Este ensaio duplo-cego, controlado com placebo, avaliou 12 semanas de monoterapia com Decocção Weishen em 72 adultos mais velhos com osteoporose e deficiência de yang do rim. Os desfechos incluíram resposta da síndrome da medicina tradicional chinesa, dor lombar, densidade mineral óssea, marcadores de remodelação óssea e segurança. Os resultados fornecem apoio preliminar para ensaios clínicos confirmatórios maiores e de longo prazo.
Artigo de investigação
Segurança e Eficácia da Decocção Weishen em Pacientes Idosos com Osteoporose e Deficiência de Yang do Rim: Um Ensaio Randomizado
Neste artigo
Resumo
Resumo
Este estudo descreveu o protocolo e avaliou a segurança e eficácia preliminar da monoterapia com Decocção Weishen. Este ensaio randomizado, duplo-cego e controlado por placebo incluiu 72 pacientes elegíveis (com idade entre 60 e 80 anos), alocados na proporção de 1:1 para receber grânulos de Decocção Weishen ou placebo durante 12 semanas. Não foi permitido o uso de medicamentos convencionais de fundo para osteoporose (incluindo cálcio ou vitamina D). O desfecho primário foi a taxa total de eficácia com base na redução da pontuação do síndrome da medicina tradicional chinesa (MTC) (redução ≥30% na escala visual analógica (EVA) de dor nas costas), densidade mineral óssea (DMO) na coluna lombar e no colo do fêmur, e marcadores séricos de metabolismo ósseo (peptídeo pró-N do tipo I de procollagen (PINP), telopéptido C-terminal do colágeno tipo I (β-CTX) e osteocalcina (OC)). A segurança foi avaliada por meio de exames laboratoriais e monitoramento de eventos adversos. Todos os 72 pacientes concluíram o estudo. O desfecho primário definido pelo protocolo mostrou uma taxa total de eficácia maior com a Decocção Weishen em comparação com o placebo (66,7% versus 41,7%; P < 0,05). Resultados exploratórios de DMO sugeriram uma diferença entre os grupos na variação da DMO do colo do fêmur (P < 0,05), enquanto as alterações na DMO da coluna lombar não diferiram significativamente. Considerando a duração do tratamento de 12 semanas, esses resultados de DMO são preliminares e geradores de hipóteses. Não ocorreram eventos adversos graves em nenhum dos grupos. Esses resultados demonstram que um curso de 12 semanas de monoterapia com Decocção Weishen é viável e seguro nessa população. As melhorias observadas nos sintomas da MTC e na dor, juntamente com alterações sugestivas na DMO do colo do fêmur, justificam ensaios confirmatórios de longo prazo.
Introdução
A osteoporose é uma doença esquelética sistêmica caracterizada pela redução da massa óssea, deterioração da microarquitetura óssea e aumento da fragilidade óssea. As fraturas osteoporóticas aumentam significativamente a incapacidade e a mortalidade entre adultos mais velhos1,2,3. Com a intensificação do envelhecimento populacional global, a osteoporose tornou-se um sério problema de saúde pública4. Na China, a prevalência de osteoporose em indivíduos com 60 anos ou mais é tão alta quanto 32%, gerando um fardo clínico e socioeconômico substancial e crescente.
Atualmente, as principais estratégias de tratamento para a osteoporose senil (SOP) na medicina moderna incluem suplementação de cálcio e vitamina D, uso de medicamentos anti-reabsortivos (como bifosfonatos, anticorpos monoclonais direcionados ao RANKL) e agentes anabólicos5,6. Embora essas terapias possam aumentar efetivamente a densidade mineral óssea (BMD) e reduzir o risco de fraturas, ainda enfrentam inúmeros desafios com o uso prolongado. Por exemplo, os bifosfonatos podem levar à osteonecrose da mandíbula ou fraturas femorais atípicas7, enquanto agentes como teriparatida e denosumabe são limitados pelo alto custo e possível perda óssea rápida após a descontinuação8. Portanto, explorar alternativas ou terapias complementares mais seguras, econômicas e adequadas para o manejo a longo prazo possui grande importância clínica.
A medicina tradicional frequentemente categoriza a osteoporose no âmbito da "atrofia óssea" (Gu Wei) ou "definhamento ósseo" (Gu Ku). O Su Wen · Wei Lun afirma: "O rim comanda os ossos e a medula... Quando o qi do rim está quente, a coluna lombar não pode se erguer, os ossos definham e a medula diminui, levando à atrofia óssea," estabelecendo a deficiência renal como a patogênese central9. O rim armazena a essência, comanda os ossos e produz a medula. As funções de aquecimento e impulso do yang primordial no rim são fundamentais para ossos fortes e metabolismo equilibrado. A deficiência do yang renal leva à insuficiência de essência e sangue, má nutrição da medula e ossos mal nutridos e enfraquecidos, tornando-se frágeis. As manifestações clínicas frequentemente incluem dor fria na coluna lombar, fraqueza e dor, aversão ao frio e extremidades frias10. Portanto, aquecer e tonificar o yang renal tornou-se um princípio importante na medicina chinesa tradicional para prevenir e tratar a osteoporose por deficiência do yang renal11.
A Decocção Weishen (também conhecida como Pílula Weishen) origina-se de *Suwen Bingji Qiyi Bao Ming Ji*, de Liu Wansu, da Dinastia Jin, originalmente indicada para "comprometimento do fígado e dos rins afetando o baço, má digestão dos alimentos e dor lombar impedindo a levantação11." A fórmula utiliza a casca de Eucommia (Du Zhong) e o fruto de Psoralea (Bu Gu Zhi) como ervas soberanas para aquecer o rim, fortalecer o yang e reforçar tendões e ossos; semente de Cuscuta (Tu Si Zi), funcho-amargo (Hu Lu Ba) e raiz de Cyathula (Chuan Niu Xi) como ervas ministras para tonificar o fígado e o rim e eliminar vento-umidade; auxiliadas por raiz de Saposhnikovia (Fang Feng), rizoma de Dioscoreae hypoglaucae (Bi Xie), fruto de Tribulus (Bai Ji Li) e casca de canela (Rou Gui) para dispersar vento-umidade, beneficiar o jiao inferior, acalmar o fígado e reprimir o yang, além de aquecer e desobstruir os canais. Conjuntamente, essas ervas são tradicionalmente consideradas sinérgicas no aquecimento e tonificação do yang do rim e no reabastecimento da essência para fortalecer os ossos. Experimentos preliminares em animais demonstraram que o Decocção Weishen pode melhorar o metabolismo ósseo e promover a formação óssea por meio da modulação de vias de sinalização, incluindo TGF-β/Smad2 e MAPK.12No entanto, na prática clínica, esta fórmula é mais frequentemente utilizada em combinação com a medicina ocidental. Há uma falta de evidências de pesquisa clínica de alta qualidade e rigorosamente delineada para apoiar sua eficácia e segurança como monoterapia para osteoporose senil por deficiência de yang dos rins.
Para esclarecer a posição da monoterapia com Decocção Weishen, este artigo a compara com intervenções clínicas convencionais. A farmacoterapia convencional inclui principalmente bifosfonatos, denosumabe e teriparatida, que podem ser usados com ou sem suplementos de cálcio e vitamina D. Esses tratamentos podem reduzir eficazmente o risco de fraturas e proporcionar eficácia confiável a longo prazo, mas apresentam desvantagens significativas. Podem causar reações adversas graves, como osteonecrose da mandíbula e fraturas femorais atípicas, além de estarem associados a altos custos e baixa tolerabilidade em alguns pacientes idosos. Além disso, frequentemente ocorre perda óssea rápida após a interrupção do denosumabe. Embora a suplementação isolada de cálcio e vitamina D seja segura e acessível, seu efeito na prevenção de fraturas é limitado entre idosos com níveis adequados de vitamina D5,6. Trata-se meramente de uma terapia adjuvante, e não de um tratamento modificador da doença.
Outra abordagem comum é a terapia combinada com fórmulas herbáceas chinesas e farmacoterapia convencional, o que ajuda a aliviar os sintomas clínicos e reduzir a dosagem de medicamentos ocidentais. No entanto, esses desenhos de adição são confundidos pelos tratamentos de base, tornando impossível identificar o efeito terapêutico independente dos medicamentos herbáceos. Além disso, a maioria dos estudos relevantes carece de cegamento rigoroso, controle com placebo e critérios padronizados para diferenciação da síndrome da MTC. Por essa razão, a eficácia real das fórmulas herbáceas tonificantes dos rins, incluindo a Decocção Weishen, quando usadas isoladamente, permanece incerta. Há, portanto, uma necessidade clínica urgente de verificar se fórmulas herbáceas chinesas padronizadas podem atuar como monoterapias eficazes, oferecendo uma alternativa para pacientes que preferem tratamento exclusivo com MTC ou que apresentam contraindicações para medicamentos ocidentais convencionais.
