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Artigo de método

Simulação de Campo Elétrico Específica para Paciente em Eletroquimioterapia para Metastase Espinhal

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DOI:

10.3791/71239

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31 de julho de 2026

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1Department of Anesthesiology, Surgery and Interventional Radiology, Gustave Roussy, 2Interventional Radiology Department, Avicenne Hospital, 3AIMOKA : Inria, Assistance Publique Hôpitaux de Paris, Université Sorbonne Paris Nord, 4CNRS, INRIA, University of Bordeaux, 5UMR 9018 METSY, Université Paris-Saclay, CNRS, Gustave Roussy

Neste artigo

Resumo

Este protocolo descreve um fluxo de trabalho completo e reprodutível para simulação e validação específica do campo elétrico do paciente (ECT) para metástase espinhal. O fluxo de trabalho integra imagens multimodais, segmentação semiautomática e manual, modelagem de condutividade tecidual, simulação linear de campo elétrico por elementos finitos e validação experimental por meio de análise de sobreposição de necrose baseada em ressonância magnética pós-procedimento.

Resumo

A eletroquimioterapia (TEC) combina a administração de agentes citotóxicos com pulsos elétricos de alta voltagem que permeabilizam transitoriamente as membranas celulares tumorais e aumentam a absorção intracelular de fármacos. Essa técnica minimamente invasiva e não térmica é particularmente adequada para tumores localizados próximos a estruturas críticas, onde cirurgia, radioterapia ou ablação térmica percutânea podem ser limitadas. Na coluna, a TEC pode proporcionar alívio da dor, descompressão neural e controle local do tumor, preservando as estruturas neurais. No entanto, sua implementação continua desafiadora devido à anatomia vertebral complexa, compreensão limitada da distribuição do campo elétrico, ausência de ferramentas dedicadas de planejamento e risco de lesão neural. Este protocolo descreve um fluxo de trabalho reproduzível para simulação específica de campo elétrico para pacientes em ECT espinhal. Imagens multimodais que combinam tomografia computarizada e ressonância magnética permitem a reconstrução da anatomia tumoral, vertebral, neural e de tecidos moles usando segmentações semiautomáticas e manuais realizadas dentro da plataforma 3D Slicer de código aberto. As condutivas dos tecidos são atribuídas de acordo com o banco de dados IT'IS, e simulações lineares de elementos finitos (condutividade constante) são realizadas com AI4DEEP, um módulo dedicado ao Slicer 3D, para calcular mapas de campo elétrico 3D em múltiplos limiares de isodose. A ressonância magnética de acompanhamento com contraste é usada para validação por meio de coeficientes de similaridade de Dice, comparando volumes simulados de campos isoelétricos com áreas tumorais necróticas pós-ECT. A comparação qualitativa de mapas simulados de campos elétricos, ressonância magnética de acompanhamento e desfechos clínicos foi realizada por radiologistas intervencionistas especialistas para avaliar a capacidade do software de prever regiões subtratadas e sobretratadas. Nove procedimentos de ECT foram processados para avaliar o fluxo de trabalho. A maior concordância entre campo elétrico simulado e necrose pós-ECT foi observada na faixa de 160–200 V/cm nesse contexto clínico e numérico específico. O fluxo de trabalho também identificou regiões de tratamento insuficiente ou excessivo, consistentes com acompanhamento clínico e de imagem. O fluxo de trabalho descrito estabelece as bases para o planejamento de ECT reprodutível, apoiando a colocação otimizada de eletrodos e ajuste de parâmetros para melhorar a segurança e a eficácia em procedimentos complexos de ECT na espinha.

