral recorrente ou AIT)	52(13,65%)
dos quais: acidente vascular cerebral isquêmico recorrente	31(8,14%)
dos quais: AIT recorrente	21(5,51%)
Consistência com território vascular responsável: “Sim”	48(92,31%)
Tempo até o evento entre os casos com evento (d)	171,84(97,13,270,69)
Censura: conclusão do T3 sem recorrência	309(81,10%)
Censura: último acompanhamento disponível sem recorrência	20(5,25%)

Tabela 3: Resumo da implementação do acompanhamento e determinação dos eventos desfecho. “Verificável” para T1/T2/T3 refere-se à obtenção de informações sobre o status do desfecho dentro da janela de tempo correspondente, incluindo pacientes com desfechos já ocorridos. A perda de acompanhamento foi definida como a incapacidade de verificar o status do desfecho em dois pontos temporais consecutivos e a ausência de registros ambulatoriais; a perda de acompanhamento foi censurada na data do último acompanhamento disponível. O último grupo de censura incluiu 20 pacientes, sendo 18 pacientes perdidos no acompanhamento. Dados categóricos são apresentados como n (%), e dados contínuos são apresentados como mediana (intervalo interquartil).

Variável	Faltantes n(%)	Método de imputação múltipla
Tabagismo atual	2(0,52%)	Logístico
LDL-C (mmol/L)	10(2,62%)	PMM
Intensidade da estatina (alta versus não alta)	1(0,26%)	Logístico

Tabela 4: Ausência de covariáveis e parâmetros de imputação múltipla. Esta tabela lista apenas as covariáveis com valores ausentes. As covariáveis ausentes foram tratadas utilizando imputação múltipla por equações encadeadas (MICE), com m = 21 imputações. O método de correspondência preditiva da média (PMM) foi utilizado para variáveis contínuas, e a imputação por regressão logística foi utilizada para variáveis binárias. As estimativas obtidas nos conjuntos de dados imputados foram agrupadas segundo as regras de Rubin. O modelo de imputação incluiu grau de realce, indicador de evento e tempo de acompanhamento; covariáveis sem valores ausentes foram incluídas apenas como preditores no modelo de imputação.

Variável		HR univariada (IC 95%)	z de Wald	Valor P	HR ajustada simplificada (IC 95%) (análise principal)	HR ajustada completamente (IC 95%)	z de Wald	Valor P
Grau de realce: Grau 1 vs Grau 0		1.55(0.77–3.11)	1.231	0.218	1.46(0.72–2.96)	1.42(0.70–2.86)	0.977	0.329
Grau de realce: Grau 2 vs Grau 0		2.87(1.48–5.61)	3.102	0.002	2.50(1.30–4.82)	2.31(1.17–4.56)	2.413	0.016
Grau de realce (variável ordinal, por aumento de 1 grau)		1.47(1.22–1.76)	4.121	<0.001	1.39(1.15–1.68)	1.33(1.07–1.65)	2.581	0.010
Taxa de estenose (por aumento de 1%)		1.04(1.02–1.06)	3.997	<0.001	1.03(1.01–1.05)	1.03(1.01–1.05)	2.983	0.003
Idade (por aumento de 1 ano)		1.01(0.99–1.03)	0.985	0.325	1.01(0.99–1.03)	1.01(0.98–1.03)	0.784	0.433
Sexo (masculino vs feminino)		1.22(0.74–2.01)	0.78	0.435	1.13(0.66–1.93)	1.10(0.63–1.93)	0.334	0.739
Hipertensão (sim vs não)		1.18(0.67–2.07)	0.575	0.565	1.17(0.67–2.05)	1.16(0.65–2.09)	0.498	0.618
Diabetes (sim vs não)		1.29(0.78–2.13)	0.994	0.32	1.26(0.76–2.07)	1.21(0.71–2.06)	0.701	0.483
Tabagismo atual (sim vs não)		1.43(0.88–2.33)	1.44	0.15	1.36(0.84–2.21)	1.31(0.78–2.20)	1.021	0.307
Regime antiplaquetário (DAPT vs SAPT)		0.79(0.49–1.26)	–0.978	0.328	NA	0.83(0.50–1.37)	–0.725	0.469
Intensidade de estatina (alta intensidade vs não alta intensidade)		0.74(0.46–1.18)	–1.253	0.21	NA	0.78(0.47–1.30)	–0.957	0.338
LDL-C (por aumento de 1 mmol/L)		1.58(1.21–2.06)	3.37	<0.001	NA	1.41(1.03–1.93)	2.145	0.032
Intervalo entre o evento índice e a RM de alta resolução (por aumento de 1 dia)		0.95(0.87–1.05)	–1.069	0.285	NA	0.96(0.88–1.05)	–0.906	0.365