Este estudo adota um delineamento de monoterapia controlado com placebo, sem suplementação de cálcio e vitamina D, pelos seguintes motivos. Primeiro, isso permite uma avaliação imparcial da eficácia isolada da Decocção Weishen, eliminando fatores de confusão provenientes de tratamentos de fundo. Segundo, nenhum ensaio clínico de alta qualidade ainda confirmou os efeitos independentes da Decocção Weishen nesta população de pacientes, e um delineamento controlado com placebo pode fornecer a evidência mais rigorosa. Terceiro, considerando o período de intervenção de 12 semanas e o monitoramento rigoroso ao longo do estudo, a omissão de cálcio e vitamina D foi considerada eticamente aceitável segundo os critérios de elegibilidade e os procedimentos de monitoramento do estudo. Esse delineamento tem como objetivo responder a uma questão clínica fundamental: a monoterapia com Decocção Weishen pode melhorar os sintomas clínicos, a gravidade da dor, o metabolismo ósseo e a densidade mineral óssea em pacientes idosos com osteoporose senil do padrão de deficiência do yang do rim?
Este estudo pretende preencher a lacuna na pesquisa. Tanto quanto sabemos, este é o primeiro ensaio clínico a avaliar a eficácia e a segurança da Decocção Weishen, usada isoladamente (sem medicamentos antiosteoporose convencionais), na osteoporose senil com padrão de deficiência do yang do rim. Os resultados fornecerão evidências preliminares para apoiar a aplicação clínica precisa desta fórmula e orientar o desenho de ensaios clínicos confirmatórios subsequentes.
Protocolo
Este estudo foi realizado em conformidade com os princípios da Declaração de Helsinque. O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética do Hospital Central de Xuzhou (número de aprovação: XZXY-LK-20230320-037). O ensaio foi registrado no Sistema Nacional de Registro de Pesquisas Médicas (nº: MR-32-23-014328).
Desenho do estudo
Este foi um ensaio clínico prospectivo, unicêntrico, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo, desenhado para avaliar a eficácia clínica e a segurança da monoterapia com Decocção Weishen na osteoporose senil por deficiência de yang do rim.
Recrutamento e inscrição
Os participantes foram recrutados do ambulatório do Departamento de Ortopedia e Medicina Tradicional Chinesa (MTC) do Hospital Central de Xuzhou entre abril de 2023 e setembro de 2024. Um coordenador de pesquisa analisou diariamente os prontuários eletrônicos em busca de pacientes com idade entre 60 e 80 anos com códigos diagnósticos para osteoporose (M80–M81) e sintomas de dor nas costas, sensação de cansaço e fraqueza na cintura e nos joelhos. Pacientes potencialmente elegíveis foram então contatados por telefone usando um roteiro padronizado que explicava o objetivo do estudo, o desenho duplo-cego controlado por placebo de 12 semanas, a ausência de suplementação basal com cálcio ou vitamina D e a disponibilidade de tratamento de resgate, se necessário. Os pacientes que permaneceram interessados foram agendados para uma visita de triagem. Na triagem, o consentimento informado por escrito foi obtido de todos os participantes antes de qualquer procedimento específico do estudo. Um registro de triagem foi mantido para documentar todos os pacientes contatados, os motivos de exclusão e aqueles que recusaram participar. Após o consentimento, uma amostra de sangue em jejum foi coletada para medir a concentração sérica de 25-hidroxivitamina D₃ (era exigida uma concentração ≥20 ng/mL para inclusão), cálcio, fósforo e marcadores de remodelação óssea (PINP, β-CTX, OC) utilizando um analisador bioquímico automatizado. Um aparelho de absorciometria de dupla energia por raios X (DXA) foi utilizado para medir a densidade mineral óssea na coluna lombar (L1–L4) e no colo do fêmur esquerdo. A diferenciação de síndromes pela MTC foi realizada independentemente por dois médicos assistentes de MTC utilizando um formulário padronizado de relato de caso (FRC); quaisquer discordâncias foram resolvidas mediante discussão com um terceiro médico sênior de MTC. Todos os critérios de inclusão e exclusão foram verificados com base em uma lista pré-impressa. Os participantes elegíveis foram então agendados para uma avaliação basal dentro de 7 dias antes da randomização.
Cálculo do tamanho da amostra
O tamanho da amostra foi calculado com base no desfecho primário — a taxa eficaz total (desfecho dicotômico). De acordo com duas meta-análises previamente publicadas sobre intervenções de MC para osteoporose primária13,14, as taxas eficazes totais relatadas (com base na redução do escore de síndrome da MC) para fórmulas herbáceas tonificantes dos rins variaram de aproximadamente 60% a 75% nos grupos de tratamento e de 35% a 50% nos grupos placebo ou controle. Com base nessas estimativas, assumiu-se taxas eficazes de 66% para o grupo Decocção Weishen e de 40% para o grupo placebo. Utilizando um nível de significância bilateral α = 0,05 e β = 0,20 (poder = 80%), foi realizada a estimativa do tamanho da amostra para comparação de duas proporções independentes com software especializado para cálculo de tamanho amostral. Os seguintes parâmetros foram inseridos: p1 = 0,66, p2 = 0,40, α = 0,05, poder = 0,80, razão de alocação N2/N1 = 1. O cálculo indicou que seriam necessários 33 pacientes por grupo. Considerando uma taxa de desistência aproximada de 10%, determinou-se, por fim, um tamanho total da amostra de 72 pacientes, com 36 pacientes em cada grupo. A saída do software e as configurações da análise foram salvas em formato PDF e armazenadas no arquivo mestre do ensaio.
Randomização e mascaramento
Foi empregado um método de randomização por blocos estratificados. Os fatores de estratificação foram grupo etário (60–70 anos versus 71–80 anos) e sexo (masculino versus feminino). Utilizou-se um tamanho fixo de bloco de 4. Um estatístico independente, não envolvido na recrutamento dos participantes, tratamento ou avaliação de eficácia, utilizou um software de randomização para gerar a sequência de alocação. O seguinte procedimento foi seguido: (1) um novo conjunto de dados em branco foi criado com 72 linhas; (2) as variáveis de estratificação (grupo etário e sexo) e um ID sequencial do participante (1–72) foram inseridos; (3) dentro de cada estrato, um número aleatório uniforme entre 0 e 1 foi gerado; (4) os participantes foram ordenados por estrato e pelo número aleatório; (5) dentro de cada bloco de tamanho 4, os dois primeiros foram designados para a Decocção Weishen (código A) e os dois seguintes para o placebo (código B); (6) a tabela final de alocação foi impressa. A sequência aleatória foi impressa e lacrada em envelopes opacos numerados sequencialmente. Esses envelopes foram armazenados em um armário trancado na farmácia central do hospital, acessível apenas ao farmacêutico dispensador, que não participou de nenhum outro procedimento do estudo. Após a inscrição e avaliação basal, o coordenador da pesquisa atribuiu o próximo ID de participante disponível (em ordem crescente) e retirou o envelope correspondente da farmácia. O envelope foi aberto pelo farmacêutico somente após o participante ter concluído todas as avaliações basais e sua elegibilidade ter sido confirmada. O farmacêutico então preparou o medicamento do estudo de acordo com o código de alocação e registrou a atribuição em um registro seguro de alocação (mantido em um arquivo trancado separado). Os medicamentos do estudo (grânulos da Decocção Weishen e o placebo correspondente) eram idênticos em aparência, odor, embalagem e peso (cada saquinho pesava aproximadamente 12,05 g). A farmácia preparou um suprimento de 4 semanas de medicamento do estudo para cada participante, de acordo com o envelope de randomização. Para cada participante, um conjunto de recipientes etiquetados (um por intervalo de 4 semanas) foi preenchido com os saquinhos alocados. Cada etiqueta de recipiente incluía o ID do participante, o número do recipiente (por exemplo, W1, W2, W3 para as semanas 1–4, 5–8, 9–12) e a instrução “Tomar um saquinho duas vezes ao dia após as refeições”. Um registro de dispensação separado registrou o ID do participante, o número do recipiente, o número de saquinhos dispensados (28 por recipiente), a data de dispensação e as iniciais do farmacêutico dispensador. O registro foi assinado e datado tanto pelo farmacêutico quanto por um segundo técnico farmacêutico independente, que verificou a contagem. Os participantes, os investigadores clínicos (responsáveis pelo recrutamento, tratamento e acompanhamento), os avaliadores de eficácia e os estatísticos de dados permaneceram todos cegos quanto às atribuições de grupo, que foram mantidas ocultas até o travamento do banco de dados e a conclusão das análises previamente especificadas. Não ocorreram eventos de desmascaramento não planejados durante o estudo.