Introdução

A epidurite metastática espinhal é frequente porque a coluna é o local predominante de metástases esqueléticas, representando até 50% de todas as localizaçõesósseas 1,2. A apresentação clínica normalmente inclui dor intensa com marcante comprometimento da qualidade de vida, seguida de déficits neurológicos progressivos que podem terminar em paraplegia ou tetraplegia, dependendo do nível deenvolvimento 3,4. A radioterapia é o padrão de cuidado para compressão epidural metastática da medula espinhal, enquanto a cirurgia descompressiva e estabilizadora beneficia pacientes selecionados com desempenho adequado e sobrevivência esperada 5,6. A radioterapia ablativa estereotáxica pode melhorar o controle local em casos selecionados, mas é limitada pela tolerância da medula espinhal e pela complexidadedo planejamento 7. A recorrência ou progressão local após a radioterapia é frequente, e a reirradiação é limitada por restrições de dose cumulativa, frequentemente resultando em becos sem saída terapêuticos para pacientes com dor persistente ou comprometimento neurológicoprogressivo 6,7. Nesse contexto, é necessária uma técnica local não térmica capaz de alcançar alívio da dor, descompressão e controle tumoral próximo a estruturas neurais críticas.

A eletroquimioterapia (TEC) combina a administração de agentes citotóxicos, mais comumente a bleomicina, com pulsos elétricos curtos de alta voltagem que aumentam transitoriamente a permeabilidade da membrana plasmática e aumentam a absorção intracelularde fármacos 8,9. A TEC é minimamente invasiva, não térmica e relativamente seletiva para tumores, e tem apresentado resultados encorajadores para tumores cutâneos, subcutâneos e profundos localizados próximos a estruturascríticas 10,11. Uma série clínica recente relatou uma taxa de resposta objetiva para ressonância magnética de 77% em 1 mês e 66,5% em 3 meses após ECT espinhal percutâneo para compressão epidural da medula espinhal resistente à radioterapia. A dor também diminuiu significativamente, com a mediana da Escala de Avaliação Numérica diminuindo de 7 no início para 1 em 1 mês. Déficits neurológicos irreversíveis ainda ocorreram em um subconjunto depacientes 12. Esses eventos destacam o papel central da distribuição do campo elétrico: pequenas mudanças na geometria dos eletrodos ou nas propriedades dos tecidos podem alterar significativamente o volume tratado, expondo os pacientes tanto ao subtratamento quanto aoexcesso de tratamento 13,14. Estudos numéricos sugerem que a modelagem específica para cada paciente pode otimizar a colocação de eletrodos e melhorar a cobertura de tumores vertebrais, limitando a exposição de estruturasneurais 15,16.

Vários marcos de planejamento de pesquisa foram propostos para terapias de eletroporação, mas a implementação clínica rotineira continua limitada pelos requisitos de malha/parâmetros e pelo tempo decomputação 17,18,19,20,21. Trabalhos recentes de Sutter e Poignard apoiam um fluxo de trabalho de simulação peri-procedural, orientado por imagens, compatível com restrições clínicas e mostram que a cobertura incompleta de isodose em campo elétrico correlaciona-se com a falha local apósIRE 22,23. Esse protocolo se baseia na mesma estrutura de simulação.

O objetivo deste artigo é, portanto, fornecer um fluxo de trabalho reproduzível e específico para cada paciente para modelagem e validação de campo elétrico em ECT espinhal, baseado em conjuntos de dados reais de imagem clínica e configurações de eletrodos entregues. Em sua forma atual, esse fluxo de trabalho é mais adequado para planejamento pré-procedimental para otimizar o posicionamento dos eletrodos, já que os tempos de segmentação e preparação do modelo continuam sendo uma limitação para ajustes intra-procedimentais rotineiros. Ele se destina a ser uma estrutura metodológica, e não um estudo de eficácia orientado por hipóteses, e é projetado para equipes de oncologia intervencionista e coluna que já realizam ou planejam a TEC guiada por tomografia computadorizada percutânea em metástases epidurais e outros contextos anatomicamente complexos.

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Protocolo

Este estudo retrospectivo foi conduzido de acordo com o comitê de ética institucional (IRB 2025-566) e esteve em conformidade com as regulamentações nacionais aplicáveis. Todos os dados de imagem foram anonimizados antes da análise, e a exigência de consentimento informado foi dispensada devido ao desenho retrospectivo e ao uso dos dados desidentificados. O equipamento e o software utilizados estão listados na Tabela de Materiais.

