Esta revisão resume os mecanismos relacionados ao microbioma que ligam a acupuntura às doenças inflamatórias de pele, propondo que a acupuntura pode modular o eixo intestino-pele por meio da modulação neuro–endócrina–imune, restauração de barreiras e remodelação ecológica microbiana.
Artigo de revisão
Aplicação da Acupuntura no Manejo de Doenças de Pele: Uma Revisão sob a Perspectiva do Microbioma
* These authors contributed equally
Neste artigo
Resumo
Resumo
Doenças inflamatórias de pele (por exemplo, dermatite atópica, psoríase, acne vulgar e urticária crônica) são cada vez mais reconhecidas como distúrbios em nível sistémico decorrentes da interação entre desregulação imunológica, comprometimento da barreira, desequilíbrio neuroendócrino e disbiose microbiana. Estudos de microbioma de alta resolução levaram o campo além das associações em nível de espécie, passando a perceber o nível da cepa e a visão funcional, destacando linhagens patogênicas de Staphylococcus aureus em dermatite atópica (DA), filótipos relevantes para doenças de Cutibacterium acnes na acne e assinaturas microbianas intestinais que podem ativar o desequilíbrio das células T auxiliares do tipo 17/células T reguladoras (Th17/Treg) e inflamação sistêmica em múltiplas dermatoses. A acupuntura é amplamente aplicada em dermatologia para aliviar prurito e reduzir a carga da doença, com ensaios simulados e controlados e evidências randomizadas de alta qualidade na urticária espontânea crônica (CSU) sugerindo melhora sintomática clinicamente significativa. Mecanisticamente, a acupuntura pode envolver circuitos neuroimunes (incluindo vias anti-inflamatórias vagais), modular redes de citocinas e melhorar a integridade da barreira epitelial — processos do hospedeiro que moldam fortemente a ecologia microbiana e a produção de metabólitos. Enquanto isso, estudos acumulados focados no microbioma em condições não dermatológicas indicam que a acupuntura pode alterar a composição e diversidade da microbiota intestinal, assim como metabólitos microbianos (por exemplo, ácidos graxos de cadeia curta), fornecendo uma ponte biológica plausível para o eixo intestino-pele. Nesta revisão narrativa, sintetizamos evidências que ligam (i) disbiose do microbioma pele/intestino à patogênese inflamatória da pele, (ii) modulação neuro–endócrina–imune mediada por acupuntura e (iii) remodelação do microbioma como possível mediador da modulação imune sistêmica e cutânea. Propomos um arcabouço mecanicista integrativo e discutimos armadilhas metodológicas (protocolos heterogêneos de acupuntura, desafios com desenhos simulados, endpoints limitados específicos do microbioma dermatológico e lacunas na inferência causal), fornecendo direções acionáveis para ensaios longitudinais multi-ômicos e validação mecanicista.
Introdução
Doenças inflamatórias de pele, incluindo dermatite atópica (DA), psoríase, acne vulgar e urticária crônica, afetam muitos pacientes ao redor do mundo e frequentemente causam desconforto a longo prazo e redução da qualidadede vida 1,2. Essas condições agora são entendidas como envolvendo não apenas inflamação local da pele, mas também desregulação imunológica sistêmica, deterioração da função da barreira epidérmica e alterações tanto nas comunidades microbianas da pele quanto do intestino. Avanços recentes no sequenciamento de alta capacidade ampliaram o entendimento dessas doenças ao destacar a importância da composição microbiana, variação no nível da cepa e perfis microbianosfuncionais 3. Na DA, o aumento do Staphylococcus aureus está frequentemente associado a doenças mais graves, redução da diversidade microbiana e função da barreira cutâneacomprometida 4,5,6. Análises genômicas revelam ainda virulência específica da cepa e perfis de toxinas que influenciam de forma diferenciada a ativação imune7. Da mesma forma, a psoríase tem sido associada a alterações em microrganismos intestinais, que podem promover inflamação sistêmica e afetar as respostas imunes relacionadas às células T auxiliares do tipo 17(Th17) 8,9,10. Na acne vulgar, diferentes cepas de Cutibacterium acnes e a formação de biofilmes podem contribuir para a inflamação local por meio da ativação da família dos receptores NOD, a produção de inflamosoma 3 (NLRP3) contendo o domínio da pirina e da interleucina-1β (IL-1β) 11,12,13. Embora a urticária crônica tenha menos evidências específicas do microbioma da doença do que a DA, psoríase ou acne, ela está incluída porque a ativação neuroimune, inflamação sistêmica e interações intestino-imune também podem contribuir para a persistência dos sintomas e resposta ao tratamento.
O eixo intestino-pele surgiu como uma estrutura mecanicista que liga a disbiose intestinal à modulação imune sistêmica. Metabólitos microbianos, especialmente ácidos graxos de cadeia curta (SCFAs), regulam a diferenciação das células T reguladoras (Treg) e suprimem a inflamação mediada pela interleucina-1β (NF-κB) 14,15. O aumento da permeabilidade intestinal e dos níveis de lipopolissacarídeo circulante (LPS) podem amplificar ainda mais a inflamação sistêmica e reduzir o limiar para a ativação imunológicacutânea 16. Como esses efeitos microbianos são fortemente moldados pela imunidade do hospedeiro, integridade da barreira epitelial, tônus autônomo e respostas ao estresse neuroendócrino, intervenções que modulam o ambiente do hospedeiro podem, por sua vez, influenciar a estabilidade ecológica microbiana.