Critérios diagnósticos
O diagnóstico médico ocidental da osteoporose baseou-se nas Diretrizes para o Diagnóstico e Tratamento da Osteoporose Primária (2022)15. Densitometria óssea por raios X de dupla energia foi utilizado para medir a densidade mineral óssea na coluna lombar (L1–L4) ou no colo do fêmur, e um escore T ≤−2,5 foi utilizado para confirmar o diagnóstico16. Critérios diagnósticos da Medicina Tradicional Chinesa para o padrão de deficiência do yang do rim seguiram o Consenso de Especialistas sobre a Medicina Tradicional Chinesa para Prevenção e Tratamento da Osteoporose Primária (2020)16Os principais sintomas eram dor fria nas costas e na cintura, e dor e fraqueza na cintura e nos joelhos. Os sintomas secundários incluíam aversão ao frio e preferência pelo calor (agravados pelo frio), bem como micção frequente ou noctúria. Os achados da língua e do pulso incluíam língua pálida e inchada, com revestimento branco e escorregadio, e pulso profundo, filiforme ou lento. O diagnóstico exigia todos os sintomas principais, mais pelo menos um sintoma secundário, combinados com os achados da língua e do pulso. Cada sintoma foi quantificado para calcular um escore total do quadro sindrômico da MTC. De acordo com o Consenso de Especialistas sobre a MTC para Prevenção e Tratamento da Osteoporose Primária (2020)17, os sintomas primários (dor fria nas costas e na cintura, dor e fraqueza na cintura e nos joelhos) foram pontuados em uma escala de quatro níveis, com pontuação de 0, 2, 4 ou 6 (0 = ausente, 2 = leve, 4 = moderado, 6 = grave), sendo a intensidade da dor fria nas costas e na cintura ancorada aos escores da EVA (leve: 1–3; moderado: 4–6; grave: 7–10). Os sintomas secundários (atividade lombar limitada, aversão ao frio e preferência pelo calor, micção frequente ou noctúria) foram pontuados em uma escala de 0–1–2–3 (0 = ausente, 1 = leve, 2 = moderado, 3 = grave). Todos os avaliadores foram treinados nesses critérios e realizaram um teste-piloto em 10 pacientes antes do estudo para garantir a consistência entre avaliadores (coeficiente de correlação intraclasse ≥0,85).
Critérios de inclusão, exclusão e retirada
Os critérios de inclusão foram: idade entre 60 e 80 anos; atendimento aos critérios diagnósticos médicos ocidentais e ao padrão de deficiência do yang do rim da MTC descritos acima; ausência de uso de medicamentos que afetem o metabolismo ósseo (por exemplo, bifosfonatos, teriparatida, denosumabe) nos 3 meses anteriores à inscrição; sinais vitais estáveis, consciência lúcida, capacidade de cooperar com avaliações por escalas e acompanhamento; e participação voluntária com consentimento informado assinado. Os critérios de exclusão foram: osteoporose secundária (por exemplo, hiperparatireoidismo, síndrome de Cushing, uso prolongado de glicocorticoides); doenças primárias graves concomitantes do sistema cardíaco, hepático, renal ou hematológico, ou tumores malignos; histórico de hipersensibilidade ou alergia conhecida a qualquer componente do medicamento em estudo; fraturas por compressão lombar concomitantes, deformidades espinhais graves ou histórico de substituição articular que afetem a medição da DMO, comprometendo a precisão da avaliação da DMO; condição cognitiva ou psiquiátrica que impossibilite o consentimento informado ou a conclusão dos procedimentos do estudo; e participação simultânea em outro estudo clínico. Os critérios de descontinuação e retirada foram: ocorrência de eventos adversos graves considerados pelo investigador como incompatíveis com a continuação; baixa adesão do participante (taxa de adesão medicamentosa <80% ou perda no acompanhamento); retirada do consentimento; e ocorrência de eventos clínicos que exijam tratamento padrão e intervenção urgente durante o estudo.
Métodos de tratamento
Este estudo não incluiu farmacoterapia convencional (tratamento de base: cálcio e vitamina D). Os participantes receberam either Decocção Weishen ou um placebo idêntico para avaliar sua eficácia independente. O grupo da Decocção Weishen recebeu grânulos orais da Decocção Weishen (preparados por uma empresa farmacêutica chinesa; Lote nº: 20240217). Os grânulos foram fabricados utilizando um processo padronizado de extração aquosa e secagem por pulverização. O equivalente diário da erva crua (total de 111 g) produziu aproximadamente 20,5 g de extrato após a secagem por pulverização. Após a adição de dextrina (15% p/p), o peso total diário dos grânulos foi de aproximadamente 24,1 g, dividido igualmente em dois envelopes (cada um contendo cerca de 12,05 g de grânulos, equivalentes a 55,5 g de erva crua e 10,25 g de extrato seco por envelope). Os participantes dissolveram um envelope em 150–200 mL de água morna e o ingeriram após o café da manhã e novamente após o jantar. O grupo controle recebeu grânulos orais de placebo idênticos em aparência, cor, odor e sabor (Lote nº: 20240211; feitos de dextrina, caramelo e corante alimentício, sem atividade farmacológica), embalados de forma idêntica e com o mesmo regime de dosagem. O tratamento para ambos os grupos durou 12 semanas. Durante o período de tratamento de 12 semanas, os pacientes foram monitorados nas semanas 4, 8 e 12. Qualquer participante que desenvolvesse uma nova fratura por fragilidade, piora significativa da dor nas costas limitando a mobilidade ou declínio clinicamente relevante no estado funcional deveria ser retirado do ensaio e encaminhado para o manejo convencional da osteoporose. Nenhuma retirada desse tipo ocorreu.
Monitoramento da adesão
A adesão medicamentosa foi avaliada utilizando um método combinado de contagem de sachês e diário do paciente. Um suprimento de 4 semanas, com administração duas vezes ao dia, normalmente deve conter 56 sachês. Os participantes foram orientados a devolver todos os sachês, usados e não utilizados, em cada visita de acompanhamento (semanas 4, 8 e 12). Em cada visita, a equipe do estudo contou os sachês devolvidos e registrou a quantidade em um registro padronizado de adesão.
A taxa de adesão para cada intervalo foi calculada como:
em que "número de sachês realmente ingeridos" foi calculado a partir de (sachês dispensados na visita anterior) − (sachês devolvidos na visita atual).
Cada participante também recebeu um diário em papel para registrar a data e a hora de cada ingestão de sachê. Os diários foram revisados e assinados pelo coordenador do estudo em cada visita de acompanhamento. Discrepâncias entre os registros do diário e a contagem de sachês foram resolvidas por meio de entrevistas com os participantes; se não resolvidas, a estimativa mais conservadora foi utilizada. Uma taxa de adesão ≥80% durante todo o período de 12 semanas foi considerada aceitável. Participantes com adesão <80% na semana 4 ou na semana 8 receberam aconselhamento adicional; se a adesão permanecesse <80% na visita subsequente, eram considerados não aderentes e excluídos da análise por protocolo (mas ainda eram acompanhados quanto à segurança e incluídos na análise de intenção de tratar). Após uma dose esquecida, os participantes foram orientados a não dobrar a próxima dose, mas a retomar o horário regular.
