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Artigo de investigação
O protocolo atual visa delinear sistematicamente o escopo, as tendências atuais e o foco do tratamento dos ensaios clínicos de medicamentos intervencionistas em obstetrícia e ginecologia nos principais hospitais terciários da China, além de identificar lacunas na pesquisa em saúde da mulher e orientar a priorização equitativa de novos ensaios.
As mulheres continuam sub-representadas no desenvolvimento clínico de medicamentos, apesar de suas características biológicas únicas e do crescente peso da doença. Na China, essa disparidade é particularmente preocupante dado o aumento da incidência de condições ginecológicas, como o câncer de útero. Este estudo examinou o perfil e as tendências dos ensaios clínicos com obstetrícia e ginecologia (OBGYN) realizados em um grande hospital terciário especializado na China. Uma revisão retrospectiva dos ensaios intervencionistas de medicamentos registrados entre 2019 e 2023 foi realizada utilizando dados do Registro Chinês de Ensaios Clínicos (ChiCTR) e do Sistema de Gerenciamento de Ensaios Clínicos do hospital. Todos os ensaios elegíveis realizados no Hospital Feminino, na Escola de Medicina e na Universidade de Zhejiang foram incluídos. Informações sobre o desenho do ensaio, ano de início, especialidade clínica, categoria do medicamento e indicação primária foram extraídas e analisadas descritivamente. Um total de 59 ensaios intervencionistas com medicamentos foram identificados. O volume de ensaios aumentou de 4 estudos em 2019 para 11 em 2023, representando um crescimento de 176%. A maioria dos ensaios foi realizada com estudos multicêntricos domésticos (68%) e 71% permaneceu em andamento até o final de 2023. A oncologia ginecológica representou a maior proporção de ensaios (44%), seguida pela ginecologia (29%). O câncer de ovário foi a principal indicação oncológica, enquanto endometriose e reprodução assistida foram as condições benignas mais comuns estudadas. Conjugados anticorpo–fármaco, inibidores da poli(ADP-ribose) polimerase (PARP) e inibidores da proteína de morte celular programada 1 (PD-1)/ligando de morte programada 1 (PD-L1) predominaram em ensaios oncológicos, enquanto terapias hormonais e microbianas foram mais comuns em estudos não oncológicos. A pesquisa medicamentosa em obstetricia na China expandiu-se substancialmente, com forte foco em cânceres ginecológicos e condições ginecológicas crônicas. No entanto, o desenvolvimento de medicamentos relacionados à saúde materna continua limitado. O monitoramento contínuo e sistemático dos dados do ChiCTR pode ajudar a apoiar prioridades de pesquisa mais equilibradas e equitativas em saúde da mulher.
As mulheres apresentam diversas condições ginecológicas específicas de sexo, incluindo endometriose, câncer de ovário, câncer de colo do útero e doençasvaginais 1,2, que exigem consideração da fisiopatologia específica da doença e dos fatores terapêuticos no desenho doensaio clínico 3. A ocorrência, o curso e o prognóstico dessas doenças podem ser bastante diferentes dos predominantes nos homens, destacando as limitações históricas de extrapolar descobertas de pesquisas clínicas predominantemente masculinas para condições de saúde específicas de mulheres e respostas terapêuticas. Tais diferenças biológicas têm impactos significativos na farmacocinética, farmacodinâmica e resposta aos medicamentos, influenciando assim a absorção, distribuição, metabolismo, eficácia e padrões de eventos adversosdos medicamentos 4,5.
Entre os fatores biológicos, inúmeros outros fatores afetam os ensaios clínicos internacionais, incluindo genética, ambiente e dieta em várias populações; o sistema de saúde; o ambiente regulatório; e capacidades institucionais de pesquisa. A variabilidade na composição genética, taxas de doenças e ingestão de medicamentos é uma causa significativa das diferenças no perfil de risco-benefício das terapias e, portanto, da necessidade de resultados específicos para ensaiosclínicos de cada área 6. Embora os registros internacionais de ensaios possam fornecer informações gerais sobre o desempenho da pesquisa clínica, eles podem carecer de verificação do status do ensaio, detalhes em nível de especialidade e uma descrição precisa da participação em nível de local. Isso significa que análises baseadas no registro podem classificar incorretamente o progresso do ensaio, superestimar a atividade ou não refletir as prioridades institucionais de pesquisa.
