Artigo de revisão

Interferonopatias Tipo I no Diagnóstico Diferencial de Vasculite: Uma Revisão Abrangente

DOI:

10.3791/71286

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7 de agosto de 2026

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1Department of Pediatrics, Division of Pediatric Rheumatology, Faculty of Medicine, Ege University, 2Department of Stem Cell Sciences, Institute of Health Sciences, Ege University, 3Department of Biotechnology, Graduate School of Natural and Applied Sciences, Ege University, 4Department of Physics, Faculty of Science, Ege University, 5Department of Molecular Medicine, Faculty of Medicine, Ege University

Neste artigo

Resumo

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Interferonopatias monogênicas tipo I estabelecem uma ligação mecanicista direta entre imunidade inata desregulada e vasculite. Reconhecer características clínicas características, integrar a análise de assinatura gênica de interferon com testes genéticos e implementar terapias direcionadas como inibidores da Janus quinase são essenciais para um diagnóstico preciso e um manejo preciso desses distúrbios.

Resumo

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Interferonopatias tipo I são um grupo heterogêneo de distúrbios auto-inflamatórios monogênicos caracterizados por sinalização desregulada do interferon tipo I (IFN-I) devido a variantes patogênicas que afetam a detecção, processamento ou vias de sinalização a jusante dos ácidos nucleicos. Mutações em genes incluindo TREX1, RNASEH2A/B/C, SAMHD1, ADAR1, STING1 (TMEM173), PSMB8, COPA e DNASE1L3 levam à ativação persistente de vias imunes inatas, particularmente as vias receptoras cGAS–STING, MDA5 e Toll-like, com sinalização subsequente JAK–STAT e superexpressão sustentada de genes estimulados por interferon. A ativação crônica do IFN-I promove disfunção endotelial, inflamação vascular e lesão tecidulares, proporcionando uma ligação mecanicista entre interferonopatias e distúrbios vasculíticos. Clinicamente, essas condições apresentam diversas manifestações, incluindo sarões, livedo reticular, vasculopatia cutânea necrosante, panniculite, doença pulmonar intersticial, vasculopatia cerebral e glomerulonefrite, frequentemente semelhantes a doenças autoimunes como vasculite primária do sistema nervoso central, lúpus eritematoso sistêmico (LES), poliarterite nodosa (PAN), vasculite do complexo imunológico e vasculite associada à ANCA (AAV). Uma assinatura genética de interferon persistentemente elevada representa um biomarcador diagnóstico valioso que distingue esses distúrbios da maioria dos vasculitides autoimunes clássicos e facilita o reconhecimento precoce. Testes genéticos oportunos são essenciais para estabelecer um diagnóstico preciso, orientar o manejo do paciente e evitar atrasos no tratamento. A presente revisão resume os mecanismos moleculares que ligam a desregulação da IFN-I à lesão endotelial e vasculite, discute o espectro clínico e os desafios diagnósticos das interferonopatias monogênicas, e destaca terapias direcionadas emergentes, particularmente inibidores Janus quinase, que apoiam abordagens de medicina de precisão para doenças inflamatórias causadas por interferon.

Introdução

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Interferonopatias tipo I, um conceito introduzido em 2011, são um grupo heterogêneo de raros distúrbios auto-inflamatórios monogênicos caracterizados por sinalização desregulada do interferon tipo I (IFN-I) resultante de variantes patogênicas que afetam a detecção, processamento ou vias reguladoras do ácido nucleico. Mecanismos como acúmulo de ácidos nucleicos (por exemplo, deficiência de TREX1), persistência de híbridos ribonucleotídicos (defeitos RNASEH2), hiperativação dos receptores (IFIH1 e STING1), disfunção do proteassomo (PSMB8) e deteriorada regulação negativa (ISG15 e USP18) levam à produção sustentada deIFN-I 1,2. Um mecanismo patogênico comum subjacente a esses distúrbios é o reconhecimento aberrante dos ácidos nucleicos citosólicos auto-derivados como ligantes virais, resultando na ativação constitutiva da via de sinalização cGAS–STING–TBK1–IRF3 (Figura 1)3.