Medidas de observação e métodos de avaliação
O desfecho primário foi a taxa total de eficácia, definida como a redução na pontuação da síndrome da MTC. As pontuações da síndrome da MTC foram avaliadas antes do tratamento e após 12 semanas de tratamento. Utilizando o método Nimodipina ([(pontuação basal – pontuação pós-tratamento) / pontuação basal] × 100%), considerou-se "muito eficaz" uma taxa de redução da pontuação da síndrome ≥70%, "eficaz" uma taxa de redução entre 30% e 70% (30% ≤ taxa de redução <70%) e "ineficaz" uma taxa de redução <30%. A taxa total de eficácia foi calculada como (número de participantes classificados como muito eficazes ou eficazes) / número total de casos × 100%. Os desfechos secundários principais foram a alteração na pontuação total da síndrome da MTC (variável contínua) e a alteração na intensidade da dor lombar medida pela escala visual analógica (EVA, escala de 0 a 10)17. Os desfechos secundários exploratórios incluíram alterações na densidade mineral óssea (DMO) na coluna lombar e no colo do fêmur, alterações nos marcadores séricos do metabolismo ósseo (PINP, β‑CTX, OC, Ca, P, 25(OH)D₃, fosfatase alcalina óssea específica (BALP)) e índices de segurança. A DMO foi medida por meio de um aparelho DXA por um mesmo técnico certificado, cego quanto à alocação do grupo, no momento basal (dentro de 7 dias antes da randomização) e na visita de acompanhamento pós-tratamento (dentro de 12 semanas após a conclusão do tratamento)4,19. Amostras de sangue venoso em jejum foram coletadas antes do tratamento e após 12 semanas para a medição dos marcadores do metabolismo ósseo utilizando um analisador imunoenzimático automatizado por eletroquimioluminescência. A segurança foi avaliada por meio do monitoramento contínuo de eventos adversos (EAs); testes laboratoriais programados (hemograma completo, urina tipo I, testes de função hepática e renal, eletrocardiograma (ECG)) no momento basal e na semana 12; e exames físicos em cada visita (semanas 4, 8 e 12). Todos os EAs foram registrados por meio de notificação espontânea e inquérito ativo em cada visita. A gravidade foi classificada utilizando o
Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos (CTCAE).
Instruções de segurança clínica e critérios de interrupção
Um Comitê Independente de Monitoramento de Dados e Segurança (DSMB), composto por um clínico farmacologista, um geriatra e um bioestatístico, se reunia a cada seis semanas para analisar todos os dados de segurança. As seguintes regras de segurança foram previamente definidas. Qualquer evento adverso sério (EAS) — definido como morte, evento potencialmente fatal, hospitalização inicial ou prolongada, incapacidade persistente ou substancial, anomalia congênita, prolongamento da hospitalização existente, incapacidade persistente ou significativa, ou anomalia congênita — deveria ser comunicado ao comitê de ética em até 24 horas e ao DSMB em até 48 horas. O desmascaramento do participante afetado poderia ser realizado pelo pesquisador principal apenas se o conhecimento da alocação do tratamento fosse considerado essencial para o manejo do paciente. O procedimento de desmascaramento era gerenciado pela farmácia central, que mantinha o código de alocação em um envelope lacrado. Se um EAS fosse considerado possivelmente, provavelmente ou relacionado ao medicamento em estudo, o DSMB recomendaria a interrupção do participante afetado e, caso ocorressem múltiplos EAS semelhantes, a suspensão de todo o ensaio. Para eventos adversos não sérios, o tratamento poderia ser mantido a critério do pesquisador; se um evento adverso causasse desconforto persistente ou se tornasse moderado a grave (grau 2 ou superior) e não se resolvesse em até 7 dias, o pesquisador poderia retirar o participante do estudo. O ensaio seria interrompido precocemente se (i) dois ou mais EAS estivessem relacionados ao medicamento em estudo; (ii) surgisse uma toxicidade séria previamente não reconhecida; ou (iii) o DSMB recomendasse a interrupção devido à ineficácia ou dano.
Tratamento de dados e métodos estatísticos
Todos os formulários de relato de caso (FRC) foram preenchidos por coordenadores do estudo treinados e inseridos independentemente duas vezes em uma base de dados eletrônica por dois digitadores de dados independentes. As duas entradas foram comparadas utilizando o módulo de validação embutido no software; discrepâncias foram resolvidas mediante consulta aos documentos fonte originais. Um registro de consultas de dados foi mantido. Após o último participante concluir a visita da semana 12 e todas as consultas serem resolvidas, o pesquisador principal e o gerenciador de dados bloquearam a base de dados. A base de dados bloqueada foi exportada para um software de análise estatística. O arquivo de sintaxe contendo todas as transformações de dados, rotulagem de variáveis e comandos de análise (incluindo o teste χ2 para o desfecho primário, testes t independentes para escores de mudança e análises de sensibilidade por ANCOVA) foi salvo e arquivado junto ao dossiê mestre do ensaio. A análise estatística foi realizada tanto no Conjunto de Análise Completo quanto no Conjunto por Protocolo; como nenhum paciente desistiu e não ocorreram desvios importantes do protocolo, os dois conjuntos foram idênticos. Para o desfecho primário (taxa efetiva total), utilizou-se o teste χ2. Para desfechos secundários contínuos, os escores de mudança (pós-tratamento menos valor basal) foram comparados entre grupos utilizando testes t para amostras independentes (para mudanças com distribuição normal) ou testes U de Mann-Whitney (para mudanças com distribuição não normal). Como análise de sensibilidade, realizou-se uma análise de covariância (ANCOVA) para ajustar os valores basais, obtendo-se resultados consistentes. Todos os testes estatísticos foram bicaudais, considerando-se estatisticamente significativo P < 0,05. Nenhuma análise interina foi planejada ou realizada.
Resultados
Fluxo dos participantes, validação da cegagem e integridade do acompanhamento
Randomização e alocação
Setenta e dois pacientes foram randomizados (36 para o Decocto Weishen, 36 para placebo). Os 72 pacientes receberam a intervenção designada; não ocorreram desvios do protocolo.
Integridade do cegamento
A cegagem não foi avaliada formalmente (por exemplo, utilizando o Índice de Cegamento de James). No entanto, não foram relatados eventos de descegamento não planejados. Os grânulos placebo e ativos eram idênticos em aparência, sabor e embalagem, e não foram observados eventos adversos específicos de grupo indicativos de alocação (os eventos adversos leves foram semelhantes entre os grupos: 8,3% versus 5,6%). Não foram relatados eventos de descegamento não planejados.
Monitoramento e retiradas:
Todos os 72 pacientes (100%) completaram o tratamento de 12 semanas, todas as visitas de acompanhamento (semanas 4, 8 e 12) e a avaliação da DMO pós-tratamento. Nenhum paciente interrompeu o estudo, foi perdido durante o acompanhamento ou preencheu os critérios de descontinuação. A avaliação da DMO pós-tratamento foi realizada em uma média (DP) de 6,5 (3,2) dias (Decocção Weishen) e 6,8 (3,5) dias (placebo) após a última dose.
Um diagrama de fluxo CONSORT é resumido na Figura 1.
Análise dos dados de linha de base
O Conjunto de Análise Completo (FAS) e o Conjunto por Protocolo (PPS) foram idênticos, e todas as análises são relatadas para este único conjunto de 72 pacientes. Não houve diferenças estatisticamente significativas entre os dois grupos em termos de distribuição por sexo, idade, peso e outras características gerais (P > 0,05), indicando comparabilidade (Tabela 1).
Aderência
A adesão medicamentosa foi avaliada nas semanas 4, 8 e 12 por meio da contagem de sachês e diários dos pacientes. No grupo da Decocção Weishen, as taxas médias de adesão foram de 97,1% ± 2,3% na semana 4, 96,4% ± 2,9% na semana 8 e 95,8% ± 2,9% na semana 12. No grupo placebo, as taxas médias de adesão foram de 96,8% ± 2,5% na semana 4, 96,1% ± 2,7% na semana 8 e 95,5% ± 3,0% na semana 12. Nenhuma diferença significativa entre os grupos foi observada em nenhum momento (todos os valores de P > 0,05). Todos os 72 pacientes mantiveram taxas de adesão ≥80% durante todo o período de tratamento de 12 semanas, e nenhum paciente foi retirado por falta de adesão.
Pontuações da síndrome da MTC e eficácia
Os escores basais de síndrome de MTC foram comparáveis entre os dois grupos (todos P > 0,05). Após 12 semanas de tratamento, os escores de mudança nos sintomas principais da deficiência de yang do rim (dor fria nas costas e na cintura, dor e fraqueza, e aversão ao frio) foram significativamente maiores no grupo tratado com a Decocção Weishen em comparação com o grupo placebo (todos P < 0,05; Tabela 2). Para os sintomas de atividade limitada e micção frequente, os escores de mudança não diferiram significativamente entre os grupos (P > 0,05). A redução no escore total da síndrome de MTC (escore de mudança) foi significativamente maior no grupo da Decocção Weishen do que no grupo placebo (mudança média: −4,8 ± 1,5 vs. −1,6 ± 1,8; diferença entre grupos: −2,9 (Decocção Weishen menos placebo), IC 95%: −4,1 a −1,7; P < 0,001) (Tabela 2).
