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Ecocardiografia Doppler para avaliação da função diastólica em camundongos

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DOI:

10.3791/71212

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19 de maio de 2026

 , 
1Department of Cardiovascular Medicine, Mayo Clinic

Neste artigo

Resumo

Este protocolo apresenta uma abordagem de ecocardiografia transtorácica baseada em Doppler em camundongos para avaliação reprodutível da função sistólica e índices diastólicos convencionais.

Resumo

A insuficiência cardíaca (IC) é um grande fardo global de saúde caracterizado por função cardíaca comprometida. Pode surgir de função sistólica reduzida ou relaxamento diastólico anormal, como observado em insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (HFpEF). Modelos pré-clínicos confiáveis e ferramentas quantitativas são essenciais para estudar os mecanismos da doença e as intervenções terapêuticas. A ecocardiografia transtorácica é uma modalidade de imagem não invasiva amplamente utilizada para medir a estrutura e a função cardíaca em modelos murinos. Esse protocolo descreve um método padronizado para realizar ecocardiografia baseada em Doppler de alta resolução em camundongos usando transdutores de alta frequência (30–40 MHz) sob anestesia inalada. Os animais são posicionados em uma plataforma controlada de temperatura, com monitoramento contínuo da frequência cardíaca, respiração e temperatura corporal para garantir estabilidade fisiológica. O fluxo de trabalho inclui aquisição de Doppler em modo B, modo M, Doppler de onda pulsada, Doppler colorido e Doppler tecidular para avaliar a estrutura do ventrículo esquerdo, desempenho sistólico e índices diastólicos convencionais. A análise offline é realizada usando medições cegas em média ao longo de múltiplos ciclos cardíacos. Esse método permite a avaliação reprodutível da função cardíaca e é adequado para estudos longitudinais em modelos murinos de doenças cardiovasculares.

Introdução

A insuficiência cardíaca (IC) afeta mais de 64 milhões de pessoas no mundo todo e continua sendo uma das principais causas de morbidade emortalidade 1,2. É classificado clinicamente como insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida (HFrEF), fração de ejeção levemente reduzida (HFmrEF) e fração de ejeção preservada (HFpEF)3,4. A crescente prevalência da HFpEF e a falta de terapias direcionadas destacam a necessidade de modelos pré-clínicos robustos e métodos quantitativos para fenotipagem cardíaca5. Uma característica central da HFpEF é a função diastólica comprometida, ressaltando a importância de ferramentas confiáveis para avaliar a dinâmica do relaxamento ventricular e do preenchimento em sistemas experimentais.

Modelos murinos são amplamente utilizados para estudar doenças cardiovasculares, incluindo sobrecarga de pressão, lesão isquêmica e modelos farmacológicos, e são suscetíveis a modificaçõesgenéticas 6,7. A avaliação precisa e reprodutível da função cardíaca é fundamental nessesmodelos 8,9. A ecocardiografia transtorácica oferece um método não invasivo, rápido e reprodutível, passível de medições repetidas para documentar o curso da doença e sua resposta a intervenções potencialmente terapêuticas, com a capacidade de avaliar a estrutura e a função cardíaca in vivo10. Tem a vantagem adicional de eliminar a exposição à radiação para investigadores ou animais em estudo, o que pode confundir os resultados experimentais.

O objetivo principal deste manuscrito é fornecer uma abordagem padronizada e reprodutível para avaliar a função diastólica do ventrículo esquerdo em camundongos usando ecocardiografia Doppler. Esse protocolo integra medições convencionais de entrada transmissor e imagens Doppler teciduais para quantificar parâmetros como razões E/A e E/e′, que servem como marcadores de relaxamento ventricular e pressões de preenchimento. Ao possibilitar a avaliação longitudinal no mesmo animal, essa técnica facilita o estudo da progressão da doença e das respostas terapêuticas em modelos pré-clínicos de insuficiência cardíaca.

A razão para o desenvolvimento e uso generalizado da ecocardiografia Doppler em estudos murinos está em sua capacidade de preencher lacunas translacionais entre modelos pré-clínicos e cardiologia clínica. Embora as medições hemodinâmicas invasivas continuem sendo o padrão ouro, sua natureza terminal impede o uso em estudos seriados. A ecocardiografia Doppler, adaptada da prática clínica, permite que os pesquisadores obtenham índices fisiologicamente relevantes da função diastólica de forma minimamente invasiva. Avanços nos sistemas de ultrassom de alta frequência melhoraram ainda mais a resolução espacial e temporal, permitindo capturar com precisão ciclos cardíacos murinos rápidos para análisequantitativa 11.