O espectro clínico das interferonopatias reflete essa ativação persistente da imunidade inata e varia de acordo com o defeito genético subjacente. Na síndrome de Aicardi–Goutières (SGA), variantes patogênicas em TREX1, RNASEH2A/B/C, SAMHD1, ADAR1, LSM11 e RNU7-1 resultam em metabolismo defeituoso dos ácidos nucleicos ou processamento pré-mRNA dependente de histonas dependente de replicação, promovendo acúmulo de ácidos nucleicos e vasculopatiacerebral 1. As correlações genótipo–fenótipo ilustram ainda mais essa heterogeneidade: mutações em STING1, COPA e PSMB8 causam predominantemente vasculopatia de pequenos vasos; Mutações TREX1, ADAR1 e RNASEH2 estão fortemente associadas à vasculopatia cerebral; As variantes DNASE1L3, DNASE1 e DNASE2 predispõem à vasculite semelhante ao lúpus eritematoso sistêmico (LES) urticário ou sistêmico; enquanto deficiências de ISG15 e USP18 estão associadas a lesões cutâneas necrosantes e manifestaçõesneurológicas 4,5,6,7. Além disso, as variantes de STAT4 e SAMHD1 foram associadas à inflamação endotelial mediada por interferon γ e vasculopatia cerebral, enquanto mutações de ganho de função STAT1 e STAT2 apresentam ativação sobreposta da IFN-I e, portanto, são consideradas dentro do espectro mais amplo das interferonopatias tipoI 1,5,8,9,10,11,12,13 ,14.

Do ponto de vista reumatológico, interferonopatias comumente se manifestam com vasculopatia necrosante dérmica, beirões, livedo reticular, panniculite, doença pulmonar intersticial e vasculopatia cerebral. Essas manifestações frequentemente se assemelham a doenças autoimunes, particularmente vasculite associada ao ANCA (VAA) e LES. A vasculite necrosante de início precoce foi, portanto, proposta como um "sinal de alarme de interferon"5. Essa sobreposição clínica pode resultar em diagnóstico atrasado e exposição prolongada a terapias imunossupressoras ineficazes, especialmente em pacientes pediátricos. Assim, a pontuação de interferon derivada da expressão do gene estimulado por interferon (ISG) emergiu como um biomarcador valioso para identificar interferonopatias e apoiar o diagnósticodiferencial 6.

Apesar dessas semelhanças clínicas, diferenças patogênicas importantes distinguem as interferonopatias da vasculite autoimune clássica. Estudos comparativos transcriptômicos demonstraram superexpressão sustentada de genes regulados por interferon, incluindo IFI27, IFI44L, ISG15, MX1 e OAS1, em interferonopatias, enquanto a AAV é caracterizada predominantemente pela formação de armadilha extracelular de neutrófilos (NET) e vias inflamatórias mediadas porgranulócitos 6,15,16,17 . Embora a ativação sistêmica do IFN-I não seja considerada um dos principais fatores que impulsionam o AAV clássico, estudos recentes sugerem que assinaturas específicas de interferon do tecido podem contribuir para a heterogeneidade da doença, particularmente na poliangiíte microscópica, onde o aumento da atividade do IFN-I tem sido associado à fibrose renal e a desfechosadversos 15,16. Essas observações destacam a importância de distinguir interferonopatias monogênicas da vasculite autoimune para facilitar um diagnóstico preciso e o manejo adequado do paciente.

Esta revisão resume os mecanismos moleculares que ligam a desregulação da IFN-I à inflamação vascular, discute o espectro genótipo-fenótipo e as manifestações reumatológicas das interferonopatias monogênicas, além de destacar abordagens diagnósticas atuais e terapias direcionadas emergentes. Ao enfatizar as distinções entre vasculopatia mediada por interferon e vasculite autoimune clássica, esta revisão visa facilitar o reconhecimento precoce desses distúrbios e promover estratégias de medicina de precisão em reumatologia.

Revisão e perspetiva

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Para esta revisão narrativa, uma busca abrangente na literatura foi realizada no PubMed/MEDLINE, Web of Science, Scopus, Embase e Google Scholar de 2014 a 2026. Além disso, o Diretório de Periódicos de Acesso Aberto (DOAJ) foi analisado para identificar publicações relevantes de acesso aberto.