Essa pesquisa preenche uma lacuna metodológica ao fornecer resultados de uma análise de portfólio cross-verificada em um único local de ensaios intervencionistas de medicamentos, baseada tanto em registros públicos de ensaios quanto em um Sistema Institucional de Gerenciamento de Ensaios Clínicos (CTMS). Um hospital terciário especializado para mulheres foi selecionado porque essas instituições funcionam como principais centros de referência e pesquisa para condições ginecológicas, oncológicas, reprodutivas e obstétricas complexas, e, portanto, representam locais-chave para o desenvolvimento de medicamentos e a atividade de ensaios clínicos para a saúde da mulher na China. O foco em um único centro permite validação precisa de dimensões como status do ensaio, liderança, distribuição de especialidades e foco terapêutico, que não podem ser capturadas de forma confiável em estudos exclusivos do registro. A verificação cruzada do CTMS ajuda a corrigir irregularidades na atividade, conclusão e alocação dos ensaios, melhorando assim a precisão e a interpretabilidade dos dados.
A principal justificativa para a análise é comparar a atividade de ensaios clínicos institucionais, identificar priorizações em nível terapêutico e de especialidade, e definir tendências temporais no desenvolvimento de medicamentos na saúde da mulher. O estudo proposto oferece uma visão empiricamente baseada no ambiente de pesquisa clínica em mudança em um dos maiores hospitais terciários de obstetrícia e ginecologia da China, investigando sistematicamente o volume de ensaios, indicações, classes de medicamentos e distribuição dos departamentos. Os resultados devem ser úteis para o planejamento estratégico, alocação de recursos e priorização de futuros ensaios em pesquisas clínicas voltadas para mulheres.
O objetivo principal deste estudo foi caracterizar sistematicamente o perfil, tendências temporais, foco terapêutico e distribuição de especialidades dos ensaios clínicos de medicamentos intervencionistas realizados em obstetrícia e ginecologia em um grande hospital terciário feminino na China entre 2019 e 2023. Hipotetizamos que o portfólio de ensaios institucionais mostraria concentração crescente em oncologia ginecológica e condições ginecológicas crônicas, com representação comparativamente limitada de terapêuticas de saúde materna.
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Este estudo envolveu análise secundária de dados de registro desidentificados e publicamente disponíveis e registros administrativos institucionais. De acordo com as diretrizes institucionais e regulamentos nacionais, o Comitê de Ética do Hospital Feminino, Faculdade de Medicina da Universidade de Zhejiang, renunciou à aprovação ética, pois o estudo não envolveu participantes humanos, dados pessoais identificáveis ou procedimentos intervencionistas. Um número de referência formal de isenção não foi emitido para este estudo.
Desenho do estudo e fontes de dados
Foi realizada uma revisão retrospectiva dos ensaios intervencionistas de medicamentos registrados entre 2019 e 2023. O período de análise foi restrito a ensaios registrados até 31 de dezembro de 2023, pois este foi o ano mais recente em que a verificação completa do CTMS em registro e institucional esteve disponível durante a extração e análise dos dados. Duas fontes de dados complementares foram usadas:
A recuperação de dados do ChiCTR e CTMS foi inicialmente realizada pelo investigador principal utilizando critérios de busca pré-definidos e identificadores institucionais. Para melhorar a confiabilidade, um subconjunto selecionado aleatoriamente de registros e classificações extraídas foi verificado independentemente por um segundo revisor. Discrepâncias quanto ao status do ensaio, cronogramas ou participação institucional foram resolvidas por meio da revisão manual dos registros arquivísticos e consulta com um investigador sênior.
Etapa 1: Triagem da plataforma ChiCTR
A função avançada de busca do ChiCTR foi usada para identificar ensaios intervencionistas de medicamentos nos quais o Hospital Feminino, Faculdade de Medicina da Universidade de Zhejiang foi listado como instituição participante. A busca foi restrita a registros registrados entre 2013 e 2023. As informações extraídas incluíam identificador do ensaio, data de primeira publicação pública, data primária de conclusão, patrocinador, fase, tipo de intervenção, condição-alvo e status de recrutamento. Isso foi feito para garantir que todos os ensaios clínicos registrados junto ao regulador fossem exaustivamenteidentificados 9.