Técnicas alternativas, como a ressonância magnética cardíaca, são caras, demoradas e têm disponibilidade limitada, tornando os estudos repetidos inviáveis. A análise de alça pressão-volume, embora considerada o padrão ouro para avaliar a função diastólica, é invasiva, tecnicamente exigente e tipicamente um procedimento terminal. Em contraste, a ecocardiografia oferece um equilíbrio prático entre precisão e viabilidade, tornando-se a modalidade mais acessível para fenotipagem longitudinal em animais pequenos. Comparados a abordagens emergentes, como a imagem de decepção por rastreamento de manchas ou análise funcional do atrio esquerdo, métodos convencionais baseados em Doppler exigem menos especialização e são implementados mais facilmente em laboratórios, aumentando a reprodutibilidade e a comparabilidade dos achados. Portanto, esse método oferece uma abordagem robusta, acessível e traduzível para avaliar a função diastólica em modelos murinos, particularmente em HFpEF ou disfunção cardíaca em estágioinicial 12,13.

Protocolo

Todos os procedimentos com animais foram aprovados pelo Comitê Institucional de Cuidado e Uso Animal (IACUC: Aprovação nº A00007272-23-R26) e realizados de acordo com as diretrizes institucionais e nacionais. Um total de 8 camundongos controle C57BL/6NJ foram usados neste estudo. A anestesia com isoflurano foi administrada usando um vaporizador calibrado com a recolha adequada para minimizar a exposição do pessoal. Os animais eram monitorados continuamente quanto à frequência cardíaca e respiratória para manter a estabilidade fisiológica e prevenir overdose de anestésico. Uma plataforma de aquecimento foi usada para evitar a hipotermia. Os pesquisadores podem optar por monitorar a temperatura corporal profunda usando um termômetro anal. Um lubrificante oftálmico foi aplicado para evitar o ressecamento da córnea. Os animais não eram deixados sem vigilância sob anestesia e eram monitorados até estarem totalmente acordados, conforme indicado pela recuperação da postura ereta e movimento normal na gaiola (Tabela de Materiais).

1. Preparação animal

  1. Remova os pelos do peito entre 24 e 48 horas antes da imagem, usando creme depilatório e limpe cuidadosamente com gaze úmida.
  2. Garanta a remoção completa da região torácica e permita que a irritação/vermelhidão da pele desapareça totalmente antes da imagem.
  3. Prepare o sistema de imagem, o sistema de anestesia e o equipamento de monitoramento antes da indução.
  4. Selecione o pré-ajuste de imagem cardíaca e defina a profundidade de imagem para 2–2,5 cm, taxa de quadros ≥200 quadros/s, e ajuste o ganho para otimizar a visualização do miocárdio.

2. Anestesia e monitoramento fisiológico

  1. Induza anestesia usando 2–3% de isoflurano em oxigênio e mantenha entre 1–1,5% pelo cone nasal.
  2. Coloque o camundongo em decúmino em uma plataforma com controle de temperatura e prenda os membros aos eletrodos de ECG.
  3. Aplique lubrificante oftálmico para evitar o ressecamento da córnea.
  4. Monitore a frequência cardíaca e respiratória continuamente.
  5. Mantenha a frequência cardíaca em aproximadamente 450–500 batimentos/min para garantir a separação das ondas Doppler E e A.
    NOTA: Frequências cardíacas muito baixas (<400 batidas/min) podem refletir anestesia mais profunda e condições alteradas de carga, enquanto frequências cardíacas mais altas (>500 batidas/min) podem resultar em fusão E/A. Manter parâmetros fisiológicos dentro de faixas que preservem tanto a fisiologia normal quanto a interpretação ideal do sinal Doppler. Recomenda-se uma frequência cardíaca de aproximadamente 400–500 bpm para permitir a separação clara das ondas transmissoras E e A e melhorar a precisão das medições diastólicas. Essa faixa alvo é orientada principalmente por considerações de medição, e não por uma necessidade fisiológica estrita de atuação. Frequências cardíacas abaixo de 400 bpm podem refletir níveis mais profundos de anestesia e condições alteradas de carga, potencialmente afetando índices diastólicos. Por outro lado, frequências cardíacas acima de 550 bpm podem resultar na fusão das ondas E e A, limitando a interpretabilidade. A frequência respiratória deve ser mantida entre 80 e 120 respirações por minuto, e a temperatura corporal entre 37 ± 0,5 °C. A concentração de isoflurano deve ser ajustada incrementalmente (±0,1–0,2%) para manter a estabilidade.