1. Importação de dados e preparação de cenas

  1. Importe todas as séries DICOM anonimizadas para o 3D Slicer (disponível no https://download.slicer.org/) e atribua nomes explícitos a cada volume: "MRIp" (ressonância magnética pré-procedimental), "CTi" (CT inicial de planejamento intra-procedimental), "CTa" (tomografia intra-procedimental com agulhas no lugar) e "MRIs" (ressonância magnética pós-procedimental).
  2. Defina "CTi" como volume de referência para todas as segmentações e registros subsequentes.
  3. Crie um novo nó de segmentação no 3D Slicer e vincule-o ao "CTi" como o "volume de origem".
  4. Salve a cena do Slicer como um arquivo de projeto de referência para permitir a recuperação e modificações futuras.
    NOTA: A padronização do tamanho voxel não é necessária e pode ser omitida se a resolução nativa da imagem for adequada.

2. Segmentação anatômica na TC inicial (CTi)

  1. Abra o módulo Editor de Segmentos e crie um segmento chamado "Osso cortical". Use a ferramenta "Limiar" no "CTi" para isolar ossos corticais de alta densidade, depois refine o segmento manualmente usando tesouras ou ferramentas de tinta , se necessário.
  2. Crie um segmento chamado "Fat". Use a ferramenta Limiar para selecionar gordura de baixa densidade, por exemplo, no espaço perrenal ou subcutâneo.
  3. Crie um segmento chamado "Disco intervertebral". Use a ferramenta 3D Paint em vistas axial, sagital e coronal, e verifique Paint fora dos segmentos existentes, garantindo que a pintura seja restrita a voxels vazios para evitar sobrescrever segmentos existentes.
  4. Crie um segmento chamado "Osso canceloso" para osso canceloso vertebral. Use a ferramenta 3D Paint para preencher os compartimentos internos trabeculares e verifique Paint fora dos segmentos existentes , conforme descrito acima.
  5. Crie um segmento chamado "Medula espinhal". Use a ferramenta de pintura 3D para contornar manualmente o cabo em fatias axiais de cima para abaixo dos níveis tratados.
  6. Crie um segmento chamado "Líquido cefalorraquidiano". Use a ferramenta de pintura 3D para preencher o espaço do líquido cefalorraquidiano ao redor da medula espinhal dentro do saco tecal, também verificando a pintura fora dos segmentos existentes.
  7. Crie segmentos adicionais para cimento, bobinas ou pulmões, se estiverem presentes. Use a ferramenta Limiar para identificar cimento ou bobinas hiperdensas e parênquima pulmonar hipodenso, seguida de correção manual conforme necessário.
  8. Salve a cena atualizada do Slicer.
    NOTA: Voxels de fundo não explicitamente atribuídos a um segmento são posteriormente tratados como tecido "semelhante a músculos" em AI4DEEP (condutividade padrão).

3. Fusão de ressonância magnética e segmentação tumoral

  1. Importe o volume pré-procedural de ressonância magnética "MRIp" para a cena do Slicer.
  2. Use o módulo Transforms para realizar um registro rígido de "MRIp" em "CTi", usando marcos ósseos vertebrais no nível tratado. O registro é guiado por quatro pontos pré-definidos: a ponta do processo espinhoso e a ponta de um processo transversal no plano axial, e a ponta do processo espinhoso e a margem cortical anterior do corpo vertebral no plano sagital. Como o córtex vertebral posterior é frequentemente alterado por doenças líticas, ele não deve ser usado como ponto de referência principal.
  3. Aplique a transformada à "MRIp" e avalie visualmente a co-inscrição nos planos axial e sagital. O erro de registro de alvo (TRE) é definido como a distância média no plano, em milímetros, entre os marcos correspondentes de CT e RM nos pontos de referência axial e sagital predefinidos. Aceite o registro apenas se o alinhamento visual e o TRE forem menores que 2,5 mm; caso contrário, repita o registro.
  4. Crie um novo segmento chamado "Tumor" e use a ferramenta Paint na "MRIp" (ou na "CTi" quando a epidurite já está bem vista) para delimitar manualmente o envolvimento epidural e tumoral vertebral no começo.
  5. Aplique suavização opcional ao segmento "Tumor" para obter um volume 3D coerente sem intervalos.
  6. Salve a cena atualizada do Slicer.
    NOTA: Pode-se pausar o protocolo aqui e retomar a partir dessa etapa.