A acupuntura é amplamente utilizada como tratamento integrativo para doenças inflamatórias da pele e já demonstrou efeitos anti-inflamatórios e reguladores do sistema imuno-imuno-regulador em estudos experimentais eclínicos 17,18,19. Evidências recentes sugerem que a acupuntura pode modular o tônus autônomo e a via vagal anti-inflamatória, mecanismos que podem influenciar a imunidade mucosa e a composiçãomicrobiana 20,21. No entanto, revisões anteriores geralmente discutiram a terapia de acupuntura e a disbiose do microbioma separadamente. As revisões focadas em acupuntura têm enfatizado principalmente alívio clínico de sintomas, regulação neuroimune e efeitos anti-inflamatórios, enquanto revisões focadas no microbioma descreveram principalmente alterações microbianas e mecanismos do eixo intestino-pele em doenças inflamatórias de pele. Esta revisão difere de trabalhos anteriores ao integrar esses dois campos em uma estrutura de interação hospedeiro-microbioma centrada no microbioma. Propomos que a acupuntura pode remodelar indiretamente comunidades microbianas ao regular as vias neuro–endócrinas–imunes, melhorar a função da barreira epitelial e reduzir a pressão do nicho inflamatório. A lacuna específica abordada por esta revisão é a falta de um quadro integrado que explique como a modulação do hospedeiro mediada pela acupuntura pode interagir com a remodelação microbiana e o feedback imunológico impulsionado por metabólitos ao longo do eixo intestino-pele. Essa perspectiva oferece uma ponte mecanicista entre a biologia da acupuntura e a pesquisa em microbioma, além de destacar a importância dos estudos de acupuntura conscientes do microbioma em doenças inflamatórias de pele.
Revisão e perspetiva
Microbioma de Pele e Intestino em Doenças Inflamatórias da Pele: Insights Mecanicistas
Funções Homeostáticas do Microbioma Cutâneo
O microbioma da pele forma uma rede ecológica dinâmica moldada pelo local anatômico, atividade sebácea, umidade e imunidade dohospedeiro 22. Migrorganismos comensais interagem ativamente com queratinócitos por meio de receptores de reconhecimento de padrões, incluindo receptores tipo Toll (TLRs), contribuindo para a produção de peptídeos antimicrobianos e para a vigilânciaimunológica 23. Microrganismos residentes também modulam a tolerância imunológica e a diferenciação reguladora das células T, apoiando a homeostase epidérmica2424. Estudos recentes de metagenômica demonstram que a função microbiana — e não apenas a composição — determina o potencialinflamatório 25. Por exemplo, cepas comensais de Staphylococcus epidermidis podem inibir a colonização patogênica de S. aureus por meio de modulinas solúveis em fenol e outros mecanismosde resistência 26. Esses achados destacam a importância do perfil funcional do microbioma na pesquisa sobre doenças dermatológicas.
Disbiose Microbiana e Disfunção da Barreira na Alzheimer
A Alzheimer é caracterizada por redução da diversidade microbiana e aumento da abundância de Staphylococcus aureus durante as crises dadoença 27. Estudos longitudinais mostram que mudanças microbianas precedem a exacerbação clínica, sugerindo um possível papelcausal 28. Análises genômicas em nível de tensão revelam linhagens produtoras de toxinas associadas à ruptura da barreira e àpolarização 29 das células T auxiliares tipo 2 (Th2). Fatores de virulência chave incluem α-toxina, que danifica os queratinócitos, e superantígenos de toxina δ ou estafilocócicos, que promovem a ativação dos mastócitos, inflamação relacionada à imunoglobulina E (IgE) e amplificação imune do tipo 2. A disbiose microbiana também interage com a expressão comprometida da filaggrina e a redução das proteínas da junção apertada, agravando a perda de águatransepidérmica 30. O pH elevado da superfície da pele pode prejudicar a função ácido-manto e favorecer o crescimento de S. aureus. A sinalização de interleucina-4 (IL-4) e interleucina-13 (IL-13) suprime ainda mais peptídeos antimicrobianos, facilitando o crescimento patogênico31. Esses ciclos de retroalimentação posicionam o desequilíbrio microbiano tanto como motor quanto amplificador da inflamação da DA.
Psoríase e o eixo interleucina-23/interleucina-17: contribuições microbianas
A psoríase é impulsionada principalmente pela ativação imune32 mediada pela interleucina-23/interleucina-17 (IL-23/IL-17). Estudos recentes do microbioma intestinal relatam redução de bactérias produtoras de SCFA e aumento dos táxons pró-inflamatórios em pacientes psoriásicos33,34. Meta-análises sugerem que a diversidade microbiana se correlaciona inversamente com os escores35 do Índice de Área e Severidade da Psoríase (PASI). Entre os metabólitos microbianos, SCFAs como butirato e propionato são particularmente relevantes porque sinalizam através do receptor de ácidos graxos livres 2 (FFAR2/GPR43), receptor acoplado à proteína G 109A (GPR109A) e inibição da desacetilase de histonas. Essas vias promovem a diferenciação reguladora das células T e restringem a sinalização inflamatória mediada por NF-κB. Eles também podem reduzir a polarização patogênica de Th17 ao afetar programas transcricionais relacionados a STAT3 eRORγt 36. Nesse contexto, a redução da disponibilidade de SCFA pode enfraquecer a contenção imune mediada pelo Treg e, indiretamente, favorecer a ativação do eixo IL-23/IL-17. No entanto, os efeitos dos SCFAs na produção de IL-23 podem depender do contexto, em vez de serem uniformemente supressivos. Esse tipo de preparação imunológico sistêmica pode reduzir o limiar para hiperproliferação de queratinócitos e formaçãode placas 37.