A taxa eficaz total com base na redução da pontuação do quadro sindrômico da MTC foi significativamente maior no grupo tratado com a Decocção Weishen do que no grupo controle (66,7% vs. 41,7%; diferença de taxas, 25,0%, IC 95%: 3,9%–46,1%; P = 0,027) (Tabela 3).
Pontuação da dor: dor lombar (VAS)
A alteração no escore de dor na escala VAS do valor basal à semana 12 foi significativamente maior no grupo com Decocção Weishen do que no grupo placebo (mudança média: −1,3 ± 1,1 versus −0,5 ± 1,0; diferença entre grupos: −0,8, IC 95%: −1,5 a −0,1; P = 0,024) (Tabela 4). Análises exploratórias intra-grupo mostraram uma diminuição significativa no grupo com Decocção Weishen (P = 0,001), mas não no grupo placebo (P = 0,176).
Alterações na densidade mineral óssea (BMD)
A alteração no escore T do colo do fêmur desde a linha de base até a semana 12 foi significativamente maior no grupo com Decocção Weishen do que no grupo placebo (alteração média: +0,3 ± 0,4 versus +0,1 ± 0,5; diferença entre grupos: +0,2, IC 95%: +0,03 a +0,57; P = 0,032). De forma semelhante, a alteração na DMO do colo do fêmur foi significativamente maior no grupo com Decocção Weishen (alteração média: +0,1 ± 0,03 versus 0,0 ± 0,04; diferença entre grupos: +0,1, IC 95%: +0,04 a +0,16; P = 0,001). Para a DMO e escore T da coluna lombar, não foram observadas diferenças significativas entre grupos nas alterações (todas P > 0,05) (Tabela 5). As comparações dentro dos grupos (descritivas) mostraram melhorias significativas nos parâmetros do colo do fêmur apenas no grupo com Decocção Weishen.
Tempo das avaliações de DMO após o tratamento
Conforme o protocolo, as avaliações de DMO após o tratamento foram permitidas dentro de 28 dias após a conclusão do tratamento de 12 semanas. O tempo médio real (DP) entre a última dose e a medição de DMO foi de 6,5 (3,2) dias (intervalo: 2–14 dias) no grupo com Decocção de Weishen e de 6,8 (3,5) dias (intervalo: 2–15 dias) no grupo placebo. Nenhum paciente necessitou do período completo de 28 dias. A diferença entre os grupos não foi significativa (P = 0,71). Assim, todas as medições de DMO após o tratamento foram obtidas dentro de uma janela de tempo estreita e equilibrada.
Marcadores do metabolismo ósseo
Os escores de mudança para β-CTX sérico, PINP e OC foram significativamente maiores no grupo tratado com a Decocção Weishen em comparação com o grupo placebo (β-CTX: mudança média −127,7 ± 50,2 vs. −47,9 ± 68,1, P = 0,002; PINP: −12,1 ± 9,5 vs. −6,3 ± 10,2, P = 0,004; OC: −3,0 ± 3,5 vs. −1,5 ± 3,8, P = 0,013). Não foram observadas diferenças significativas entre os grupos quanto às mudanças em Ca, P, 25(OH)D₃ ou BALP (todos P > 0,05) (Tabela 6).
Resultados de segurança
Eventos adversos foram avaliados em cada visita programada (semanas 4, 8 e 12) e por meio de notificação espontânea contínua. Durante o período de tratamento de 12 semanas, nenhum evento adverso grave foi relatado em nenhum dos grupos. Eventos adversos leves ocorreram em 3 pacientes (8,3%) no grupo com Decocção Weishen (desconforto gastrointestinal leve, n = 2; tontura leve, n = 1) e em 2 pacientes (5,6%) no grupo controle (desconforto gastrointestinal leve, n = 1; boca seca leve, n = 1). Todos os EA resolveram-se sem intervenção médica, e nenhum participante interrompeu o tratamento devido a um EA. Os índices laboratoriais de segurança (AST, ALT, creatinina sérica, BUN) não apresentaram alterações clinicamente significativas do início ao final da semana 12 em nenhum dos grupos. As comparações entre grupos das pontuações de alteração não revelaram diferenças estatisticamente significativas (todos P > 0,05; Tabela 7). Nenhum critério de interrupção foi atingido durante o estudo. Todas as decisões de segurança e suas justificativas foram documentadas nas atas das reuniões do Comitê de Monitoramento de Segurança de Dados (DSMB).
DISPONIBILIDADE DE DADOS:
Os dados individuais dos participantes desidentificados (incluindo características basais, medidas dos desfechos primários e secundários e registros de eventos adversos) que sustentam os resultados relatados neste artigo, bem como o protocolo do estudo, o plano de análise estatística e os modelos de CRF anotados, foram depositados em um repositório público. Todos os dados brutos estão disponíveis publicamente no Zenodo sob o DOI:10.5281/zenodo.20527390 (ou o identificador permanente fornecido após o depósito final). O repositório contém o conjunto completo de dados em formato CSV, um dicionário de dados e os arquivos de sintaxe de análise. Nenhuma autenticação ou permissão especial é necessária para acessar os dados.
Figura 1: Diagrama de fluxo dos participantes. Um total de 72 pacientes idosos com osteoporose senil por deficiência do yang do rim foram incluídos e randomizados na proporção de 1:1 para receber grânulos da Decocção Weishen (n = 36) ou um placebo idêntico (n = 36) durante 12 semanas. Todos os 72 pacientes (100%) completaram o período de tratamento de 12 semanas e todas as consultas de acompanhamento programadas (semanas 4, 8 e 12, bem como a avaliação da densidade mineral óssea após o tratamento). Nenhum paciente abandonou o estudo, foi perdido no seguimento ou excluído da análise. Assim, o Conjunto de Análise Completa (FAS) e o Conjunto por Protocolo (PPS) foram idênticos, compreendendo todos os 72 participantes randomizados. As características basais foram bem equilibradas entre os dois grupos, sem diferenças estatisticamente significativas em relação ao sexo, idade, peso ou outras características gerais (todos P > 0,05). Todas as análises relatadas neste estudo baseiam-se nessa coorte completa de 72 pacientes. Clique aqui para visualizar uma versão maior desta figura.
| Característico | Grupo com Decocção Weishen (n = 36) | Grupo Controle (n = 36) | P valor |
| Sexo (Masculino/Feminino) | 15 / 21 | 13 / 23 | 0.516 |
| Idade (anos) | 68.2 ± 7.5 | 67.5 ± 7.8 | 0.699 |
| Peso (kg) | 62.8 ± 8.9 | 61.9 ± 9.1 | 0.672 |
| Densidade mineral óssea da coluna lombar (g/cm²) | 0.8 ± 0.2 | 0.8 ± 0.2 | 0.876 |
| Pontuação T da coluna lombar | −2.4 ± 1.4 | −2.4 ± 1.5 | 0.923 |
| BMD do colo do fêmur (g/cm²)²) | 0.6 ± 0.2 | 0.6 ± 0.2 | 0.912 |
| Pontuação T do colo femoral | −2.7 ± 1.0 | −2.7 ± 1.2 | 0.885 |
| Escore de dor VAS | 4.1 ± 1.6 | 4.0 ± 1.6 | 0.854 |
| β-CTX (ng/mL) | 620.5 ± 25.3 | 658.2 ± 278.1 | 0.432 |
| PINP (ng/mL) | 48.9 ± 16.5 | 49.8 ± 18.9 | 0.827 |
| OC (ng/mL) | 16.9 ± 4.8 | 17.1 ± 5.8 | 0.875 |
| 25(OH)D₃ (ng/mL) | 17.8 ± 8.5 | 18.9 ± 8.8 | 0.593 |
| Cálcio (mmol/L) | 2.3 ± 0.1 | 2.3 ± 0.1 | 0.762 |
| Fósforo (mmol/L) | 1.1 ± 0.2 | 1.1 ± 0.2 | 0.935 |
Tabela 1: Características Basais. Os dados são apresentados como média ± desvio padrão ou número (%), conforme apropriado. P valores são provenientes de um teste t independente para variáveis contínuas ou um χ2 teste para determinação do sexo β‑CTX: peptídeo telopeptídico C-terminal do colágeno tipo I; PINP: propeptídeo N-terminal do procólogo tipo I; OC: osteocalcina; 25(OH)D₃25-hidroxivitamina D₃; DMO: densidade mineral óssea; EAV: escala analógica visual.