A estratégia de busca combinou termos de Títulos Médicos de Assuntos (MeSH) e palavras-chave de texto livre, incluindo, mas não se limitando a: "interferonopatia tipo I", "assinatura de interferon", "via cGAS–STING", "STING1", "TREX1", "RNASEH2", "síndrome de Aicardi–Goutières", "SAVI", "PRAAS", "VELA", "SÍNDROME COPA", "DNASE1L3", "VASCULITE ASSOCIADA A ANCA", "POLIANGIÍTE MICROSCÓPICA", "LÚPUS ERITEMATOSO SISTÊMICO", "VASCULOPATIA", "ENDOTELIOPATIA" E "INIBIDORES DE JAK." Operadores booleanos (AND/OR) foram aplicados para refinar as combinações de busca.

A busca bibliográfica, a triagem e a seleção dos estudos foram realizadas de forma independente pelos três autores. Possíveis desacordos sobre elegibilidade ou relevância dos estudos foram resolvidos por meio de discussão e consenso entre os autores. A seleção final das referências e o conteúdo científico geral da revisão foram posteriormente avaliados por três supervisores seniores para garantir precisão, completude e consistência científica.

Estudos de doenças monogênicas relacionadas à IFN foram incluídos se fossem publicados em inglês, envolvessem participantes humanos e abordassem as condições definidas na questão de pesquisa. A data de publicação foi de 2014 a 2026. Artigos foram excluídos se não se enquadrassem no arcabouço conceitual do estudo. Revisões não científicas e artigos de opinião também foram excluídos.

Distinções clínicas e fisiopatológicas entre interferonopatias tipo I e distúrbios vasculopáticos autoimunes

As interferonopatias tipo I representam um grupo geneticamente definido e mecanicamente distinto de distúrbios auto-inflamatórios que frequentemente apresentam fenótipos vasculíticos que imitam doenças autoimunes clássicas, incluindo vasculite primária do sistema nervoso central, LES, PAN, vasculite do complexo imunológico e AAV. No entanto, ao contrário dos vasculícitidos autoimunes convencionais, essas condições são impulsionadas por defeitos monogênicos na detecção de ácidos nucleicos, função do proteasomo, vias de estresse do retículo endoplasmático ou mecanismos reguladores do interferon, resultando em ativação crônica e constitutiva da sinalização IFN-I18. As manifestações vasculíticas reumatológicas das interferonopatias são claramente distintas das doenças autoimunes clássicas como AAV e LES, pois surgem de mecanismos monogênicos, incluindo desregulação da detecção de ácidos nucleicos, disfunção dos proteassomos, estresse do retículo endoplasmático (RE) e lesão endotelial direta. Na vasculopatia associada à STING com início na infância (SAVI), mutações da STING1 levam à vasculopatia dérmica necrosante e fibrose pulmonar; na síndrome autoinflamatória associada a proteassomas (PRAAS), mutações em PSMB8 resultam em panniculite e inflamação dérmica associada à lipodistrofia; na síndrome COPA, vasculite de pequenos vasos positivo ou negativo para ANCA, doença pulmonar intersticial e um amplo espectro de autoanticorpos (incluindo fator reumatoide) são características predominantes que frequentemente levam ao diagnóstico equivocado de artrite idiopática juvenil (AIJ); e no SGA, mutações causam vasculopatia cerebral e danos neurológicos progressivos. As consequências a jusante, expressão persistente do ISG, ativação endotelial, remodelação do procoagulante e lesão microvascular, definem uma endoteliopatia única mediada por interferon que está na base de suas manifestações vasculares. A acumulação de evidências transcriptômicas e moleculares demonstra que interferonopatias e AAV progridem ao longo de eixos imunológicos distintos. As interferonopatias são caracterizadas por sinalização persistente do interferon tipo I (IFN-I), expressão sustentada do gene estimulado por interferon (ISG) e inflamação causada por células monócito-dendríticas, enquanto a VA está predominantemente associada à patologia mediada por granulócitos e à formação de armadilha extracelular neutrófila (NETosis)6. Assim, a ativação sistêmica do IFN-I não é um fator universal da vasculite autoimune clássica, e a falta de correlação entre as respostas sistêmicas do IFN-I e a atividade da doença representa uma característica distintiva fundamental do AAV. No entanto, na MPA, uma assinatura IFN-I aumentada tem sido associada a fibrose renal e prognóstico pior15,16. Considerações semelhantes se aplicam ao diagnóstico diferencial com LES, no qual assinaturas de interferon também são proeminentes, mas ocorrem na ausência dos defeitos monogênicos que definem as interferonopatias do tipo I. Essas diferenças moleculares e genéticas ressaltam a importância de reconhecer as interferonopatias monogênicas tipo I como uma categoria distinta dentro do espectro da vasculite, cada vez mais conceitualizada sob o quadro dos erros congênitos da vasculite relacionada à imunidade (Tabela 1)1,5,8,9,11. Essa divergência fenotípica está enraizada em mecanismos de ativação a montante geneticamente definidos que levam à produção crônica e constitutiva de IFN-I. Em particular, a dimerização STING independente do ligante e a ativação sustentada do TBK1–IRF3 em mutações do STING1 GOF iniciam um programa de transcrição inflamatória persistente em células endoteliais14,18,19. Clinicamente, interferonopatias podem apresentar características como vasculite leucocitoclástica, e a SAVI é cada vez mais reconhecida como uma vasculite autoinflamatória prototípica11. No nível molecular, o IFN-I aumenta a expressão endotelial de ICAM-1, VCAM-1 e E-selectina, potencializa o fenótipo do procoagulante e promove uma tendência microtrombótica20,21. Esses mecanismos são fisiopatologicamente consistentes com a vasculopatia necrosizante e a obliteração capilar pulmonar observadas em interferonopatias. Além disso, sinais clínicos de "alarme IFN", como vasculite semelhante a uma sabana, fornecem pistas diagnósticas importantes5.