Acne Vulgaris: Inflamação Específica da Cepa e Microambiente do Hospedeiro
Na acne, a relevância da doença está na distribuição filotípica de Cutibacterium acnes, e não na abundância bacterianatotal 38. A unidade pilosebácea fornece um microambiente rico em sebo, lipídio e relativamente hipóxico, que pode influenciar a atividade metabólica de C. acnes, a formação de biofilmes e o fenótipo inflamatório. Certas cepas de C. acnes são mais propensas à formação de biofilmes e ativação de inflamassomas, mas seu comportamento patogênico também é moldado por fatores do hospedeiro, incluindo composição lipídica sebácea, oclusão folicular, produção de sebo relacionada a andrógenos e resposta imunológica localinata 39. A secreção de IL-1β mediada por NLRP3 desempenha um papel central no desenvolvimento dalesão 40. Esses achados reforçam um modelo de interação hospedeiro-microrganismo no qual a acne reflete tanto características microbianas específicas da cepa quanto fenótipos patogênicos induzidos pelo microambiente, em vez de disbiose em nível de espécie isolada.
Integração Neuro–Endócrina–Imune nas Interações Hospedeiro–Microbioma
Ativação neural periférica e o circuito vagal anti-inflamatório
A estimulação por acupuntura ativa fibras aferentes somatossensoriais, particularmente fibras Aδ e C, transmitindo sinais para a medula espinhal e centros supraespinhal, incluindo o hipotálamo e os núcleos do troncoencefálico 41,42. No entanto, a resposta anti-inflamatória vagal-adrenal não é um efeito inespecífico de todas as formas de estimulação por acupuntura. Estudos neuroanatômicos demonstraram que a eletroacupuntura em Zusanli (ST36) pode ativar seletivamente neurônios sensoriais somáticos que expressam o receptor de procinetina 2 (Prokr2) em regiões profundas, impulsionando assim o eixo anti-inflamatório vago-adrenal43. Essa via induz a liberação de dopamina adrenal e suprime a produção sistêmica de fator de necrose tumoral sistêmica α (TNF-α) e interleucina-6 (IL-6)43,44. Esse mecanismo dependente do tipo de pontos de acucidade e neurônio se integra ao mais amplo "reflexo inflamatório", pelo qual os eferentes vagais modulam a atividade das células imunes por meio dos receptores nicotínicos deacetilcolina α7 45. Do ponto de vista do microbioma, o tónus sistêmico das citocinas é um determinante ecológico crítico. Citocinas pró-inflamatórias elevadas alteram a integridade da junção apertada epitelial, a produção de peptídeos antimicrobianos e a atividade imune mucosa—reguladores-chave da estrutura do nichomicrobiano 46,47. Portanto, a modulação autonômica induzida pela acupuntura pode remodelar indiretamente a estabilidade do habitat microbiano ao modular sinais inflamatórios sistêmicos, mas esse efeito provavelmente depende da localização dos pontos de acupuntura, parâmetros de estimulação e populações neuronais sensoriais recrutadas.
Modulação do eixo hipotálmico–hipófise–adrenal (HPA) e homeostase da barreira
O estresse psicológico é um gatilho reconhecido para a Alzheimer e as crises de psoríase48. O estresse ativa o eixo HPA, aumentando o hormônio liberador de corticotropina circulante (CRH), o hormônio adrenocorticotrópico (ACTH) e o cortisol, influenciando assim a polarização imune e a função da barreiraepitelial 49. A pele também expressa um equivalente periférico ao eixo HPA. Ceratinócitos e mastócitos produzem CRH e peptídeos relacionados que regulam as respostas inflamatóriaslocais 50. A sinalização de estresse desregulada prejudica as junções tensas e aumenta a perda de água transepidérmica51, enquanto a acupuntura pode normalizar a hiperatividade HPA induzida pelo estresse e estabilizar a integridade da barreira intestinal, reduzindo a translocação sistêmica deLPS 52,53. Esse caminho deve ser entendido como um ciclo de retroalimentação, e não como uma sequência linear simples. A ruptura da barreira promove a translocação do LPS e a inflamação sistêmica, enquanto a sinalização LPS–TLR4/NF-κB pode danificar ainda mais as junções tensas e reforçar a inflamação relacionada àdisbiose 54. Assim, a acupuntura pode influenciar a ecologia microbiana ao restaurar a regulação neuroendócrina da homeostase epitelial e imune, enquanto o eixo da barreira microbiota–LPS retribui a inflamação sistêmica.