| Item | Grupo | Baseline | Semana 12 | P intragrupo | Pontuação de mudança (Semana 12 – Baseline) | Diferença entre grupos nas pontuações de mudança (IC 95%) | Valor P |
| Dor lombar fria | Weishen | 3,3 ± 1,4 | 2,2 ± 1,5 | 0,008 | −1,1 ± 0,9 | −0,7 (−1,3 a −0,1) | 0,038 |
| Controle | 3,2 ± 1,5 | 2,9 ± 1,6 | 0,089 | −0,3 ± 0,8 | |||
| Dor/fragilidade | Weishen | 3,4 ± 1,6 | 1,9 ± 1,5 | 0,002 | −1,5 ± 0,9 | −0,8 (−1,4 a −0,2) | 0,038 |
| Controle | 3,4 ± 1,5 | 2,7 ± 1,7 | 0,074 | −0,7 ± 1,0 | |||
| Mobilidade limitada | Weishen | 2,6 ± 1,9 | 2,1 ± 1,4 | 0,152 | −0,5 ± 1,2 | −0,2 (−0,9 a 0,5) | 0,574 |
| Controle | 2,3 ± 1,7 | 2,3 ± 1,6 | 0,856 | 0,0 ± 1,1 | |||
| Medo do frio | Weishen | 2,5 ± 1,9 | 1,7 ± 1,5 | 0,031 | −0,8 ± 1,1 | −0,6 (−1,3 a 0,1) | 0,077 |
| Controle | 2,4 ± 1,9 | 2,4 ± 1,8 | 0,924 | 0,0 ± 1,0 | |||
| Urinação frequente | Weishen | 2,4 ± 1,7 | 1,9 ± 1,5 | 0,063 | −0,5 ± 1,1 | −0,3 (−1,0 a 0,4) | 0,383 |
| Controle | 2,6 ± 1,6 | 2,2 ± 1,4 | 0,121 | −0,4 ± 1,0 | |||
| Pontuação total | Weishen | 14,2 ± 3,4 | 9,4 ± 3,3 | <0,001 | −4,8 ± 1,5 | −2,9 (−4,1 a −1,7) | <0,001 |
| Controle | 13,9 ± 3,8 | 12,3 ± 4,2 | 0,068 | −1,6 ± 1,8 |
Tabela 2: Comparação dos escores de síndrome da medicina tradicional chinesa. Comparação entre grupos da mudança em relação à linha de base (as diferenças entre grupos nas mudanças em relação à linha de base foram avaliadas utilizando um teste t para amostras independentes). Os dados são apresentados como média ± DP. P < 0,05 indica resultados estatisticamente significativos.
| Indicador | Grupo da Decocção Weishen (n = 36) | Grupo Controle (n = 36) | Valor estatístico |
| Tamanho da amostra | 36 | 36 | -- |
| Altamente eficaz, n (%) | 5 (13,9%) | 4 (11,1%) | -- |
| Eficaz, n (%) | 19 (52,8%) | 11 (30,6%) | -- |
| Ineficaz, n (%) | 12 (33,3%) | 21 (58,3%) | -- |
| Taxa total de eficácia, n (%) | 24 (66,7%) | 15 (41,7%) | Diferença de taxa: 25,0% (IC 95%: 3,9%–46,1%) |
| Valor χ² | -- | -- | 4 |
| Valor P | -- | -- | 0,046 |
Tabela 3: Comparação da taxa eficaz total [n (%)]. A análise de eficácia baseou-se na taxa eficaz total dicotomizada (eficaz = eficaz acentuadamente + eficaz; não eficaz = ineficaz). O teste χ2 com correção de continuidade (χ2 = 4,0, gl = 1) foi utilizado para comparar a taxa eficaz total entre os grupos. A diferença de taxas (Decocção Weishen menos grupo placebo) e seu intervalo de confiança de 95% (IC) foram calculados utilizando o método de aproximação normal. P < 0,05 indica resultados estatisticamente significativos.
| Grupo | Tamanho da amostra | Basal | Semana 12 | Pontuação de alteração (Semana 12 – Basal) | Valor de P dentro do grupo |
| Decocção Weishen | 36 | 4,1 ± 1,6 | 2,8 ± 1,6 | −1,3 ± 1,1 | 0,001 |
| Controle | 36 | 4,0 ± 1,6 | 3,5 ± 1,5 | −0,5 ± 1,0 | 0,176 |
| Diferença entre grupos nas pontuações de alteração (IC 95%) | −0,8 (−1,5 a −0,1) | ||||
| Valor de P entre grupos | 0,024 |
Tabela 4: Comparação dos Escores de Dor na Escala Analógica Visual (VAS). Comparação entre grupos da alteração em relação ao valor basal (as diferenças entre grupos nas mudanças desde o valor basal foram avaliadas utilizando um teste t para amostras independentes). Os dados são apresentados como média ± DP. P < 0,05 indica resultados estatisticamente significativos.
| Local | Grupo | Linha de base | Pós-tratamento | Pontuação de Alteração (Pós – Linha de base) | Diferença entre grupos nas pontuações de alteração (IC 95%) | Valor de P intra-grupo | Valor de P entre grupos |
| Coluna lombar | |||||||
| Pontuação T | Weishen | −2,4 ± 1,4 | −2,3 ± 1,4 | +0,1 ± 0,5 | =+0,1 (−0,3 a +0,5) | 0,846 | 0,784 |
| Controle | −2,4 ± 1,5 | −2,4 ± 1,6 | 0,0 ± 0,5 | 0,784 | |||
| DBM (g/cm²) | Weishen | 0,8 ± 0,2 | 0,8 ± 0,1 | 0,0 ± 0,1 | =0,0 (−0,1 a +0,1) | 0,423 | 0,657 |
| Controle | 0,8 ± 0,2 | 0,9 ± 0,1 | +0,1 ± 0,1 | 0,657 | |||
| Colo do fêmur | |||||||
| Pontuação T | Weishen | −2,7 ± 1,0 | −2,4 ± 1,1 | +0,3 ± 0,4 | =+0,3 (+0,03 a +0,57) | 0,012 | 0,032 |
| Controle | −2,7 ± 1,2 | −2,6 ± 1,3 | +0,1 ± 0,5 | 0,847 | |||
| DBM (g/cm²) | Weishen | 0,6 ± 0,2 | 0,7 ± 0,1 | +0,1 ± 0,03 | +0,1 (+0,04 a +0,16) | 0,006 | 0,001 |
| Controle | 0,6 ± 0,2 | 0,6 ± 0,3 | 0,0 ± 0,04 | 0,759 |
Tabela 5: Resultados da Densidade Mineral Óssea (DMO). Comparação entre grupos da mudança desde a linha de base (as diferenças entre grupos nas mudanças desde a linha de base foram avaliadas utilizando um teste t para amostras independentes). Os dados são apresentados como média ± DP. P < 0,05 indica resultados estatisticamente significativos.
| Marcador | Grupo | Linha de base | Semana 12 | Pontuação de alteração (Semana 12 – Linha de base) | Diferença entre grupos nas pontuações de alteração (IC 95%) | Valor de P dentro do grupo | Valor de P entre grupos |
| Ca (mmol/L) | Weishen | 2,3 ± 0,1 | 2,4 ± 0,1 | +0,1 ± 0,1 | +0,1 (−0,1 a +0,3) | 0,759 | 0,812 |
| Controle | 2,3 ± 0,1 | 2,3 ± 0,1 | 0,0 ± 0,1 | 0,947 | |||
| P (mmol/L) | Weishen | 1,1 ± 0,2 | 1,1 ± 0,3 | 0,0 ± 0,2 | 0,0 (−0,1 a +0,1) | 0,543 | 0,698 |
| Controle | 1,1 ± 0,2 | 1,1 ± 0,2 | 0,0 ± 0,2 | 0,985 | |||
| 25(OH)D₃ (ng/mL) | Weishen | 17,8 ± 8,5 | 20,1 ± 10,3 | +2,3 ± 5,6 | −0,7 (−5,8 a +4,4) | 0,074 | 0,764 |
| Controle | 18,9 ± 8,8 | 20,5 ± 10,6 | +1,6 ± 5,9 | 0,157 | |||
| β-CTX (ng/mL) | Weishen | 620,5 ± 25,3 | 492,8 ± 96,5 | −127,7 ± 50,2 | −84,5 (−139,2 a −29,8) | 0,002 | 0,002 |
| Controle | 658,2 ± 278,1 | 610,3 ± 281,4 | −47,9 ± 68,1 | 0,015 | |||
| PINP (ng/mL) | Weishen | 48,9 ± 16,5 | 36,8 ± 18,7 | −12,1 ± 9,5 | −8,3 (−14,0 a −2,6) | 0,001 | 0,004 |
| Controle | 49,8 ± 18,9 | 43,5 ± 19,3 | −6,3 ± 10,2 | 0,217 | |||
| BALP (ng/L) | Weishen | 16,5 ± 4,3 | 15,1 ± 4,7 | −1,4 ± 2,8 | −0,6 (−2,5 a +1,3) | 0,127 | 0,592 |
| Controle | 16,7 ± 3,4 | 15,5 ± 4,8 | −1,2 ± 3,1 | 0,239 | |||
| OC (ng/mL) | Weishen | 16,9 ± 4,8 | 13,9 ± 4,9 | −3,0 ± 3,5 | −2,3 (−4,1 a −0,5) | 0,018 | 0,013 |
| Controle | 17,1 ± 5,8 | 15,6 ± 5,2 | −1,5 ± 3,8 | 0,092 |
Tabela 6: Comparação dos Marcadores do Metabolismo Ósseo. β-CTX: telopeptídeo C-terminal do colágeno tipo I; PINP: pró-peptídeo N-terminal do pró-colágeno tipo I; BALP: fosfatase alcalina ósseo-específica; OC: osteocalcina. Valor de P intra-grupo: teste t pareado comparando após o tratamento versus antes do tratamento. Comparação entre grupos da alteração em relação ao valor basal (as diferenças entre grupos nas mudanças desde o valor basal foram avaliadas utilizando um teste t para amostras independentes). Os dados são apresentados como média ± DP. P < 0,05 indica resultados estatisticamente significativos.
