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Artigo de investigação

Análise de Randomização Mendeliana de Traços Inflamatórios Associados a NETs e Diabetes Tipo 2 e suas Complicações

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DOI:

10.3791/71230

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21 de agosto de 2026

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1Department of Laboratory Medicine, Zhongshan People's Hospital, 2Department of Advanced Diagnostic and Clinical Medicine, Zhongshan People's Hospital

Neste artigo

Resumo

Este estudo de MR com duas amostras identificou associações potenciais entre traços inflamatórios associados a NETs preditos geneticamente e complicações do DM2. A IL-6 predita geneticamente apresentou associação inversa com DAC diabética, enquanto as NETs estiveram associadas a complicações renais e circulatórias periféricas no DM2. As análises de sensibilidade geralmente apoiaram a estabilidade dessas associações significativas.

Resumo

As características inflamatórias associadas às armadilhas extracelulares de neutrófilos (NETs) desempenham um papel significativo no diabetes melito tipo 2 (DM2) e suas complicações. Notavelmente, a IL-6, uma citocina inflamatória chave, está intricadamente ligada à formação das NETs e à patogênese do DM2 e suas complicações. Este estudo teve como objetivo explorar a associação causal entre características inflamatórias associadas às NETs e o DM2, bem como suas complicações, utilizando uma abordagem de Randonização Mendeliana (MR). Este estudo utilizou um delineamento de MR de duas amostras com dados de estudos de associação em todo o genoma (GWAS), compreendendo uma grande meta-análise baseada em população europeia para DM2 e suas complicações. O método principal de análise foi a abordagem ponderada pela variância inversa (IVW), complementada pela regressão MR-Egger, métodos da mediana ponderada e da moda ponderada. As análises de sensibilidade incluíram MR-Egger, MR-PRESSO, Q de Cochran e métodos leave-one-out para avaliar a robustez dos achados. O estudo indicou que os níveis de interleucina-6 (IL-6) preditos geneticamente foram inversamente associados à doença arterial coronariana diabética (CAD) (OR = 0,8997, IC 95%: 0,8257–0,9803, P = 0,0158). Além disso, as NETs mostraram associações significativas com DM2 com complicações renais (OR = 0,97, IC 95% 0,9428–0,998, P = 0,0358) e DM2 com complicações circulatórias periféricas (OR = 1,0342, IC 95% 1,002–1,0673, P = 0,037). As associações significativas pelo IVW não apresentaram evidência de heterogeneidade ou pleiotropia horizontal. Este estudo sugere que características inflamatórias associadas às NETs preditas geneticamente estão relacionadas a complicações específicas do DM2. A IL-6 predita geneticamente foi inversamente associada à CAD diabética, enquanto as NETs estiveram associadas a complicações renais e circulatórias periféricas no DM2.

Introdução

O diabetes melito tipo 2 (DM2), caracterizado pela resistência à insulina e frequentemente acompanhado por disfunção progressiva das células beta, atingiu proporções epidêmicas em todo o mundo1,2. Entre as complicações do DM2 estão doenças cardiovasculares, insuficiência renal, neuropatia e retinopatia, que impõem um peso substancial não apenas sobre os indivíduos em termos de saúde e qualidade de vida, mas também sobre os sistemas de saúde em todo o mundo, sobrecarregando recursos, aumentando custos e afetando as economias3,4. Considerando a natureza multifatorial do DM2, é necessário um estudo detalhado de seus fatores etiológicos. Evidências crescentes têm implicado as armadilhas extracelulares de neutrófilos (NETs) na fisiopatologia de diversas doenças metabólicas, especialmente associadas ao DM2.