Equilíbrio Autonômico e Integridade da Barreira Intestinal
A superativação simpática aumenta a permeabilidade intestinal e altera a secreção de muco, favorecendo a disbiose55, enquanto o tônus vagal aprimorado sustenta as junções tensas e a sinalizaçãoanti-inflamatória 56. A eletroacupuntura melhora a expressão da ocludina e da zonula ocludens-1 (ZO-1) em modelos de inflamação intestinal57. No entanto, a função da barreira também é ativamente regulada por sinais derivados da microbiota. Ao limitar a disseminação sistêmica dos produtos microbianos, a melhora da homeostase epitelial reduz o preparo imunológico e estabiliza comunidades comensais dependentes dos nutrientes do hospedeiro, fatores imunes e integridade domuco 58. Por outro lado, metabólitos derivados da microbiota também podem regular a função da barreira: SCFAs como o butirato apoiam o metabolismo epitelial e a integridade das junções estreitas, enquanto metabólitos derivados de triptofano podem ativar a sinalização do receptor de hidrocarbonetos aril (AhR) e influenciar a expressão de peptídeos antimicrobianos e a reparaçãoepitelial 59,60. Assim, o equilíbrio autonômico, a permeabilidade intestinal e a ecologia microbiana devem ser vistos como uma rede reguladora bidirecional, e não como uma via unidirecional.
Remodelação Associada à Acupuntura da Microbiota Intestinal
Estudos de sequenciamento de alta produtividade relatam cada vez mais que a acupuntura altera a diversidade microbiana intestinal e a abundância relativa em distúrbios metabólicos einflamatórios 61,62, com aumento observado de bactérias produtoras de ácidos graxos de cadeia curta após a eletroacupuntura. SCFAs como o butirato regulam a acetilação das histonas, promovem a diferenciação regulatória das células T e suprimem a polarização do Th17. Dado o papel central das células Th17 na patogênese da psoríase, tais mudanças microbianas podem fornecer uma ponte biologicamente plausível que ligue a acupuntura à modulação imunológicasistêmica 63. Metabólitos microbianos também interagem com a sinalização do receptor de hidrocarbonetos aril (AhR), influenciando assim a diferenciação de queratinócitos, a integridade da barreira e o equilíbrio imunológicoepidérmico 60. No entanto, as evidências atuais não comprovam uma cadeia causal unidirecional da acupuntura à remodelação da microbiota e à melhoria clínica. Estudos futuros devem determinar se mudanças microbianas e metabólicas precedem, acompanham ou seguem melhorias na função da barreira e inflamação.
Ambiente do hospedeiro como mediador central do microbioma hospedeiro-hospedeiro relacionado à acupuntura Interações
A acupuntura deve ser vista não como um modulador microbiano direto, mas como um regulador do ambiente do hospedeiro. Ao recalibrar circuitos neuro–endócrinos–imunes, a acupuntura modifica a paisagem ecológica em que as comunidades microbianas residem. A redução da inflamação sistêmica, a restauração da integridade da barreira e a sinalização autonômica equilibrada podem deslocar as interações hospedeiro-microbioma para a homeostase 46,58,64. Nesse contexto, alterações microbianas não são meramente consequências secundárias, mas potenciais mediadores de feedback da homeostase imune e da barreira. Essa perspectiva está alinhada com os paradigmas emergentes da biologia de sistemas na pesquisa do microbioma, nos quais redes reguladoras do hospedeiro e saídas metabólicas microbianas determinam conjuntamente a estrutura da comunidade microbiana e o potencialinflamatório 65.
Integração Específica da Doença: Interpretação Centrada no Microbioma dos Efeitos da Acupuntura
AD: Instabilidade microbiana e polarização Th2
A DA é caracterizada por uma redução da diversidademicrobiana 66,67. Dominância do Staphylococcus aureus durante crises, e fatores de virulência ao nível da cepa associados à gravidade da doença e comprometimento dabarreira 68. Citocinas auxiliares das células T do tipo 2, como a interleucina-4 e a interleucina-13, suprimem a expressão de peptídeos antimicrobianos e enfraquecem as junções apertadas epidérmicas, facilitando assim o crescimento excessivomicrobiano 69. Por outro lado, a restauração da diversidade microbiana tem sido associada ao desenvolvimentoclínico 70. Ensaios clínicos sugerem que a acupuntura pode reduzir a gravidade do prurito e os níveis séricos de IgE em pacientes com DA. 71,72. No entanto, esses ensaios clínicos não avaliaram diretamente os desfechos do microbioma da pele ou do intestino. Portanto, a relação proposta entre acupuntura, redução da inflamação tipo 2 e restauração microbiana permanece indireta. A redução da inflamação do tipo 2 pode melhorar a função da barreira e diminuir a pressão do nicho inflamatório, favorecendo assim o equilíbrio microbiano. Como a composição microbiana intestinal inicial pode influenciar a suscetibilidade àDA, alterações microbianas intestinais associadas à acupuntura devem ser interpretadas como um mecanismo plausível, porém não comprovado, que pode atenuar o preparo imunológico sistêmico tipo 2 e a frequência das crises.