4. TC com fusão por agulha e definição de eletrodos em AI4DEEP

  1. Importar a tomografia computarizada intraprocedimental com agulhas, "CTa", para o 3D Slicer.
  2. Use o módulo Transforms para realizar um registro rígido de "CTa" em "CTi" usando os mesmos marcos ósseos vertebrais mencionados acima.
    NOTA: Neste fluxo de trabalho, "CTi" e "CTa" são adquiridas sob anestesia geral sem mobilização do paciente entre a varredura inicial e a colocação do eletrodo, de modo que o alinhamento CT-to-CT geralmente já está próximo do ideal e não requer ajuste manual. Portanto, o TRE não é aplicável. Com as configurações de janela óssea, os artefatos metálicos gerados pelos eletrodos não dificultam a visualização dos marcos vertebrais usados para o registro.
  3. Inicie o módulo AI4DEEP e crie uma agulha virtual para cada eletrodo, começando pela ponta ativa.
  4. Verifique nas visões axial, coronal e sagital que cada "Electrode_n" corresponde com precisão com uma única ponta física ativa.
    NOTA: A qualidade da estrutura anatômica geral e da segmentação dos eletrodos, bem como a correspondência com os eletrodos físicos, é validada externamente por um radiologista intervencionista especialista que não esteve envolvido no processo de segmentação. Se considerada insatisfatória, a segmentação é revisada de acordo.
  5. Salve a cena atualizada contendo estruturas anatômicas, segmentação tumoral e geometria dos eletrodos.
    NOTA: O comprimento exato da ponta ativa é especificado mais tarde em AI4DEEP durante a configuração do parâmetro ECT e não precisa ser codificado nesta etapa.

5. Atribuição de condutividade em AI4DEEP

  1. Na interface AI4DEEP, atribua cada segmento anatômico a uma classe de tecido correspondente com condutividade elétrica predefinida (por exemplo: tumor, osso cortical, osso canceloso, líquido cefalorraquidiano, gordura epidural, disco intervertebral, medula espinhal, cimento, pulmão), conforme mostrado na Tabela 1.
  2. Defina o tecido de fundo padrão para condutividade "muscular", de modo que todos os voxels não segmentados sejam tratados como músculo.
  3. Confirme no painel resumo AI4DEEP que cada segmento está mapeado para o tipo de tecido esperado e a condutividade, e então salve a configuração.
    NOTA: Os valores de condutividade são derivados do banco de dados IT'IS e usados como condutividades fixas (lineares) para todas as simulações24.

6. Pulso e características da agulha

  1. Em AI4DEEP, especifique o comprimento da ponta ativa para cada eletrodo (por exemplo, 20 mm, 30 mm ou 40 mm) de acordo com o procedimento clínico. O diâmetro do eletrodo era de 1,8 mm.
  2. Entra a amplitude do campo elétrico aplicada clinicamente em V/cm (por exemplo, 500 V/cm, 600 V/cm ou 1000 V/cm).
  3. Defina os pares de eletrodos que foram ativados durante o tratamento.
  4. Seja AI4DEEP calcule a tensão aplicada para cada par de eletrodos com base na distância entre eletrodos, garantindo que a relação tensão-distância solicitada em V/cm seja respeitada.
  5. Defina o número de pulsos (8) e a duração do pulso (100 μs) de acordo com o protocolo clínico.
  6. Salve a configuração AI4DEEP.
    NOTA: A tensão é inserida como uma relação tensão-distância em V/cm; AI4DEEP converte automaticamente esse valor em uma tensão absoluta para cada par de eletrodos.