As armadilhas extracelulares de neutrófilos (AEN) são redes extracelulares de DNA descondensado e proteínas de grânulos que possuem fortes propriedades microbicidas5,6. Marcadores como DNA livre de células e histona H3 citrulinada servem como indicadores-chave da NETose, refletindo a atividade inflamatória em diversas doenças7,8. Evidências crescentes sugerem que o diabetes promove a formação de AEN, propagando assim a inflamação e lesão tecidual9,10. Clinicamente, níveis elevados de marcadores de AEN correlacionam-se com hiperglicemia e desfechos adversos em múltiplas complicações diabéticas. Por exemplo, níveis aumentados de dsDNA estão associados à desregulação da glicose em pacientes com IAMCEST11, enquanto componentes das AEN estão ligados à progressão da retinopatia diabética12 e predizem o risco de amputação em úlceras do pé diabético13. Apesar dessas associações, a relação causal precisa entre as AEN e o desenvolvimento do DM2 e suas complicações ainda precisa ser totalmente esclarecida. Evidências acumuladas destacam uma interação bidirecional entre IL-6 e AEN na inflamação metabólica. A hiperglicemia prepara os neutrófilos para a NETose, sendo a IL-6 um potente indutor desse processo dependente de energia14. Clinicamente, a IL-6 prediz independentemente níveis elevados de marcadores de AEN (por exemplo, H3Cit e DNA livre de células) no diabetes tipo 2, os quais se correlacionam fortemente com estados protrombóticos e complicações microvasculares como a retinopatia diabética15,16. Além disso, a NETose induzida por infecção pode potencializar o trans-sinal da IL-6, estabelecendo um circuito regulatório recíproco17. Em conjunto, essas descobertas enfatizam a fisiopatologia estreitamente acoplada da IL-6 e das AEN, particularmente no ambiente diabético.

A Randomização Mendeliana (MR) é um método estatístico poderoso que utiliza variantes genéticas naturalmente ocorrentes como variáveis instrumentais para estimar os efeitos causais de exposições modificáveis sobre desfechos de saúde, oferecendo insights sobre vias de doenças complexas18. Essa abordagem, baseada nas leis de Mendel da hereditariedade, permite aos pesquisadores inferir causalidade em estudos observacionais explorando a distribuição aleatória de alelos durante a meiose, contornando assim algumas das limitações dos métodos epidemiológicos tradicionais no estabelecimento de relações de causa e efeito19.

Até o momento, houve relatos limitados sobre estudos de RM investigando a relação causal entre traços inflamatórios associados a NETs preditos geneticamente e o DM2 e suas complicações. Portanto, o presente estudo tem como objetivo explorar as possíveis associações causais entre traços inflamatórios associados a NETs e o DM2, bem como suas complicações, utilizando um método de análise de RM com duas amostras.

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Protocolo

Desenho do Estudo

Esta pesquisa utilizou uma abordagem de MR de duas amostras para explorar a relação causal entre traços inflamatórios associados a NETs e DM2 e suas complicações. A estrutura do MR baseia-se em três pressupostos principais20: 1) a variante genética deve estar robustamente associada à exposição, 2) a variante genética deve influenciar o desfecho apenas por meio da exposição (exclusão de pleiotropia) e 3) a variante genética não deve estar associada a quaisquer fatores de confundimento. Para uma visão geral detalhada do processo deste estudo, consulte Figura 1. O manuscrito segue as diretrizes MR-STROBE para relato de estudos de MR, assegurando padrões rigorosos de transparência e reprodutibilidade21.

Fontes de Dados

Os dados de Estudos de Associação Genômica Ampla (GWAS) utilizados nesta análise de MR foram obtidos a partir de bancos de dados públicos de GWAS. Em relação aos GWAS de nível resumido sobre DM2, incluíram-se a maior meta-análise de uma população europeia, composta por 74.124 casos e 824.006 controles, juntamente com um estudo prospectivo aninhado tipo caso-coorte conduzido na Europa, com 9.978 casos e 12.348 controles22. Para complicações diabéticas, incluindo DM2 com complicações renais e DM2 com complicações circulatórias periféricas, este estudo recuperou estatísticas resumidas de GWAS de estudos nos quais os casos eram pacientes com DM2 que apresentavam a complicação específica e os controles eram indivíduos sem DM2. Informações detalhadas sobre as fontes dos dados podem ser encontradas na Tabela Suplementar 1.