Psoríase: Eixo Th17 e Diafonia Intestino-Pele
A psoríase é impulsionada pela ativação do Th17 mediada por IL-23 e pela hiperproliferaçãode queratinócitos 74. Análises recentes do microbioma intestinal relataram diminuição dos táxons produtores de SCFAs e enriquecimento de bactérias pró-inflamatórias em coortespsoriáticas 75,76. As SCFAs regulam o equilíbrio Treg/Th17 e suprimem a transcrição inflamatóriado gene 77. Assim, a redução da produção de SCFAs microbianos pode contribuir para a polarização do Th17. Estudos experimentais indicam que a eletroacupuntura reduz a expressão de IL-17A e TNF-α em modelos murinos semelhantes àpsoríase 78. Ao modular o tônus inflamatório sistêmico, a acupuntura pode influenciar a sinalização imune intestino-pele. No entanto, evidências atuais não comprovam que a acupuntura melhore a psoríase ao restaurar táxons bacterianos produtores de ácidos graxos de cadeia curta específicos. Estudos metagenômicos recentes destacam ainda mais alterações funcionais nas vias em vez de simples mudanças taxonômicas na abundância taxonômica em microbiomas associados àpsoríase 79. Portanto, futuros ensaios de acupuntura na psoríase devem integrar análises metagenômicas e metabolômicas para determinar se a acupuntura afeta as vias funcionais microbianas e a produção de metabólitos, em vez de focar apenas na abundância bacteriana.
Acne Vulgaris: Inflamação Específica da Cepa e Microambiente Sebáceo
A patogênese da acne envolve diferenças nos níveis de cepa de Cutibacterium acnes, formação de biofilmes e ativação doinflamassoma 80,81. A ativação e a liberação de IL-1β da família dos receptores do tipo NOD (Pyrin domain-containing 3) (NLRP3) impulsionam o recrutamento de neutrófilos e o desenvolvimentode lesões 82. Dados emergentes sugerem que a composição microbiana intestinal pode influenciar a sinalização inflamatória sistêmica e a sinalização de insulina, ambas implicadas naacne 83. No entanto, C. acnes ocupa a unidade pilosebácea, um nicho distinto do intestino; portanto, alterações microbianas intestinais dificilmente afetarão a acne por meio da substituição microbiana direta. Em vez disso, sinais relacionados ao microbioma intestinal podem afetar o microambiente sebáceo indiretamente por meio de mediadores inflamatórios circulantes, metabólitos microbianos, regulação neuroendócrina ou vias metabólicas relacionadas à insulina. Evidências clínicas indicam que a acupuntura pode reduzir a contagem de lesões e a gravidade inflamatória em pacientes comacne 84, mas, como o sequenciamento do microbioma não foi incluído, esse mecanismo permanece hipotético. O arcabouço de interação hospedeiro-microbioma sugere uma via indireta na qual a acupuntura recalibra sinais inflamatórios ou metabólicos sistêmicos que afetam o microambiente sebáceo.
Urticária Crônica: Modulação Neuroimune e Inflamação Sistêmica
A urticária espontânea crônica (CSU) envolve ativação dos mastócitos e liberação de histamina. Interações neuroimunes contribuem para a exacerbação dossintomas 85. Ensaios clínicos randomizados de alta qualidade demonstram que a acupuntura pode melhorar os Escores de Atividade de Urticária além de58 controles simulados. Estresse e desequilíbrio autonômico são reconhecidos como fatores agravantes na CSU86. No entanto, os dados específicos do microbioma da CSU continuam limitados, e faltam evidências diretas que liguem alterações do microbioma induzidas pela acupuntura à regulação dos mastócitos nessa doença. O estado inflamatório sistêmico e a permeabilidade intestinal têm sido associados à reatividade dosmastócitos 87. Portanto, a normalização mediada pela acupuntura da sinalização autonômica e imune pode influenciar indiretamente a homeostase microbiano-imune. Essa interpretação deve ser vista como um mecanismo extrapolado baseado em evidências neuroimunes e relacionadas a barreiras, e não como uma prova específica da doença de intercomunicação neuroimuno-microbiana na CSU. Estudos futuros na CSU devem combinar escores de sintomas, biomarcadores relacionados a mastócitos, medidas de função autonômica e perfil do microbioma intestinal para determinar se existe uma via neuroimuno-microbiana específica para a doença.
Temas Mecanicistas Convergentes
Nessas condições dermatológicas, padrões mecanicistas convergentes tornam-se evidentes quando observados por meio de um quadro de interação hospedeiro-microbioma. A disbiose microbiana não acompanha apenas a inflamação, mas contribui ativamente para a polarização imunológica, seja por respostas enviesadas pelo Th2 na DA, ou por vias dominantes no Th17 na psoríase. A disfunção da barreira amplifica ainda mais os ciclos inflamatórios ao aumentar a permeabilidade epitelial e facilitar a ativação imune sustentada. No nível sistêmico, o tônus inflamatório influencia a estabilidade ecológica microbiana, já que gradientes de citocinas, expressão de peptídeos antimicrobianos e sinalização metabólica moldam coletivamente as condições do nicho microbiano. Dentro desse cenário regulatório compartilhado, a acupuntura pode funcionar como um modulador a montante ao recalibrar redes neuro–imunológico–endócrinas que governam esses determinantes ecológicos. Ao atenuar a sinalização inflamatória, restaurar a integridade da barreira e estabilizar o equilíbrio autonômico, a acupuntura modifica o ambiente do hospedeiro onde as comunidades microbianas residem, influenciando indiretamente a remodelação microbiana. Essa convergência apoia uma interpretação em nível sistémico na qual a acupuntura funciona como um regulador ecológico dirigido pelo hospedeiro, em vez de uma intervenção antimicrobiana direta 65,88. Para facilitar a reprodutibilidade e integrar evidências específicas da doença com parâmetros padronizados da intervenção, características imunológicas chave, características microbianas e protocolos de acupuntura relatados em estudos dermatológicos são resumidos na Tabela 1.