7. Simulação de campo elétrico

  1. Em AI4DEEP, inicie o cálculo do campo eletrostático usando a anatomia, condutividades e parâmetros de eletrodo configurados.
  2. Permitir que o software gere automaticamente a configuração geométrica e resolva o potencial eletrostático linear usando métodos de diferenças finitas de alta ordem não ajustadas na imagemmédica 25.
    NOTA: Em uma estação de trabalho típica (por exemplo, Windows 11, 16 GB de RAM), o processamento leva aproximadamente 5 minutos por caso.
  3. Salve a saída da simulação e a cena atualizada do Slicer.
    NOTA: Pode-se pausar o protocolo aqui após a simulação e retomar posteriormente para análise e validação de isodose.

8. Visualização de isodose e cobertura tumoral

  1. Em AI4DEEP, selecione a opção de gerar isosuperfícies de campo elétrico (volumes isodose) a partir do campo simulado.
  2. Selecione uma faixa de limiares de isodose (por exemplo, 50 V/cm, 100 V/cm, 120 V/cm, 140 V/cm, 160 V/cm, 180 V/cm, 200 V/cm, 220 V/cm, 240 V/cm, 260 V/cm, 300 V/cm, 400 V/cm, 500 e 600 V/cm) e gere os correspondentes mapas de isodose 3D.
  3. Exiba mapas isodose individuais em visualização 3D para observar a distribuição espacial do campo, normalmente variando do amarelo pálido em amplitudes de campo baixas até vermelho em amplitudes de campo altas, como mostrado na Figura 1.
  4. Para cada isodose, registre a porcentagem dos valores de cobertura tumoral calculada automaticamente por AI4DEEP com base na sobreposição entre o volume de isodose e a segmentação "Tumor".
  5. Salve todos os segmentos ou modelos de isodose e os valores de cobertura tumoral para análises subsequentes.

9. Seleção pós-procedimento de ressonância magnética, importação e segmentação de necrose

  1. As ressonâncias magnéticas de acompanhamento foram realizadas 6 semanas após a ECT e a cada 2 meses depois disso. A ressonância magnética que mostrou o maior volume necrótico ou a melhor resposta radiológica foi selecionada para segmentação. Essa escolha foi feita para levar em conta o tempo heterogêneo e atrasado até a resposta após a TEC, que pode variar conforme a histologia tumoral e a taxa de proliferação.
  2. Importe a sequência axial T1 suprimida com gordura com contraste pós-tratamento, centrada nos níveis tratados de "ressonâncias magnéticas" para o 3D Slicer.
  3. Realize o registro rígido de "MRIs" em "CTi" usando os mesmos marcos vertebrais pré-definidos que os usados para o registro pré-procedimental de RMI e aplique a transformação. A precisão do registro é documentada calculando o TRE a partir desses mesmos pontos de referência com o mesmo limiar de ≤2,5 mm.
  4. Crie um novo segmento chamado "Necrose tumoral" e delinee manualmente a porção necrótica não potencializadora do tumor na ressonância magnética pós-ECT, fatia por fatia.
  5. Quando múltiplas ressonâncias magnéticas de acompanhamento estiverem disponíveis, selecione o exame que demonstre o maior volume necrótico ou melhor resposta radiológica e use esse conjunto de dados para segmentação.
  6. Aplique suavização opcional à "necrose tumoral" para obter um volume coerente e concontínuo.
  7. Em casos de resposta radiológica completa após a TEC, o segmento "Tumor" pré-tratamento pode ser duplicado e renomeado para "Necrose tumoral" para reduzir o tempo de segmentação manual. No 3D Slicer, use o módulo Segmentações , selecione "Copiar/mover segmentos", duplique o segmento "Tumor" dentro do mesmo nó de segmentação, renomeie-o como "Necrose tumoral" e confirme visualmente sua adequação na ressonância magnética pós-ECT.
  8. Realize validação externa da segmentação da necrose por um radiologista intervencionista que não esteja envolvido na segmentação.
  9. Salve a cena do Slicer com o segmento de necrose.
    NOTA: Pode-se pausar o protocolo aqui e retomar posteriormente para comparação quantitativa.