Dados de GWAS para traços inflamatórios associados a NETs foram obtidos do catálogo de GWAS (consulte Tabela Suplementar 2). Para abordar a heterogeneidade na especificidade biológica, este estudo categorizou as exposições incluídas em dois grupos distintos com base em seus papéis funcionais na biologia dos neutrófilos: (1) Fatores Relacionados à NETose Principal: Esta categoria inclui marcadores diretamente envolvidos na formação estrutural de NETs ou no processo enzimático de descondensação da cromatina. Especificamente, este estudo incluiu as próprias NETs, Mieloperoxidase (MPO), Elastase de Neutrófilos (NE) e o complexo MPO-DNA. A MPO e a NE são enzimas essenciais para a degradação de histonas e descondensação da cromatina, enquanto o complexo MPO-DNA é um marcador substituto específico para NETs23. (2) Mediadores Inflamatórios Associados a NETs: Esta categoria compreende citocinas e mediadores que atuam como reguladores upstream ou efeitos downstream estreitamente ligados à NETose, mas que também estão envolvidos em vias inflamatórias mais amplas. Este grupo inclui Interleucina-6 (IL-6)24, Fator de Necrose Tumoral-alfa (TNF-α)25, níveis de lipocalina associada à gelatinase de neutrófilos (NGAL)26 e Fator de Rede de Comunicação Celular 1 (CCN1)27.

Os dados utilizados neste estudo foram obtidos de bancos de dados de acesso aberto ou de estudos de associação do genoma inteiro (GWAS) publicados em pesquisas anteriores; portanto, a aprovação ética não foi necessária para esta pesquisa.

Seleção de Instrumentos Genéticos Relacionados aos NETs

Dado que a formação de NETs representa um processo biológico dinâmico não mensurado diretamente em estudos de associação genômica ampla convencionais, este estudo empregou uma abordagem baseada em genes para identificar instrumentos genéticos para traços inflamatórios associados às NETs. Um conjunto abrangente de 257 genes sabidamente envolvidos de forma crítica na formação e regulação das NETs, como o MPO, juntamente com genes que codificam histonas e proteínas de grânulos de neutrófilos, foi compilado a partir de estudos mecanicistas estabelecidos e da literatura publicada28.

Seleção da Variável Instrumental

Para identificar instrumentos genéticos robustos para traços inflamatórios associados às NETs, este estudo implementou um fluxo de trabalho sequencial de filtragem utilizando estatísticas sumárias de GWAS. Os passos operacionais específicos foram os seguintes:

Triagem Inicial: Variantes genéticos significativamente associados às características de exposição foram extraídos29 com base em um limiar de significância de P < 5 × 10⁻6.

Filtragem por frequência do alelo minoritário (MAF): para garantir poder estatístico, polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) com MAF ≤ 0,01 foram excluídos30.

Agrupamento por Desiquilíbrio de Ligação (LD): Para mitigar a confusão causada pelo desiquilíbrio de ligação (LD), foram selecionados SNPs independentes utilizando a função de agrupamento com parâmetros definidos como r2 < 0,001 dentro de uma janela de 10.000 kb31.

Avaliação da Força do Instrumento: A força de cada IV remanescente foi quantificada utilizando a estatística F, calculada como F = R2 × (N-2) / (1-R2). Apenas SNPs com estatística F > 10 foram mantidos para minimizar o viés de instrumento fraco32.