Tabela 5: Resultados da regressão de Cox com truncamento à esquerda para o desfecho primário. O modelo de Cox utilizou truncamento à esquerda, sendo a entrada no conjunto de risco definida como a data de conclusão da RMI de alto resolução; os valores de P são provenientes de testes de Wald bilaterais. O modelo primário simplificado foi ajustado para a taxa de estenose, colesterol LDL, idade e o intervalo entre o evento índice e a RMI de alto resolução. O modelo completamente ajustado incluiu ainda ajustes para sexo, hipertensão, diabetes, tabagismo, regime antiplaquetário e intensidade da estatina, sendo interpretado como apoio de sensibilidade. Os resultados Grau 1/2 versus 0 são provenientes do modelo categórico; “por aumento de 1 grau” corresponde ao resultado do modelo com variável ordinal.

Modelo		Eventos/k(EPV)	Schoenfeld global χ²(df)	valor P	Schoenfeld: grau de aprimoramento χ²(df)	valor P
Principal Cox multivariável (truncamento à esquerda)		52/12(4.33)	8.742(12)	0.725	1.604(2)	0.448
Sensibilidade multivariável de Cox (acidente vascular cerebral isquêmico recorrente apenas; truncamento à esquerda)		31/12(2.58)	10.316(12)	0.588	1.138(2)	0.566

Tabela 6: Resultados da adequação do modelo e diagnóstico. EPV = eventos/k, em que k indica o número de parâmetros do modelo. O teste de resíduos de Schoenfeld foi utilizado para avaliar a suposição de riscos proporcionais, e os valores χ²(df) e P são apresentados para o teste global e o termo de exposição principal (grau geral de realce).

Figura Suplementar 1: Exemplos representativos dos graus de realce de placa na ressonância magnética de alta resolução. Imagens representativas do paredão vascular com contraste mostram realce de placa Grau 0, Grau 1 e Grau 2. O Grau 0 indica ausência de realce ou realce que não ultrapassa o paredão arterial intracraniano sem placa; o Grau 1 indica realce maior que o do paredão arterial sem placa, mas menor que o do pedúnculo hipofisário; o Grau 2 indica realce igual ou maior que o do pedúnculo hipofisário. As setas indicam a placa responsável.Clique aqui para baixar este arquivo.

Tabela Suplementar 1: Distribuição dos segmentos estenóticos responsáveis e eventos isquêmicos recorrentes específicos por segmento. O segmento estenótico responsável foi determinado de acordo com o território vascular do evento isquêmico índice. Outros segmentos incluíram a artéria cerebral posterior, a artéria cerebral anterior e segmentos arteriais intracranianos responsáveis menos frequentes. As taxas de recorrência específicas por segmento foram avaliadas descritivamente devido ao número limitado de eventos. AIT, ataque isquêmico transitório.Clique aqui para baixar este arquivo.

Tabela Suplementar 2: Taxas absolutas de recorrência estratificadas por gravidade da estenose e grau de realce da placa. As taxas absolutas de recorrência foram calculadas como o número de eventos isquêmicos recorrentes dividido pelo número total de pacientes em cada estrato de estenose combinado ao realce. Estenose leve foi definida como 30%–49%, e estenose moderada foi definida como 50%–69%.Clique aqui para baixar este arquivo.