3. Fluxo de trabalho de imagem

  1. Imagem em modo B
    1. Posicione o transdutor ao longo do esterno para obter uma visão parasternal no eixo longo.
    2. Adquira loops de cinema (gravações de vídeo contínuas) mostrando câmaras cardíacas e movimento das paredes ao longo de vários ciclos cardíacos.
  2. Imagem em modo M
    1. Posicione o transdutor para obter uma visão de eixo curto parasternal ao nível dos músculos papilares, onde o ventrículo esquerdo se apresenta como um donut com a base de dois músculos papilares visíveis nas posições 4 e 8 horas.
    2. Alinhe o cursor do modo M perpendicular ao septo interventricicular e à parede posterior.
    3. Registre de 3 a 5 ciclos cardíacos e salve para análise.
  3. LVOT Doppler
    1. Ative o Doppler colorido para visualizar o fluxo no nível aórtico.
    2. Alinhe o feixe Doppler paralelo ao fluxo no trato de saída ventricular esquerdo.
    3. Registre sinais Doppler de onda pulsada ao longo de 3 a 5 ciclos cardíacos.
  4. Doppler de entrada mitral
    1. Obtenha uma visão apical de quatro câmaras.
    2. Coloque o volume da amostra Doppler por pulso nas pontas das folhas da válvula mitral.
    3. O registro E e A faz ondas a velocidades de 200–300 mm/s.
  5. Imagem Doppler de tecidos
    1. Posicione o volume da amostra no anel mitral septal.
    2. Registre velocidades diastólicas dos tecidos precoces (e′) e tardias (a′) ao longo de múltiplos ciclos cardíacos.

4. Recuperação

  1. Descontinuar a anestesia e remover o gel de ultrassom.
  2. Coloque o rato em uma gaiola de recuperação quente.
  3. Monitore até estar totalmente ambulatório antes de retornar à moradia.

5. Análise de imagens

  1. Abra o software de análise e coloque o loop de cinema.
  2. Meça as dimensões ventriculares na diástole final e na sístole final.
  3. Meça as velocidades de onda E e A e calcule a razão E/A.
  4. Meça a velocidade e′ e calcule a razão E/e′.
  5. Medições médias em 3–5 ciclos cardíacos.

Resultados

Esse protocolo permite a obtenção de imagens ecocardiográficas de alta qualidade para a avaliação confiável da estrutura e função cardíaca em camundongos. Anestesia adequada, posicionamento e monitoramento fisiológico são essenciais para imagens consistentes (Figura 1). A imagem em modo B proporciona visualização clara da anatomia cardíaca. A visão apical de quatro câmaras permite a avaliação de todas as câmaras cardíacas (Figura 2A–B), enquanto a visão do longo eixo parasternal define a estrutura do ventrículo esquerdo e serve como referência para medições (Figuras 3A–B). A imagem em modo M no nível do músculo papilar permite a medição precisa das dimensões do ventrículo esquerdo e da espessura da parede, incluindo LVID, LVAW e LVPW (Figuras 4A–B), apoiando a avaliação do tamanho cardíaco e da função sistólica. A imagem Doppler demonstra ondas distintas de entrada mitral E e A para o cálculo da razão E/ A (Figura 5), enquanto o Doppler tecidal fornece velocidades mensuráveis E′ e A′ para avaliação E/ e′ (Figura 6). A frequência cardíaca ideal e o alinhamento da sonda são críticos para evitar a fusão de formas de onda e garantir medições precisas.

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Figura 1: Anestesia do camundongo e posicionamento para ecocardiografia transtorácica. (A) Configuração de imagem mostrando a plataforma controlada por temperatura, sistema de administração de anestesia, conexões dos eletrodos de ECG e aparelho de posicionamento da sonda de ultrassom. O sistema é organizado para permitir monitoramento fisiológico estável e manipulação precisa da sonda durante a imagem. (B) Close da plataforma de imagem com eletrodos de ECG integrados e cone nasal para administração de isoflurano, projetada para fixar o camundongo em uma posição deitada padronizada enquanto mantém a anestesia. (C) O camundongo anestesiado posicionado em deitado na plataforma de imagem com as quatro patas fixadas aos eletrodos de ECG usando fita cirúrgica. O cone nasal administra isoflurano inalado (1,0–1,5% de manutenção), e o tórax é alinhado plano para garantir a aquisição ideal de imagem e monitoramento cardíaco consistente. Por favor, clique aqui para ver uma versão ampliada desta figura.