10. Comparação quantitativa entre campo simulado e necrose (análise de dados)

  1. Abra o módulo de Comparação de Segmentos no 3D Slicer.
  2. Selecione necrose tumoral como segmento de referência e um volume isodose (por exemplo, a isodose de 200 V/cm) como segmento de comparação.
  3. Calcule o coeficiente de similaridade de Dice entre "necrose tumoral" e o volume isodose selecionado e registre o valor. Todos os coeficientes de similaridade de dados foram calculados em volumes completos de segmentos 3D, em vez de fatia por fatia (2D).
  4. Repita a análise em todos os níveis de isodose relevantes de interesse para obter coeficientes de dados em toda a faixa de limiares.
  5. Identifique a isodose que gera o maior coeficiente de dados ("Melhor Iso") e o valor máximo correspondente ("Melhores Dados").
  6. Exporte os coeficientes dos dados, o melhor ISO, os melhores dados e os valores de cobertura tumoral para uma planilha ou software estatístico para análise adicional.
  7. Salve a cena final do Slicer e todos os resultados quantitativos exportados.

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Resultados

O fluxo de trabalho foi aplicado com sucesso a nove procedimentos de eletroquimioterapia (ECT) realizados para epidurite metastática espinhal. Foi gerado um modelo preditivo de campo elétrico específico para cada paciente, confirmando que o protocolo completo é viável e reproduzível entre diferentes configurações anatômicas. O registro rígido entre CTi e MRIp, e entre CTi e RMs, foi alcançado em todos os casos, com TREs médias de 1,8 mm ± 0,6 mm e 1,9 mm ± 0,7 mm, respectivamente. Simula...

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Discussão

Esse protocolo fornece um fluxo de trabalho reproduzível para simulação específica de campo elétrico para pacientes na ECT espinhal. Diversos passos metodológicos são críticos para obter previsões precisas e clinicamente interpretáveis. A segmentação tumoral precisa é essencial, pois a doença epidural é frequentemente mal visualizada em tomografias computorizadas intraprocedimentais sem contraste. A fusão de ressonância magnética pré-procedimental e pós-procedimental é, portanto, fundame...

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Agradecimentos

Agradecemos aos pacientes pela confiança e participação neste estudo. A contribuição deles tornou possível essa pesquisa. Os membros da AIMOKA e do MONC (CP, OSe, OSu, LL e BDS) receberam parcialmente o apoio financeiro do Plan Cancer MECI PC MECI 21CM119 00, do Institut National du Cancer (INCa) (PLBIO nº 2023-156) e dos projetos ANR IMITATE (ANR-22-CE51-0043) e MIRE4VTACH (ANR-22-CE45-0014). A equipe de pesquisa AIMOKA é hospedada no laboratório Bernoulli entre AP-HP e Inria.

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Materiais

Lista de materiais utilizados neste artigo
NomeEmpresaNúmero de catálogoComentários
3D Slicer3D Slicer (open-source)N/AVersão 5.6.2.
Módulo AI4DEEP (extensão 3D Slicer)AI4DEEPN/AMódulo de simulação de campo elétrico usado dentro do 3D Slicer.
Cliniporator VITAEIGEAIG0012AGerador de pulsos usado para eletroquemioterapia
Suíte angiográfica híbrida angio-CT (Alphenix 4D CT + Aquilion ONE)Canon Medical SystemsTSX-305ASistema de angiografia integrado (Alphenix) e scanner de TC (Aquilion ONE) em uma única sala; usado para imagem intraprocedimento de TC e orientação do procedimento.
Eletrodos de agulha reta "VGD"IGEAIG0E726Comprimento ativo: 20 mm / 30 mm / 40 mm (selecione de acordo com o tamanho e a anatomia do alvo).
WorkstationDellN/AWorkstation Dell, intelVPro ISM, Windows 11 - 16 GB RAM; usado para processamento de imagens e simulações.

Referências

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