Identificação de SNP Proxy e Harmonização de Dados

Para abordar SNPs ausentes no conjunto de dados do resultado, este estudo realizou uma busca por substitutos e um processo de harmonização de dados:

Substituição por Proxy: Quando um SNP alvo da GWAS de exposição não estava disponível na GWAS de desfecho, este estudo utilizou a função LDproxy() com base no painel de referência europeu do Projeto 1,000 Genomas. Um SNP proxy candidato foi selecionado somente se apresentasse alta LD com o SNP original (r2> 0,8). Caso nenhum proxy qualificado fosse encontrado, o SNP era excluído.

Harmonização: os conjuntos de dados de exposição e desfecho foram alinhados utilizando a função harmonise_data() do pacote TwoSampleMR (R versão 4.0.5). Este estudo definiu o parâmetro action = 2 para alinhar automaticamente todos os SNPs à fita direta e remover SNPs palindrômicos com orientação de fita ambígua.

Verificação: após a harmonização, este estudo inspecionou manualmente o conjunto de dados harmonizados para confirmar que as frequências do alelo de efeito eram consistentes entre os dados de exposição e desfecho.

Análise de RM e Testes de Sensibilidade

A inferência causal foi conduzida utilizando o pacote TwoSampleMR (R versão 4.0.5).

Análises Primária e Secundária: Este estudo aplicou o método ponderado pela variância inversa (IVW, na sigla em inglês) como abordagem primária33. Foram realizadas análises complementares utilizando os métodos MR-Egger34, mediana ponderada e moda ponderada para garantir a robustez dos resultados35.

Avaliações de Sensibilidade: A heterogeneidade entre as IVs foi avaliada utilizando o teste Q de Cochran36 por meio da função mr_heterogeneity(). A pleiotropia horizontal foi avaliada utilizando o teste de intercepto MR-Egger34 (mr_pleiotropy_test()).

Detecção de Valores Atípicos: Este estudo utilizou o pacote MR-PRESSO para detectar possíveis valores atípicos37. A função mr_presso() foi executada com 1.000 simulações. Os SNPs atípicos identificados (P < 0,05) foram removidos, e as estimativas causais foram recalculadas para verificar a estabilidade dos resultados. Além disso, foi realizada uma análise leave-one-out para garantir que a associação causal não fosse influenciada por um único SNP38.

Correção Estatística

Para levar em consideração testes múltiplos, os valores-P obtidos a partir das análises de MR foram corrigidos utilizando o método da Taxa de Descoberta Falsa (FDR). Isso foi implementado usando a função P.adjust() no R com o parâmetro method = "fdr". Associações com valor-P corrigido (PFDR) < 0,05 foram consideradas estatisticamente significativas.

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Resultados

Variáveis Instrumentais Selecionadas

Este estudo realizou análise MR utilizando traços inflamatórios associados a NETs como exposição. Um total de 106 IVs foi identificado para esse propósito, com detalhes fornecidos na Tabela Suplementar 3. As estatísticas F desses IVs apresentaram um valor médio de 26,46, variando de um mínimo de 20,6 a um máximo de 250,4.

Ao adotar o DM2 e suas várias complicações (cetoacidose diabética, complicações renais, comp...

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Discussão

Este estudo utiliza uma abordagem de MR de duas amostras para investigar as associações entre características inflamatórias relacionadas às NETs e o diabetes tipo 2 (T2DM), bem como suas complicações. Os principais achados indicam uma associação inversa estatisticamente significativa entre os níveis de IL-6 preditos geneticamente e a DAC diabética. Esse achado pode refletir a arquitetura genética complexa das vias de sinalização da IL-6, em vez de um efeito protetor direto da IL-6 circulante sobre as complicações cardiov...

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Divulgações

Os autores declaram que não possuem interesses concorrentes.

Agradecimentos

O estudo foi apoiado pelo Projeto Social e Tecnológico de Pesquisa de Zhongshan (número do convênio: 2021B3013) e pelo Projeto Social e Tecnológico de Pesquisa de Zhongshan (número do convênio: 2022B1080). Os financiadores não tiveram papel no desenho do estudo, na coleta e análise de dados, na decisão de publicar ou na preparação do manuscrito.