Avaliação Crítica: Desafios Metodológicos e Conceituais
Apesar do crescente interesse nos mecanismos mediados pelo microbioma da acupuntura, as evidências atuais permanecem limitadas por amostras pequenas, períodos curtos de acompanhamento, cegamento incompleto, protocolos heterogêneos e desfechos clínicos variáveis. Primeiro, a maioria dos estudos de acupuntura dermatológica carece de critérios finais de sequenciamento do microbioma, deixando as ligações entre a melhoria clínica e a remodelação microbianaindiretamente 89. Futuros ensaios devem integrar desfechos padronizados, amostragem longitudinal do microbioma e fenotipagem imunológica para estabelecer relações temporais. Segundo, a heterogeneidade na seleção da acupuntura, frequência de estimulação e duração do tratamento limitaa reprodutibilidade 90. Como as comunidades microbianas são sensíveis à variação ambiental ealimentar 91, os estudos devem padronizar protocolos e registrar o uso de dieta, antibióticos ou probióticos, medicamentos concomitantes, gravidade da doença e local de amostragem. Terceiro, a dependência do sequenciamento de rRNA 16S limita a resolução funcional e em nível de deformação92. Como a patogenicidade na Alzheimer e na acne pode depender da cepa, estudos futuros devem usar metagenômica de espingarda, metabolômica ou análises de metabólitos direcionados quando viável93. Quarto, a causalidade ainda não foi comprovada, pois alterações microbianas podem ser secundárias à redução da inflamação, e não mediadoras do benefício. Estabelecer causalidade exigirá análise de mediação longitudinal, validação multi-ômica e transferência microbiana ou modelos humanizadospor microbiota 94. Essas limitações destacam a necessidade de ensaios clínicos mecanicamente rigorosos e conscientes do microbioma, capazes de distinguir associação, sequência temporal e verdadeira mediação causal.
Direções Futuras: Multi-Ômica e Validação em Nível de Sistemas
Pesquisas futuras devem migrar de especulações mecanicistas amplas para desenhos de estudo testáveis e conscientes do microbioma. A prioridade deve ser ensaios clínicos randomizados longitudinais que combinem protocolos padronizados de acupuntura com desfechos clínicos, imunológicos, relacionados à barreira e do microbioma pré-definidos.
Ensaios Multi-Ômicos Longitudinais com Endpoints Definidos
Futuros ensaios devem coletar amostras de pele e fezes no início do tratamento, durante o tratamento, ao final do tratamento e durante o acompanhamento. A combinação de metagenômica, metatranscriptômica, metabolômica e transcriptômica do hospedeiro pode revelar mudanças funcionais além da composição taxonômica95. Dermatoses inflamatórias são cada vez mais compreendidas como distúrbios imunológicos impulsionados por metabólitos; assim, o perfil de SCFAs, derivados do triptofano e metabólitos de ácidos biliares deve ser combinado com desfechos clínicos pré-definidos, como Área de Eczema e Índice de Gravidade para DA, Área da Psoríase e Índice de Gravidade para psoríase, contagem de lesões inflamatórias para acne e Escore de Atividade de Urticária ao longo de 7 dias paraCSU 96. O sequenciamento de RNA unicelular das populações imunes em lesões cutâneas antes e depois da acupuntura pode revelar mudanças no equilíbrio Th17/Treg e nos estados de ativação das célulasdendríticas 97. A integração com dados metabolômicos derivados do microbioma permitiria modelagem em nível de sistema.
Acupuntura Estratificada de Microbioma de Precisão
Pesquisas emergentes sobre microbioma sugerem que o background genético do hospedeiro, a dieta e os ritmos circadianos moldam a dinâmica dos ecossistemasmicrobianos 98. Portanto, futuros ensaios devem registrar essas variáveis prospectivamente e incorporá-las em análises estratificadas. Estudos estratificados pelo microbioma devem testar se assinaturas microbianas basais da pele ou do intestino preveem a resposta à acupuntura. Os pacientes podem ser estratificados por diversidade microbiana, abundância de táxons relevantes para doenças ou vias funcionais relacionadas a metabólitos. Terapias de microbioma de precisão estão sendo cada vez mais exploradas em doençasinflamatórias 99. Dentro desse paradigma, a acupuntura pode funcionar como um modulador direcionado ao hospedeiro que aumenta a resiliência microbiana, em vez de direcionar diretamente patógenos.
Estabelecimento da causalidade
Para determinar se a remodelação microbiana media a eficácia da acupuntura, estudos futuros devem combinar a análise longitudinal de mediação com modelos animais livres de germes ou humanizadospor microbiota 100. Essas abordagens esclarecem se as mudanças do microbioma são mediadores causais ou epifenômenos secundários, ajudando a distinguir correlação, sequência temporal e mediação verdadeira.
Tradução Clínica da Acupuntura Informada pelo Microbioma
A acupuntura informada pelo microbioma pode apoiar o manejo individualizado, utilizando características basais do microbioma da pele ou do intestino para prever o benefício, monitorar a resposta e orientar estratégias auxiliares. No entanto, a implementação é limitada pela heterogeneidade do protocolo, variabilidade do paciente e testes rotineiros limitados do microbioma. Assim, deve ser vista como uma direção de pesquisa translacional, e não como um padrão clínico estabelecido.