Estágio 2: Verificação cruzada CTMS e alinhamento temporal
Os ensaios identificados por meio do ChiCTR foram cruzados usando registros institucionais do CTMS. A data de criação do ensaio CTMS foi usada para representar o início do ensaio, enquanto a data de arquivamento do ensaio representava a conclusão ou o término do estudo. Para os ensaios realizados antes de 2019, os registros em papel foram revisados manualmente para determinar a data de conclusão no local. Os ensaios foram excluídos se foram concluídos antes de 2019 ou registrados em ou após 1º de janeiro de 2024. Esse procedimento de verificação cruzada garantiu a precisão dos prazos e minimizou a classificação incorreta das fases de atividade do ensaio. O processo geral de identificação de ensaios, triagem, verificação cruzada do CTMS, avaliação de elegibilidade e inclusão final está resumido na Figura Suplementar 1.
Nos registros CTMS, ensaios "concluídos" eram definidos como estudos que cumpriam os procedimentos planejados de recrutamento, acompanhamento e arquivamento de acordo com os requisitos do protocolo, enquanto os ensaios "encerrados" foram descontinuados antes da conclusão planejada devido a razões administrativas, relacionadas ao patrocinador, operacionais ou ao recrutamento.
Extração de dados:
Um formulário padronizado de extração de dados e um manual de codificação pré-definido foram desenvolvidos antes da coleta de dados para garantir consistência entre variáveis e fontes de dados. A extração inicial foi realizada pelo investigador principal, e um subconjunto seleto aleatoriamente de variáveis extraídas foi verificado de forma independente por um segundo revisor como parte dos procedimentos de controle de qualidade.
As variáveis extraídas foram padronizadas e compiladas em um banco de dados Excel estruturado, e incluíam: 1) métricas temporais, incluindo datas de início e conclusão de tentativas; 2) escopo e status do ensaio, incluindo participação multicêntrica e papel institucional; e (3) informações terapêuticas, incluindo categoria de medicamento, doença ou condição alvo e departamento de especialidade. Essas variáveis foram selecionadas para caracterizar tendências temporais, distribuição de especialidades e o foco terapêutico do portfólio de ensaios institucionais de medicamentos.
Processamento de dados e controle de qualidade
Definições de variáveis, regras de classificação e manuseio de dados ausentes
Para garantir reprodutibilidade e transparência, um dicionário de variáveis pré-definido e regras explícitas de classificação foram aplicados de forma consistente em ambas as fontes de dados (ChiCTR e CTMS) (Tabela Suplementar 1). As terapias experimentais foram categorizadas de acordo com seu principal mecanismo farmacológico e classe terapêutica, utilizando princípios de classificação alinhados ao Anatomical Therapeutic Chemical (ATC) e revisão por consenso dos pesquisadores.
Avaliação de dados ausentes
A falta de informação foi quantificada para todas as variáveis analíticas chave. Não havia dados faltantes para número de identificação do ensaio, departamento de especialidade ou escopo do ensaio. Variáveis com informações incompletas foram documentadas durante os procedimentos de limpeza e verificação de dados.
Limpeza de dados
Identificadores ChiCTR eram usados como chaves primárias para identificar e remover registros duplicados. Registros com informações temporais ausentes ou inconsistentes (por exemplo, datas de início ou conclusão de ensaios) foram identificados comparando os conjuntos de dados ChiCTR e CTMS. Esses registros foram posteriormente verificados usando documentação institucional arquivada, incluindo formulários de início de ensaios, correspondência regulatória, relatórios de monitoramento e registros de encerramento de estudos. Quando havia documentação suficiente disponível, as datas faltantes eram corrigidas e atualizadas no banco de dados analítico; caso contrário, o registro original foi mantido e sinalizado para revisão. Foi realizada uma revisão para valores atípicos (mais de 3 desvios padrão em relação à mediana da duração do projeto). Esses procedimentos foram implementados para melhorar a integridade, completude e confiabilidade do conjunto de dados, de acordo com as melhores práticas para pesquisa observacionalretrospectiva 10.