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Figura 2: Vista ecocardiográfica apical de quatro câmaras em modo B. (A) Imagem representativa em modo B em escala de cinza mostrando todas as quatro câmaras cardíacas: átrio esquerdo, ventrículo esquerdo, átrio direito e ventrículo direito em um único plano de imagem. (B) Imagem anotada destacando estruturas anatômicas chave. A sonda de ultrassom é posicionada na parede torácica lateral esquerda e inclinada cranialmente em direção ao ápice cardíaco para obter a visualização ideal. Por favor, clique aqui para ver uma versão ampliada desta figura.

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Figura 3: Imagem em modo B do eixo longo paraesternal. (A) Imagem representativa do modo B do longo eixo parasternal demonstrando anatomia cardíaca, incluindo a câmara ventricular esquerda, o septo interventricicular e a parede posterior. (B) Imagem de alta resolução exportada para análise quantitativa das dimensões cardíacas. Essa visão é usada para avaliar a estrutura cardíaca global e orientar os modos de imagem subsequentes. Por favor, clique aqui para ver uma versão ampliada desta figura.

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Figura 4: Imagem em modo M no nível do músculo papilar. (A) Vista parasternal de eixo curto no nível do ventrículo médio com músculos papilares visíveis. (B) Traço correspondente em modo M com o cursor alinhado perpendicularmente ao septo interventricular e à parede posterior. (C) A imagem em modo M com análise assistida por software, onde o sistema detecta e desenha automaticamente linhas ao longo das paredes do coração. Depois, calcula valores como LVID, LVPW e LVAW ao longo dos ciclos cardíacos. Abreviações; LVID = diâmetro interno do ventrículo esquerdo (distância entre o septo interventricicular e a parede posterior); LVPW = espessura da parede posterior do ventrículo esquerdo; LVAW = espessura da parede anterior do ventrículo esquerdo; ECG = eletrocardiograma. Por favor, clique aqui para ver uma versão ampliada desta figura.

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Figura 5: Configuração experimental e visão geral do sinal Doppler. (A) Preparação experimental mostrando um modelo animal pequeno posicionado em uma plataforma com uma sonda de ultrassom sobre a região torácica para imagem cardíaca. (B) Mapa Doppler colorido representativo ilustrando a intensidade e direção do sinal de fluxo sanguíneo localizado. (C) Traço Doppler por onda pulsada demonstrando a colocação do volume da amostra, junto com uma forma de onda Doppler de onda pulsada representativa demonstrando velocidades de preenchimento (E) e atrial (A). IVRT e IVCT são indicadas, com rastreamento simultâneo de ECG para correlação do ciclo cardíaco. Abreviações; IVRT = Tempo de relaxamento isovolumétrico; IVCT = tempo de contração isovolumétrica Por favor, clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

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Figura 6: Imagem Doppler tecidual do movimento miocárdico. Registro Doppler tecidular ilustrando padrões de velocidade do miocárdio com componentes precoces (E′) e auriculares (A′) identificáveis, adquiridos da parede do miocárdio. A forma de onda é exibida com um traço sincronizado de ECG para correlacionar a atividade elétrica e mecânica. Por favor, clique aqui para ver uma versão ampliada desta figura.

Discussão

Esse protocolo oferece uma abordagem padronizada e reprodutível para ecocardiografia transtorácica baseada em Doppler em camundongos, permitindo uma avaliação abrangente da estrutura cardíaca, função sistólica e índices diastólicos convencionais. O uso combinado do modo B, modo M e imagem Doppler permite quantificar de forma confiável as dimensões ventriculares, função contrátil e dinâmica de preenchimento em modelos pré-clínicos de doençascardiovasculares 14.

Uma consideração crítica na ecocardiografia murina é a influência da anestesia inalada na fisiologia cardiovascular. Sabe-se que o isoflurano reduz a frequência cardíaca, altera a pré-carga e a pós-carga, e modula a contratilidade miocárdica, tudo isso pode afetar índices de função diastólica derivados doDoppler 15. Assim, o uso cuidadoso da anestesia e a manutenção de condições fisiológicas estáveis são essenciais para garantir medições reprodutíveis e interpretáveis. A padronização da frequência cardíaca, temperatura corporal e frequência respiratória minimiza a variabilidade e melhora a comparabilidade entre os gruposexperimentais 16.