Discussão

No contexto de estenose arterial intracraniana leve a moderada submetida a tratamento medicamentoso de prevenção secundária padronizado, o grau de realce da placa ainda pôde distinguir de forma estável o risco de eventos isquêmicos recorrentes durante o acompanhamento. Esse achado apoia a hipótese do estudo de que um grau mais alto de realce da placa fornece informações sobre o risco de recorrência para além da gravidade da estenose luminar. Após incorporar fatores como taxa de estenose, nível de lipídios, idade e o intervalo entre os exames de imagem ao modelo, a direção da associação entre realce e recorrência manteve-se consistente e exibiu uma tendência gradiente, sendo que o realce de alto grau forneceu um sinal de risco mais claro¹⁴. As diferenças no realce não foram totalmente explicadas pela taxa de estenose, indicando que as alterações geométricas luminar são insuficientes para resumir os mecanismos de recorrência, e que a atividade biológica na parede da placa está mais próxima do elo desencadeador do evento¹⁵. O sinal de realce pode refletir aumento da permeabilidade da placa e captação do agente de contraste¹⁶, sugerindo processos biológicos mais ativos na parede da placa. Essas alterações podem promover a expressão de fator tecidual e a adesão de plaquetas, aumentando a probabilidade de formação de trombose focal e de embolia artéria-para-artéria¹⁷. Portanto, a recorrência na área vascular responsável pode ocorrer mesmo quando a estenose permanece em nível moderado. O realce de grau intermediário não produziu uma separação de risco igualmente clara, sugerindo que o realce pode ter uma característica de limiar, ou que a capacidade discriminatória da classificação é limitada quando a carga inflamatória inicial é leve. Estudos prévios de imagem da parede vascular consideraram majoritariamente o realce como um marcador de atividade da placa sintomática e o associaram a eventos recentes¹⁸, mas os resultados não são totalmente consistentes entre coortes com espectros diferentes de estenose e diferentes momentos dos exames¹⁹. Estudos que avaliam o risco de acidente vascular cerebral recorrente também sugeriram que o realce da placa ou a razão de realce podem estar associados a eventos isquêmicos subsequentes, embora diferenças no momento da aquisição da imagem, na gravidade da estenose e na atribuição do desfecho limitem a comparação direta entre coortes. Esta coorte focou-se na estenose leve a moderada e tratou o momento da exposição por meio de análise de sobrevida com truncamento à esquerda, o que ajuda a situar o significado preditivo da classificação de realce na população clínica mais comum da zona cinzenta. Essa estratificação sugere que pacientes com realce de alto grau podem necessitar de acompanhamento mais rigoroso e de manejo voltado ao alcance de metas, sendo clinicamente viável.

O valor incremental da classificação por realce também se reflete na explicação da heterogeneidade da recorrência entre pacientes com estenose leve a moderada. Nas características basais, o grau mais alto de realce mudou na mesma direção que o nível de lipídios e a carga de estenose, sugerindo que o metabolismo lipídico e a carga estrutural podem participar conjuntamente da ativação da placa; no entanto, na análise multivariável, o realce ainda pôde distinguir o risco, indicando que o microambiente inflamatório intramural e a estabilidade da superfície da placa não são totalmente determinados pela taxa de estenose. Durante o estágio de estenose leve a moderada, o remodelamento positivo e a compensação colateral são comuns²⁰, e a proporção luminal tem capacidade limitada para refletir a integridade da capa fibrosa, o desequilíbrio da disfunção endotelial e a ativação local da coagulação. O realce é mais semelhante a um indicador de substituição por imagem desses mecanismos próximos. A associação contínua entre o nível de lipídios e a recorrência sugere que o risco residual pode se expressar por meio de vias inflamatórias impulsionadas por lipídios, com aumento do realce, e ser traduzido em risco embólico, levando a eventos em alguns pacientes, apesar da prescrição basal de terapia antiplaquetária e estatina. A ausência de um sinal claramente independente para os regimes medicamentosos basais deve ser interpretada com cautela. Pode refletir convergência nas prescrições basais, dificuldade em quantificar a adesão longitudinal, mudanças na intensidade do tratamento durante o acompanhamento ou poder estatístico insuficiente devido ao número limitado de eventos, e não indicar que a terapia antiplaquetária ou com estatina não tenha efeito sobre a recorrência. Estudos anteriores sobre recorrência em estenose leve a moderada sugerem que a estratificação baseada apenas na gravidade da estenose tende a subestimar indivíduos de alto risco²¹. Os fenótipos de imagem da parede vascular podem complementar as informações luminas, e os resultados dessa coorte apoiam o uso da classificação por realce como uma das bases fundamentais para a comunicação clínica e estratégias de acompanhamento. A taxa de estenose permaneceu associada ao risco, sugerindo que a carga estrutural e a atividade da placa coexistem; na estenose moderada, a recorrência tem maior tendência para um mecanismo de microembolismo. Os desfechos atribuídos ao território vascular responsável podem refletir melhor o valor do realce e facilitar o manejo estratificado.