| Indicador | Grupo | Basal | Pós-tratamento | Pontuação de Alteração (Pós – Basal) | Diferença Entre Grupos nas Pontuações de Alteração (IC 95%) | Valor P Dentro do Grupo | Valor P Entre Grupos |
| AST (U/L) | Weishen | 32,1 ± 3,4 | 32,8 ± 4,9 | +0,7 ± 4,2 | =+0,1 (−2,4 a +2,6) | 0,412 | 0,298 |
| Controle | 30,9 ± 4,9 | 31,5 ± 5,8 | +0,6 ± 5,1 | 0,523 | |||
| ALT (U/L) | Weishen | 36,2 ± 6,5 | 36,8 ± 5,2 | +0,6 ± 5,8 | =+1,2 (−1,4 a +3,8) | 0,567 | 0,672 |
| Controle | 36,9 ± 5,4 | 36,3 ± 5,3 | −0,6 ± 4,9 | 0,498 | |||
| Cr (μmol/L) | Weishen | 67,8 ± 8,9 | 68,9 ± 9,8 | +1,1 ± 7,5 | =−0,2 (−4,1 a +3,7) | 0,389 | 0,512 |
| Controle | 66,2 ± 9,1 | 67,5 ± 9,3 | +1,3 ± 8,1 | 0,431 | |||
| BUN (mmol/L) | Weishen | 5,5 ± 0,7 | 5,8 ± 0,9 | +0,3 ± 0,8 | =+0,2 (−0,3 a +0,7) | 0,215 | 0,637 |
| Controle | 5,6 ± 0,3 | 5,7 ± 1,0 | +0,1 ± 0,9 | 0,584 |
Tabela 7: Comparação dos Indicadores de Segurança. AST: aspartato aminotransferase; ALT: alanina aminotransferase; Cr: creatinina; BUN: nitrogênio ureico no sangue. Valor de P dentro do grupo: teste t pareado comparando após o tratamento versus antes do tratamento. Comparação entre grupos da alteração em relação à linha de base (as diferenças entre grupos nas mudanças desde a linha de base foram avaliadas usando um teste t para amostras independentes). Os dados são apresentados como média ± DP. P < 0,05 indica resultados estatisticamente significativos.
Discussão
Este estudo, por meio de um ensaio randomizado, duplo-cego e controlado com placebo rigorosamente planejado, avaliou a eficácia clínica e a segurança da fórmula herbácea chinesa tradicional Decocção Weishen, administrada isoladamente (sem qualquer farmacoterapia convencional), no tratamento da osteoporose senil por deficiência de yang do rim. Os resultados indicam que, após 12 semanas de intervenção, em comparação com o placebo, a Decocção Weishen melhorou significativamente os sintomas clínicos centrais da deficiência de yang do rim nos pacientes e aliviou a dor lombar. Além disso, o grupo tratado com a Decocção Weishen apresentou melhorias sugestivas na densidade mineral óssea do colo do fêmur e alterações favoráveis nos marcadores de remodelação óssea (β-CTX, PINP, OC), embora esses achados devam ser interpretados como preliminares e geradores de hipóteses, dada a curta duração do tratamento de 12 semanas, o caráter exploratório desses desfechos e a magnitude relativamente modesta das diferenças entre os grupos, conforme apresentado. Não foram observados eventos adversos graves, embora o tamanho da amostra e o período de acompanhamento limitem as conclusões sobre segurança.
Os resultados deste estudo mostram que a Decocção Weishen melhorou significativamente os sintomas típicos de deficiência do yang do rim, incluindo dor fria nas costas e na cintura, fraqueza e dores musculares, e aversão ao frio. A taxa de eficácia total para as síndromes da MTC foi de 66,7%, significativamente maior do que a do grupo controle. Isso confirma o valor prático das teorias da MTC de "tratamento baseado na diferenciação de síndrome" e "tratar doenças diferentes com o mesmo método"20. A patogênese fundamental da osteoporose senil por deficiência do yang do rim reside na própria deficiência do yang do rim, levando à falta de funções de aquecimento e impulso. A Decocção Weishen utiliza a casca de Eucommia e o fruto de Psoralea como ervas soberanas para tonificar fortemente o fogo do portal da vida e fortalecer tendões e ossos; a casca de canela e o alcaçuz aquecem o rim e auxiliam o yang; a semente de cuscuta tonifica suavemente o fígado e o rim, auxiliada pela raiz de Cyathula, pela raiz de Saposhnikovia e outras, para desobstruir os colaterais e eliminar obstruções. Toda a fórmula concentra-se estreitamente no cerne de "aquecer e tonificar o yang do rim," permitindo que o yang do rim seja reposto e que tendões e ossos sejam nutridos, eliminando assim naturalmente os sinais de deficiência-fria. Isso resultou em eficácia significativa ao nível dos sintomas clínicos, refletindo a vantagem única da MTC na melhoria da qualidade de vida dos pacientes.
Estudos farmacológicos anteriores relataram que componentes ativos da casca de Eucommia e do fruto de Psoralea promovem a proliferação de osteoblastos e inibem a atividade de osteoclastos por meio da regulação do sistema RANKL/OPG e outras vias21,22,23. Estudos recentes destacaram ainda o envolvimento da sinalização Wnt e das vias mediadas por BMP-2 na osteoporose, que podem interagir com os mecanismos da Decocção Weishen e merecem investigação futura24,25. No entanto, o presente estudo clínico não mensurou biomarcadores específicos de vias (por exemplo, RANKL, OPG, TGF-β, MAPK, Wnt, BMP-2), e, portanto, nenhuma conclusão mecanicista direta pode ser extraída de nossos dados. A "diminuição dupla" observada tanto nos marcadores de formação quanto nos de reabsorção sugere, como hipótese a ser testada em estudos futuros, que a Decocção Weishen poderia deslocar um estado patológico de alto turnover para um perfil mais equilibrado, mas essa interpretação permanece especulativa e requer confirmação em estudos mecanicistas dedicados. Também é notável que a melhora na DMO da coluna lombar não tenha sido significativa. Uma explicação especulativa é que a presença comum de alterações degenerativas lombares (por exemplo, osteófitos, hipertrofia das articulações facetárias) e calcificação da aorta abdominal em pacientes idosos pode interferir na precisão das medidas por DXA, particularmente na coluna lombar. No entanto, não coletamos dados de imagem basais (como radiografias laterais da coluna ou exames de tomografia computadorizada) para quantificar a extensão das alterações degenerativas, de modo que essa interpretação permanece hipotética. Alternativamente, a ausência de mudança significativa na DMO da coluna lombar pode ser devida à curta duração do tratamento de 12 semanas, já que a DMO da coluna lombar pode responder mais lentamente ao tratamento em pacientes idosos, ou a diferenças verdadeiramente específicas do local quanto à ação farmacológica da Decocção Weishen. Pesquisas futuras poderiam incorporar métodos como tomografia computadorizada quantitativa (QCT) ou avaliação de fraturas vertebrais (VFA), que podem excluir a influência dos osteófitos, para determinar se a Decocção Weishen exerce um efeito diferencial sobre a DMO da coluna lombar em comparação com a do colo do fêmur.