Garantia de qualidade
Para melhorar a confiabilidade, 20% dos ensaios incluídos foram selecionados aleatoriamente usando amostragem aleatória gerada por computador para validação independente das variáveis extraídas e classificações de ensaios por um segundo revisor. O acordo entre avaliadores entre revisores foi excelente (κ = 0,92 de Cohen), indicando um nível muito alto de consistência na classificação. As discrepâncias foram resolvidas por meio de consulta com um investigador sênior.
Análise estatística
Estatísticas descritivas foram usadas para resumir o portfólio de ensaios ao longo de cinco anos. Os domínios analíticos e métricas de portfólio avaliados neste estudo são resumidos na Tabela 1. Os domínios analíticos avaliados neste estudo incluíram: (1) volume e distribuição dos ensaios, incluindo volume anual de ensaios, distribuição de especialidades, participação multicêntrica, papel institucional e status dos ensaios; (2) foco terapêutico, incluindo classes de medicamentos e indicações de doenças; e (3) tendências temporais no início anual de ensaios.
Análise de tendências
volume anual de ensaios ao longo do tempo, com intervalos de confiança correspondentes de 95%. Estatísticas descritivas foram usadas para resumir características do ensaio, distribuição de especialidades, foco terapêutico, participação multicêntrica, papel institucional e status do ensaio. A análise foi realizada usando SPSS v27.0. 11 e R v4.3.212.
Diretrizes de denúncia:
Este estudo é apresentado de acordo com as diretrizes STROBE (Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology) para estudos transversais. Uma lista de verificação STROBE completa indicando a localização de cada item recomendado no manuscrito é fornecida como Tabela Suplementar 2.
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A análise dos ensaios clínicos de medicamentos realizados no Hospital Feminino, Faculdade de Medicina, Universidade de Zhejiang, de 1º de janeiro de 2019 a 31 de dezembro de 2023, identificou um total de 59 projetos. Esses compreenderam 40 ensaios multicêntricos domésticos (68%) e 19 ensaios multicêntricos internacionais (32%). O hospital atuou principalmente como local participante (57%, 97%). Até 31 de dezembro de 2023, 42 ensaios estavam em andamento (Tabela 2). Compa...
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Esta análise descritiva de portfólio resume 59 ensaios clínicos intervencionistas realizados em um hospital terciário de obstetrícia e ginecologia na China ao longo de cinco anos. Embora o tamanho limitado da amostra limite a força da inferência, os resultados fornecem um quadro institucional validado do desenvolvimento de medicamentos orientados à saúde da mulher e demonstram como os dados do registro, quando validados cruzadamente com os Sistemas de Gestão de Ensaios Clínicos (CTMS) in...
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O autor não tem conflitos de interesse a declarar.
| Nome | Empresa | Número de catálogo | Comentários |
|---|---|---|---|
| Chinese Clinical Trial Registry (ChiCTR) – Drug Clinical Trial Registration and Information Publicity Platform | http://www.chinadrugtrials.org.cn | National Medical Products Administration (NMPA), China | Usado para identificar ensaios clínicos de medicamentos registrados e obter informações de registro de ensaios para extração de dados |
| Hospital Clinical Trial Management System (CTMS) | https://gcp.womanhospital.cn | Women’s Hospital, School of Medicine, Zhejiang University | Usado para recuperar registros de ensaios clínicos, monitorar o progresso do estudo e verificar informações relacionadas ao ensaio. |
| IBM SPSS Statistics for Windows, Version 27.0 | Versão 27.0 | IBM Corp., Armonk, NY, USA | Usado para estatísticas descritivas, regressão linear e análise χ² |
| Microsoft Excel | Microsoft365 Excel | Microsoft Corporation | Usado para extração de dados padronizados, codificação de variáveis e organização de dados |
| R Statistical Software | Versão 4.3.2 | R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria | Usado para análise estatística e modelagem de tendências |
| STROBE Statement Checklist | https://www.strobe-statement.org/ | EQUATOR Network | Diretriz de relatório para estudos observacionais transversais |