A aplicabilidade translacional depende da reprodutibilidade da medição da exposição e da robustez da cadeia de inferência. A graduação do realce foi determinada utilizando uma estrutura de referência uniforme. O sistema semiquantitativo de três graus, baseado na comparação com o talo da hipófise, foi selecionado porque pode ser aplicado diretamente na ressonância magnética de alta resolução (HR-MRI) clínica de rotina, sem necessidade de pós-processamento adicional, e é consistente com classificações qualitativas ou semiquantitativas de realce previamente relatadas. A leitura dupla foi realizada em condições de cegamento quanto aos desfechos, e a reprodutibilidade foi assegurada por meio da avaliação de consistência, reduzindo a interferência de diferenças subjetivas na estimativa de risco²². O acompanhamento foi concluído dentro de janelas de tempo previamente especificadas, e a determinação dos desfechos enfatizou a concordância com o território vascular responsável, permitindo uma correspondência mais direta entre o realce como fenótipo de placa responsável e a recorrência subsequente, além de evitar a diluição da associação pela mistura de eventos com mecanismos distintos. Analiticamente, o evento índice foi utilizado como escala de tempo e foi aplicada a truncagem à esquerda, alinhando o momento de entrada no conjunto de risco com o momento da aquisição da exposição por imagem, reduzindo o viés temporal introduzido por recorrência antes da conclusão da imagem. O teste da suposição de riscos proporcionais não mostrou violação evidente. As covariáveis ausentes foram tratadas por imputação múltipla e complementadas com análise de sensibilidade de caso completo. Sob uma definição mais rigorosa de acidente vascular cerebral isquêmico recorrente, a direção das conclusões permaneceu consistente, reforçando a estabilidade da associação entre a graduação do realce e a recorrência isquêmica real. Estudos prévios de imagem da parede vascular apresentaram variações substanciais nos protocolos de imagem, critérios de realce e definições de desfechos de imagem, limitando a comparabilidade entre coortes²³. O uso de graduação padronizada combinado com uma estratégia rigorosa de tempo até o evento ajuda a aplicar a graduação do realce na identificação de alto risco, no planejamento da intensidade do acompanhamento e na comunicação de risco em pacientes com estenose leve a moderada, promovendo uma mudança da avaliação luminar para a avaliação do fenótipo intramural. Se o erro de graduação for predominantemente não diferencial, ele geralmente direciona o efeito verdadeiro em direção ao nulo, e a capacidade do realce de alto grau de ainda assim separar os riscos é mais convincente. O uso do talo da hipófise como referência pode reduzir vieses introduzidos por diferenças individuais no realce e facilita a reaplicação em diferentes aparelhos e condições de sequência²⁴. Uma razão quantitativa de intensidade de sinal pode ainda melhorar a objetividade e a reprodutibilidade, especialmente em estudos multicêntricos. No entanto, esta coorte retrospectiva não foi otimizada prospectivamente para a medição quantitativa do realce, e as razões quantitativas podem ser influenciadas pela delimitação da região de interesse, parâmetros da sequência, sensibilidade da bobina e normalização do sinal. Estudos futuros devem combinar a graduação semiquantitativa com a razão quantitativa de realce, espessura da parede, índice de remodelação e análise dos componentes da placa.

As limitações decorrem principalmente do desenho retrospectivo de coorte unicêntrica e do número limitado de eventos, e podem ainda existir viés de seleção e confundimento não medido. Como o estudo foi observacional e retrospectivo, os achados devem ser interpretados como associações, e não como efeitos causais. O contexto unicêntrico pode limitar a generalização, particularmente para populações não asiáticas, nas quais a prevalência, a distribuição vascular e as características biológicas da aterosclerose intracraniana podem diferir. Apenas pacientes que realizaram ressonância magnética de alto resolução (HR-MRI) dentro de 14 dias após o evento índice foram incluídos, o que pode ter introduzido viés de seleção ao excluir pacientes com sintomas muito leves que não realizaram imagem da parede vascular e pacientes com condições graves que não puderam completar a ressonância magnética. A inadequação entre o número de covariáveis e o número de eventos limitou análises estratificadas e de interação mais complexas, e alguns resultados ajustados são mais apropriadamente considerados como suporte de sensibilidade. O modelo de Cox totalmente ajustado incluiu múltiplas covariáveis em relação ao número de eventos recorrentes e, portanto, pode ser suscetível a sobreajuste; o modelo ajustado simplificado foi utilizado como modelo principal, enquanto o modelo totalmente ajustado foi interpretado como análise de sensibilidade complementar. A captação de contraste foi uma classificação semi-quantitativa e não foi combinada com parâmetros quantitativos dinâmicos, remodelação da espessura da parede ou fenótipos mais refinados, como componentes da placa; a interpretação mecanicista ainda depende principalmente de inferência indireta. A imagem foi realizada principalmente na fase aguda inicial, e a repetição da imagem durante o acompanhamento foi insuficiente para verificar a consistência entre as alterações na captação de contraste e as mudanças no risco. As variáveis relacionadas a medicamentos basearam-se principalmente nas prescrições basais, e a adesão longitudinal aos antiagregantes, o ajuste ou interrupção da dose de estatinas e a obtenção da meta de colesterol LDL durante o acompanhamento não foram sistematicamente registradas, o que pode afetar a relação entre os fatores medicamentosos e a recorrência.