Modelo Mecanístico Integrativo Proposto
As evidências cumulativas sintetizadas ao longo desta revisão apoiam uma interpretação em nível sistémico na qual a acupuntura funciona como reguladora da estabilidade ecológica do hospedeiro, em vez de uma intervenção antimicrobiana direta. A estimulação periférica por agulha ativa fibras aferentes somatossensoriais e envolve os circuitos autônomos centrais, levando à supressão mediada pelo vago das citocinas sistêmicas pró-inflamatórias e à normalização da atividade hipotalâmica–hipófise–adrenal. Esses ajustes regulatórios influenciam a permeabilidade epitelial, a expressão de peptídeos antimicrobianos e o tônus imune mucoso — determinantes centrais das condições do habitat microbiano. Ao modular os limiares inflamatórios e restaurar a integridade da barreira, a acupuntura pode modificar o ambiente hospedeiro que molda a resiliência das comunidades microbianas.
Para sintetizar essas interações multidimensionais, propomos uma estrutura integrativa de interação neuro–endócrina–imuno-microbiana (Figura 1).
Como ilustrado na Figura 1, a ativação neural mediada pela acupuntura pode iniciar recalibração neuroendócrina autonômica, modulação imune e estabilização da barreira, alterando assim pressões ecológicas que moldam comunidades microbianas. No intestino, a acupuntura tem sido associada ao aumento dos táxons produtores deSCFAs 59,60, enquanto os SCFAs promovem a diferenciação regulatória das células T, suprimem a polarização Th17, inibem a inflamação mediada pelo fator nuclear κB e sustentam a integridade da barreira epitelial61,77. Metabólitos derivados do triptofano também ativam o receptor de hidrocarbonetos aril, influenciando a diferenciação de queratinócitos, a expressão de peptídeos antimicrobianos e a tolerância imunemucosa. Esses achados apoiam um modelo bidirecional hospedeiro–microbioma, mas as evidências desse loop completo na acupuntura dermatológica permanecem indiretas e em grande parte derivadas de modelos inflamatórios ou metabólicos nãodermatológicos 59,60. Portanto, a Figura 1 deve ser interpretada como uma estrutura plausível e testável, e não como um mecanismo específico confirmado de dermatologia, especialmente porque estudos multi-ômicos enfatizam vias funcionais microbianas e metabólitos em detrimento apenas da abundância taxonômica95,96.
Embora a cascata regulatória a montante possa ser compartilhada, os efeitos a jusante provavelmente são específicos da doença: na DA, a redução da inflamação do Th2 e a restauração da função da barreira podem limitar o crescimento excessivo de Staphylococcusaureus 66,67,68,69,70; na psoríase, a atenuação de Th17 pode amortecer a sinalização IL-23/IL-1777774–79; Na acne, a modulação imune pode afetar a ativação do inflammassoma e a estabilidade sebácea 80,81,82,83; e na urticária crônica, a normalização autonômica pode reduzir a hiperreatividade dosmastócitos 85,86,87. Assim, a acupuntura pode ser conceituada como um regulador upstream compartilhado cujas consequências ecológicas podem diferir entre fenótipos inflamatórios.
Estudos futuros devem validar esse quadro usando ensaios clínicos longitudinais que incorporem metagenômica shotgun, metabolômica e perfil imunológico. Tais desenhos podem determinar se a restauração funcional microbiana precede temporalmente a melhoria clínica. Análises de mediação e experimentos de transferência de microbiota podem esclarecer se a remodelação do microbioma é necessária para benefício terapêutico ou representa uma consequência posterior da normalização imunológica. Ao posicionar a acupuntura dentro dos paradigmas de biologia dos sistemas hospedeiro–microbioma 98,99,100, esse modelo reformula a acupuntura como um modulador dirigido pelo hospedeiro do equilíbrio microbiano–imunológico.
Conclusões
Doenças inflamatórias da pele surgem de distúrbios interconectados nos sistemas imunológico, barreira, neuroendócrino e microbiano. Esta revisão destaca que a acupuntura não deve ser vista apenas como uma intervenção sintomática para prurito ou inflamação, mas também pode ser interpretada como um modulador dirigido pelo hospedeiro das interações hospedeiro-microbioma. Ao modular a atividade autonômica, a sinalização neuro–endócrina–imune, a função da barreira epitelial e o tônus inflamatório sistêmico, a acupuntura pode influenciar indiretamente a estrutura da comunidade microbiana e a produção metabólica ao longo do eixo intestino–pele. A principal implicação desse quadro é que a acupuntura pode contribuir para o manejo de doenças inflamatórias de pele ao melhorar o ambiente hospedeiro que apoia a homeostase microbiano-imune, em vez de direcionar diretamente microrganismos específicos. No entanto, evidências específicas de dermatologia que ligam a remodelação do microbioma induzida por acupuntura ao benefício clínico continuam limitadas. Estudos futuros devem utilizar desenhos longitudinais conscientes do microbioma, com protocolos padronizados de acupuntura, desfechos clínicos específicos para doença, perfil multi-ômico e métodos de inferência causal. Se validado, esse quadro pode mudar a pesquisa em acupuntura da avaliação baseada em sintomas para uma dermatologia integrativa orientada por mecanismos, informada pelo microbioma e individualizada.