Índices convencionais derivados do Doppler, incluindo o fluxo transmissor (E/A) e o E/e′ derivado do Doppler em tecido, são amplamente utilizados para avaliação da função diastólica e geralmente são reproduzíveis quando protocolos padronizados de aquisiçãosão seguidos 17. A reprodutibilidade pode ser ainda mais aprimorada ao fazer a média das medições em múltiplos ciclos cardíacos e realizar análises de forma cega para reduzir a variabilidade entre observadores e intra-observadores. Posicionamento consistente da sonda e planos de imagem também são essenciais para melhorar a confiabilidade do teste-reteste em estudoslongitudinais 18.

Manter uma frequência cardíaca adequada durante a imagem é particularmente importante em camundongos devido às altas frequências cardíacas intrínsecas. Em frequências cardíacas mais baixas, frequentemente associadas a anestesia mais profunda, condições alteradas de carga podem influenciar os padrões de preenchimento ventricular. Por outro lado, frequências cardíacas excessivamente altas podem levar à fusão das ondas E e A, limitando a interpretação precisa dos índices diastólicos. Portanto, manter a frequência cardíaca dentro de uma faixa que preserve tanto a relevância fisiológica quanto a separação do sinal Doppler é essencial para uma avaliação precisa19.

Embora esse protocolo foque nos índices convencionais baseados em Doppler de função diastólica, ele não incorpora técnicas ecocardiográficas mais avançadas que ganharam destaque na literatura recente. A avaliação funcional do atrio esquerdo (reservatório, conduto e bomba de reforço) e a avaliação da taxa de deformação do miocárdio, além da avaliação do destorcimento do ventrículo esquerdo, fornecem insights mecanicistas adicionais sobre relaxamento e compaciência domiocárdio 19. No entanto, essas técnicas requerem protocolos de aquisição especializados, maior resolução temporal e ferramentas dedicadas de pós-processamento, e, portanto, estão além do escopo do fluxo de trabalho atual. Essas modalidades devem ser consideradas abordagens complementares quando é necessário um fenotipagem diastólico maisdetalhado 16.

Além da ecocardiografia, técnicas alternativas como a ressonância magnética cardíaca (RM) e a análise invasiva de alças pressão-volume oferecem avaliações complementares da função cardíaca. A ressonância magnética oferece alta resolução espacial e medições volumétricas precisas, enquanto a análise pressão-volume fornece dados hemodinâmicos de padrão ouro. No entanto, esses métodos são limitados pelo custo, invasividade e menor adequação para estudos longitudinais. Em contraste, a ecocardiografia transtorácica continua sendo uma técnica rápida, não invasiva e amplamente acessível para avaliação serial da função cardíaca em modelosmurinos 20.

No geral, esse protocolo possibilita a obtenção de dados ecocardiográficos de alta qualidade e reproduzíveis em camundongos quando atenção cuidadosa é dada ao monitoramento fisiológico e às técnicas padronizadas de imagem. A integração de medições estruturais, sistólicas e diastólicas convencionais torna essa abordagem bem adequada para estudos longitudinais que investigam fisiologia cardíaca, progressão da doença e intervenções terapêuticas em pesquisas cardiovasculares pré-clínicas.

Divulgações

Os autores declaram não haver interesses financeiros concorrentes.

Agradecimentos

Esse trabalho foi apoiado por uma bolsa do NIH/NHLBI HL153407.

Materiais

Lista de materiais utilizados neste artigo
NomeEmpresaNúmero de catálogoComentários
Creme depilatórioNair & reg;N/ADepilação antes da realização de exames de imagem
Bolsa térmicaVetEquip (ou equivalente)N/AMantém a temperatura corporal (~37 ° C)
Sistema de ultrassom de alta frequênciaFUJIFILM VisualSonicsVevo F2 (ou equivalente)Sistema de imagem para pequenos animais com predefinições cardíacas
Plataforma de imagemVisualSonicsPlataforma integradaECG e   Monitoramento respiratório
Câmara de indução & Cone do narizVetEquip (ou equivalente)N/AAdministração de anestesia gasosa
Vaporizador de isofluranoVetEquip (ou equivalente)Sistema Clássico de Anestesia (ou equivalente)Sistema de administração de anestesia
Transdutor de matriz linear (30-40 MHz)VisualSonicsMS550DSonda de alta frequência para imagem cardíaca murina
Lubrificante oftálmicoGenérico (por exemplo, Refresh PM/equivalente)N/APrevine a secagem da córnea
Fita cirúrgica3M (ou equivalente)Fita cirúrgica para microporosFixa membros para ECG
Gel de ultrassomParker LabsAquasonic 100 (ou equivalente)Acoplamento acústico
Software Vevo LABVisualSonicsDependente da versãoAquisição e análise de imagens

Referências

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Reimpressões e permissões

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