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Materiais

Lista de materiais utilizados neste artigo
NomeEmpresaNúmero de catálogoComentários
CCN1Catálogo GWASGCST90277805http://ftp.ebi.ac.uk/pub/databases/gwas/summary_statistics/GCST90277001-GCST90278000/GCST90277805/harmonised/GCST90277805.h.tsv.gz
CAD diabéticoCatálogo GWASGCST006405http://ftp.ebi.ac.uk/pub/databases/gwas/summary_statistics/GCST006001-GCST007000/GCST006405/Fall_gwas_results_any_chd_tab.txt.gz
IL-6Catálogo GWASGCST90010146http://ftp.ebi.ac.uk/pub/databases/gwas/summary_statistics/GCST90010001-GCST90011000/GCST90010146/harmonised/33303764-GCST90010146-EFO_0007937.h.tsv.gz
MPOCatálogo GWASGCST90087967http://ftp.ebi.ac.uk/pub/databases/gwas/summary_statistics/GCST90087001-GCST90088000/GCST90087967/harmonised/35078996-GCST90087967-EFO_0011039.h.tsv.gz
MPO-DNACatálogo GWASGCST90013658http://ftp.ebi.ac.uk/pub/databases/gwas/summary_statistics/GCST90013001-GCST90014000/GCST90013658/harmonised/33717105-GCST90013658-EFO_0005243.h.tsv.gz
Pacote MR-PRESSOGitHub (rondolab)Versão 1.0Pacote R utilizado para detectar e corrigir estimativas causais por pleiotropia.
NECatálogo GWASGCST90162366http://ftp.ebi.ac.uk/pub/databases/gwas/summary_statistics/GCST90162001-GCST90163000/GCST90162366/harmonised/GCST90162366.h.tsv.gz
NETsCatálogo GWASGCST90137414http://ftp.ebi.ac.uk/pub/databases/gwas/summary_statistics/GCST90137001-GCST90138000/GCST90137414/harmonised/GCST90137414.h.tsv.gz
NGALCatálogo GWASGCST90161504http://ftp.ebi.ac.uk/pub/databases/gwas/summary_statistics/GCST90161001-GCST90162000/GCST90161504/harmonised/GCST90161504.h.tsv.gz
Software RFoundation R para Computação EstatísticaVersão 4.0.5Ambiente principal de computação estatística utilizado em todas as análises.
T2DFINN R9T2Dhttps://storage.googleapis.com/finngen-public-data-r9/summary_stats/finngen_R9_T2D.gz
T2D com cetoacidoseFINN R9E4_DM2KETOhttps://storage.googleapis.com/finngen-public-data-r9/summary_stats/finngen_R9_E4_DM2KETO.gz
T2D com complicações neurológicasFINN R9E4_DM2NEUhttps://storage.googleapis.com/finngen-public-data-r9/summary_stats/finngen_R9_E4_DM2NEU.gz
T2D com complicação oftálmicaFINN R9E4_DM2OPTHhttps://storage.googleapis.com/finngen-public-data-r9/summary_stats/finngen_R9_E4_DM2OPTH.gz
T2D com circulação periféricaFINN R9E4_DM2PERIPHhttps://storage.googleapis.com/finngen-public-data-r9/summary_stats/finngen_R9_E4_DM2PERIPH.gz
T2D com complicações renaisFINN R9E4_DM2RENhttps://storage.googleapis.com/finngen-public-data-r9/summary_stats/finngen_R9_E4_DM2REN.gz
TNF-aCatálogo GWASGCST004426http://ftp.ebi.ac.uk/pub/databases/gwas/summary_statistics/GCST004001-GCST005000/GCST004426/harmonised/27989323-GCST004426-EFO_0004684.h.tsv.gz
Pacote TwoSampleMRGitHub (MRCIEU)Versão 0.6.22Pacote R utilizado para realizar a análise de Randomização Mendeliana.

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