Em pacientes com estenose arterial intracraniana leve a moderada submetidos a tratamento medicamentoso padronizado de prevenção secundária, a classificação por meio da ressonância magnética de alta resolução (HR-MRI) da captação de contraste na placa mostrou uma relação estável e gradiente-dependente com o risco de eventos isquêmicos recorrentes durante o acompanhamento. A captação de alto grau indicou maior tendência à recorrência, e essa associação permaneceu evidente mesmo após ajuste para a gravidade da estenose e fatores de risco clínicos comuns. A atividade inflamatória da parede vascular e as alterações relacionadas aos microvasos da íntima, refletidas pela classificação da captação, podem representar um indicador radiológico substituto da vulnerabilidade da placa e da sua tendência embólica, explicando assim a possível base mecanicista da recorrência na fase de estenose leve a moderada. Este sistema de classificação é reprodutível e viável, podendo oferecer uma estratificação de risco adicional além da avaliação do lúmen em populações com aterosclerose intracraniana leve a moderada, ajudando a identificar indivíduos de alto risco que possam necessitar de acompanhamento mais intensivo e manejo mais rigoroso para o controle dos fatores de risco. Estudos prospectivos multicêntricos futuros são necessários, combinando a avaliação quantitativa da captação e indicadores mais abrangentes do fenótipo da placa, para validar seu desempenho preditivo e esclarecer seu valor aplicado nas rotas de decisão clínica.

Materiais

Lista de materiais utilizados neste artigo

Nome	Empresa	Número de catálogo	Comentários
Sistema de RM 3,0 T	Siemens Healthineers	https://www.siemens-healthineers.com/en-ca/magnetic-resonance-imaging/3t-mri-scanner/magnetom-skyra	Sistema de ressonância magnética MAGNETOM Skyra 3T; Imagem de alta resolução da parede vascular intracraniana por ressonância magnética (RM)
Bobina combinada cabeça/pescoço de 32 canais	Siemens Healthineers	https://medicine.tulane.edu/centers-institutes/taic/facilities	Bobina cabeça/pescoço de 32 canais (configuração compatível com Skyra); Aquisição de sinal para imagem de alta resolução da parede vascular intracraniana
Conjunto descartável de seringas para injetor de RM	Bayer / MEDRAD	SSQK 65/115vs; https://www.radiology.bayer.com/it/products/medrad-spectris-solaris	Kit de seringa Qwik-Fit; Administração de agente de contraste e soro fisiológico para imagem por RM
Injeção de gadopentetato de dimeglumina	Bayer AG	https://www.bayer.com/sites/default/files/magnevist-smpc-may-2016.pdf	Magnevist 0,5 mmol/mL (469 mg/mL); Imagem da parede vascular com contraste a 0,1 mmol/kg
Injetor de potência compatível com RM	Bayer	https://www.radiology.bayer.com/products/medrad-spectris-solaris	Sistema de injeção MEDRAD Spectris Solaris EP para RM; Injeção automatizada de agente de contraste a 2,0 mL/s durante a RM com contraste
Sistema de arquivamento e comunicação de imagens (PACS)	Zhejiang Laida Information Technology Co., Ltd.	https://www.qzszyy.com/home/info/15410?type=003	Sistema PACS; Recuperação de imagens, verificação de imagens e verificação de registros de acompanhamento
Software estatístico R	R Foundation for Statistical Computing	R version 4.3.0, RRID:SCR_001905 https://cran.r-project.org/bin/windows/base/old/4.3.0/	Análise estatística