Dentro das limitações deste ensaio unicêntrico, de 12 semanas e com 72 pacientes, os achados sugerem que a monoterapia com Decocção Weishen pode oferecer uma alternativa potencial para um subgrupo específico de pacientes com osteoporose senil por deficiência de yang dos rins: aqueles que não conseguem tolerar ou que não desejam usar medicamentos convencionais contra a osteoporose (por exemplo, bifosfonatos, denosumabe), ou que apresentam contraindicações para esses agentes. Contudo, devido à curta duração do tratamento e à natureza exploratória dos desfechos relacionados à DMO e aos marcadores ósseos, isso não deve ser interpretado como uma recomendação geral para o uso da Decocção Weishen como monoterapia de rotina. Os resultados são geradores de hipóteses, e qualquer aplicação clínica exigiria uma tomada de decisão compartilhada, considerando as evidências preliminares, as preferências do paciente e a ausência de dados de fratura de longo prazo. Ensaios multicêntricos, com maior duração e maior número de participantes, são necessários antes que afirmações definitivas sobre a utilidade clínica possam ser feitas. Cruciais para a execução bem-sucedida do protocolo foram a padronização pré-aleatorização da diferenciação de síndromes da MTC (dois médicos independentes, testada previamente com ICC ≥0,85), o ocultamento centralizado da alocação controlado pela farmácia utilizando envelopes opacos numerados sequencialmente e o monitoramento de adesão que combinou contagem de sachês com diários dos pacientes (atingindo adesão >95%). Para solução de problemas, caso a recrutamento seja dificultado pelas expectativas dos pacientes quanto ao uso de cálcio/vitamina D de base, sugerimos um roteiro telefônico padronizado enfatizando a curta duração de 12 semanas e a disponibilidade de tratamento de resgate; se o sabor da erva ameaçar a cegagem, um placebo pode ser formulado com dextrina, caramelo e corante alimentar, considerando-se a encapsulação ou a máscara de sabor; para pacientes idosos que vivem sozinhos, embalagens em blíster e lembretes telefônicos pré-consulta melhoram a adesão. Em comparação com abordagens existentes, o nosso desenho de monoterapia sem tratamento de base fornece uma prova de conceito imparcial do efeito intrínseco da Decocção Weishen, ao contrário da maioria dos ensaios de MTC em osteoporose que avaliam adição de tratamento; no entanto, é um estudo explicativo e não pragmático, e os achados de DMO em 12 semanas são apenas geradores de hipóteses — pesquisadores que visem desfechos de fratura ou DMO devem prolongar o tratamento para ≥6 meses ou substituir a DMO por marcadores de remodelação óssea como desfecho primário.
Este estudo apresenta várias limitações. Primeiramente, o tamanho da amostra foi relativamente pequeno (72 pacientes) e o período de intervenção foi de apenas 12 semanas. Para uma doença crônica como a osteoporose, a curta duração do tratamento é particularmente problemática para a interpretação das alterações na densidade mineral óssea, que normalmente exigem acompanhamento mais prolongado para detectar progressão clinicamente significativa ou resposta ao tratamento. Portanto, as alterações observadas na DMO devem ser consideradas exploratórias e geradoras de hipóteses, e não como evidência definitiva de eficácia. Em segundo lugar, o estudo utilizou apenas placebo como comparador, sem qualquer terapia de base (por exemplo, cálcio e vitamina D), o que, embora permita uma avaliação imparcial do efeito isolado da Decocção Weishen, não reflete a prática clínica real, na qual esses suplementos de base são rotineiramente recomendados. Consequentemente, os resultados podem não ser diretamente generalizáveis a contextos em que os pacientes recebem terapia de fundo padrão. Terceiro, o ensaio não teve poder estatístico nem foi planejado para análises de subgrupos. Quaisquer comparações exploratórias com base em subgrupos etários, sexo ou características basais devem ser interpretadas apenas como geradoras de hipóteses; nenhuma inferência estatística formal pode ser feita a partir dessas análises post hoc. Quarto, a idade média da população estudada foi de cerca de 67 anos; sua aplicabilidade a pacientes muito idosos (> 80 anos) ou idosos frágeis com múltiplas comorbidades exige investigação adicional. Por fim, o desenho unicêntrico limita a generalização, e a ausência de dados sobre desfechos de fratura a longo prazo significa que a relevância clínica das alterações observadas na DMO e nos marcadores ósseos permanece incerta. Estudos futuros multicêntricos, com amostras maiores e longo prazo, com desfechos de fratura e terapia de fundo padronizada, são necessários para confirmar sua eficácia e definir o papel da Decocção Weishen na prática clínica. Estudos futuros também deveriam incluir experimentos em animais e ensaios celulares para esclarecer os mecanismos moleculares subjacentes aos efeitos observados da Decocção Weishen no metabolismo ósseo, incluindo o possível envolvimento das vias RANKL/OPG e TGF‑β/Smad2.
Em conclusão, dentro das limitações deste ensaio unicêntrico, controlado com placebo, de 12 semanas, envolvendo 72 pacientes idosos com osteoporose senil por deficiência do yang do rim, a monoterapia com Decocção Weishen mostrou evidências preliminares de melhora dos sintomas da MTC, redução da dor lombar e efeitos sobre a DMO do colo femoral e marcadores do metabolismo ósseo, com perfil de segurança favorável. Esses achados são geradores de hipóteses, e não conclusivos. Eles fornecem apoio inicial para investigações futuras da Decocção Weishen como uma opção terapêutica potencial para essa população específica, mas ainda não estabelecem seu valor dentro de um sistema terapêutico abrangente. Ensaios randomizados, multicêntricos, com maior duração e tamanho amostral, com desfechos de fratura e suplementação ou terapia padrão de base, são necessários antes que quaisquer recomendações clínicas possam ser feitas.
Divulgações
Interesses conflitantes: Os autores não têm interesses financeiros ou não financeiros relevantes para divulgar.
Agradecimentos
Financiamento: Esta pesquisa não recebeu financiamento externo.
Materiais
| Nome | Empresa | Número de catálogo | Comentários |
|---|---|---|---|
| Intervenções do estudo | |||
| Grânulos de Decocção Weishen | Beijing Kangrentang Pharmaceutical Co., Ltd., Beijing, China | Lote 20240217 | Grânulos de Decocção Weishen |
| Grânulos placebo | Beijing Kangrentang Pharmaceutical Co., Ltd., Beijing, China | Lote 20240211 | grânulos simuladores placebo |
| Medições ósseas e metabólicas | |||
| Discovery Wi | Hologic, Inc., Marlborough, MA, USA | N/A | aparelho de absorciometria de raios X de dupla energia (DXA) |
| Módulo Cobas e 601 | Roche Diagnostics, Mannheim, Alemanha | N/A | imunoanalisador automático por eletroquimioluminescência |
| Módulo Cobas c 701 | Roche Diagnostics, Mannheim, Alemanha | N/A | analisador bioquímico automático |
| Testes laboratoriais de rotina e de segurança | |||
| XN-9000 | Sysmex Corporation, Kobe, Japão | N/A | analisador hematológico automático |
| Clinitek Atlas | Siemens Healthineers, Erlangen, Alemanha | N/A | sistema automático de urinálise |
| AU5800 | Beckman Coulter, Brea, CA, EUA | N/A | analisador clínico automático |
| CardioFax V6.0 | Nihon Kohden, Tóquio, Japão | N/A | eletrocardiógrafo |
| Controle de qualidade | |||
| (não especificado) | (não especificado) | N/A | sistema de cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE) |
| Software para gestão e análise do ensaio | |||
| PASS 15.0 | NCSS, LLC, Kaysville, UT, EUA | N/A | software de cálculo de tamanho da amostra |
| SPSS 22.0 | IBM Corp., Armonk, NY, EUA | N/A | software de randomização |
| EpiData 3.1 | The EpiData Association, Odense, Dinamarca | N/A | software de banco de dados eletrônico |
| SPSS 22.0 | IBM Corp., Armonk, NY, EUA | N/A | software de análise estatística |
| Suprimentos e consumíveis | |||
| (não especificado) | (não especificado) | N/A | sachês (embalagem) |
| (não aplicável) | (não aplicável) | N/A | diário do paciente |
Referências
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