Figura 1: Modelo integrativo neuro–endócrino–imuno-microbiano proposto de acupuntura em doenças inflamatórias de pele. A estimulação por acupuntura ativa vias neurais periféricas e envolve os circuitos autônomos centrais, levando à supressão mediada pelo vago das citocinas pró-inflamatórias sistêmicas e à normalização da atividade do eixo hipotálamo–hipófise–adrenal. Esses efeitos moduladores em nível de hospedeiro podem estabilizar a integridade da barreira epitelial, reduzir a pressão inflamatória do nicho e remodelar condições ecológicas microbianas. O aumento da abundância de bactérias produtoras de ácidos graxos de cadeia curta e a restauração das vias funcionais microbianas podem, posteriormente, reforçar a homeostase imune por meio de mecanismos de feedback mediados pelo metabólito. Esse modelo conceitua a acupuntura como um modulador ecológico dirigido pelo hospedeiro das interações hospedeiro-microbioma, em vez de uma intervenção antimicrobiana direta. Setas sólidas indicam a via regulatória primária proposta, enquanto a seta curva indica um suposto feedback mediado por metabólitos microbianos. Essas vias devem ser interpretadas como um arcabouço conceitual baseado em evidências atuais e plausibilidade biológica, em vez de relações causais totalmente comprovadas. Por favor, clique aqui para ver uma versão ampliada desta figura.
| Doença | Perfil Imunológico | Características Microbianas Relatadas | Parâmetros Representativos de Acupuntura Relatados em Estudos | Desfechos Imunológicos ou Clínicos Relatados | Avaliação do Microbioma em Estudo |
| Dermatite atópica | Inflamação dominante em Th2; aumento da interleucina-4, interleucina-13 e imunoglobulina sérica E | Redução da diversidade microbiana; Crescimento excessivo de Staphylococcus aureus durante as crises | Pontos de Acupuntura: Zusanli (ST36) e Quchi (LI11); acupuntura manual; profundidade de agulha, 15–25 mm; duração da sessão, 20–30 min; frequência, 2–3 sessões por semana; Duração do tratamento, 8–12 semanas | Redução da imunoglobulina E sérica, gravidade do prurito e citocinas inflamatórias | Não avaliado em ensaios clínicos |
| Psoríase | Inflamação causada pelo Th17; aumento da interleucina-17A, interleucina-23 e fator de necrose tumoral-α | Diminuição dos táxons produtores de ácidos graxos de cadeia curta; Composição microbiana intestinal alterada | Pontos de Acupuntura: Zusanli (ST36) com ou sem Xuehai (SP10); eletroacupuntura; frequência de estimulação, 2/15 Hz; duração da sessão, 20 min; frequência, 3 sessões por semana; Duração do tratamento, 4–8 semanas | Redução do fator de interleucina-17A e do fator de necrose tumoral α em modelos animais | Dados limitados de sequenciamento pré-clínico |
| Acne vulgaris | Ativação do inflammasoma; aumento da interleucina-1β; Inflamação neutrofílica | Distribuição específica de cepas de Cutibacterium acnes | Pontos de Acupuntura: Quchi (LI11) e Neiting (ST44); acupuntura manual; duração da sessão, 20–25 min; frequência, 2 sessões por semana; duração do tratamento, 6–8 semanas | Redução da contagem de lesões inflamatórias e eritema | Não avaliado |
| Urticária espontânea crônica | ativação de mastócitos; Resposta mediada por histamina | Dados limitados do microbioma; Possível envolvimento da permeabilidade intestinal | Ponto de Acupuntura: Zusanli (ST36); acupuntura manual; duração da sessão, 20 min; frequência, 2–3 sessões por semana; Duração do tratamento, 6 semanas | Redução do Escore de Atividade da Urticária ao longo de 7 dias e controle melhorado dos sintomas | Não avaliado |
Tabela 1: Características imunológicas específicas da doença, características microbianas e parâmetros padronizados de acupuntura em estudos dermatológicos relevantes para interações hospedeiro-microbioma. Os parâmetros de acupuntura listados nesta tabela são protocolos representativos extraídos de estudos clínicos ou pré-clínicos publicados e têm como objetivo melhorar a reprodutibilidade. Eles não devem ser interpretados como protocolos universalmente padronizados ou recomendados por diretrizes. O relato foi harmonizado entre as doenças, especificando pontos de acupuntura, método de estimulação, duração da sessão, frequência do tratamento e duração total do tratamento, quando disponíveis. Abreviações: Th2, célula T auxiliar tipo 2; Th17, célula T auxiliar tipo 17; IL, interleucina; IgE, imunoglobulina E; TNF-α, fator de necrose tumoral α; SCFAs, ácidos graxos de cadeia curta; UAS7, Pontuação de Atividade de Urticária em 7 dias.
Divulgações
Os autores declaram que não têm conflitos de interesse.
Agradecimentos
Os autores agradecem a todos os pesquisadores cujo trabalho contribuiu para o avanço da microbioma e da medicina integrativa. Esse trabalho foi apoiado pelo Programa Provincial de Ciência e Tecnologia da Medicina Tradicional Chinesa de Zhejiang, Bolsa nº 2023ZL477.