No PRAAS/CANDLE, mutações além do PSMB8, incluindo PSMA3, PSMB4, PSMB9, POMP e PSMG2, podem produzir defeitos de perda de função digênicos ou autossômicos dominantes em subunidades proteassoma ou imunoproteasomo, desencadeando estresse do RE e vasculopatiaendotelial 1. O acúmulo de proteínas ubiquitinadas secundárias à disfunção do proteassoma amplifica a resposta ao estresse celular e a sinalização do IFN-I, levando à expressão crônica de genes inflamatórios através da via JAK–STAT 2,9. Isso representa uma assinatura autoinflamatória única, não observada na vasculite autoimune clássica. Como a desregulação genética da IFN-I promove vasculite por lesão endotelial, a triagem genética precoce e uma abordagem multidisciplinar são fundamentais no manejo reumatológico. Particularmente em vasculite de início precoce, ANCA-negativa ou refratária ao tratamento, o sequenciamento do exoma completo (WES) ou painéis gênicos de interferonopatia direcionada podem reduzir substancialmente o atraso diagnóstico 1,4. Além disso, o "escore IFN", baseado na expressão do ISG, serve como um biomarcador quantitativo valioso para o diagnósticodiferencial 22. Avanços recentes sugerem que ensaios padronizados de assinatura de interferon provavelmente se tornarão componentes integrais no diagnóstico de doenças mediadas por interferon. A avaliação quantitativa da expressão do ISG pode facilitar a estratificação do paciente, prever a resposta terapêutica e possibilitar o monitoramento longitudinal da atividade da doença. Babadei et al. demonstraram que a regulação transcricional dos ISGs vai além da via canônica de sinalização JAK–STAT e é orquestrada pela interação coordenada entre organização da cromatina, regulação epigenética e fatores de transcrição específicos do tipo celular. Essa rede regulatória multicamadas permite respostas de interferon, dinâmicas e rigidamente controladas dependendo do contexto, otimizando assim a defesa antiviral enquanto limita a ativação imunológicaexcessiva 23,24,25. No entanto, são necessários estudos multicêntricos adicionais para estabelecer metodologias padronizadas, valores de corte clinicamente validados e harmonização de ensaios emlaboratórios 23,24.

Abordagens terapêuticas e oportunidades de tratamento emergentes

Melhorias clínicas observadas com inibidores JAK, as primeiras terapias direcionadas que abordam a sinalização IFN-I, apoiam um papel patogênico do IFN-I nesses distúrbios. No entanto, os inibidores JAK atualmente disponíveis (tofacitinibe, baricitinibe, ruxolitinibe, peficitinibe) inibem múltiplas isoformas de JAK, e o JAK1 não é exclusivo da via receptora IFN-I; portanto, a interpretação das respostas terapêuticas permanece complexa. Atualmente, nenhuma evidência clínica apoia o uso preferencial de um inibidor de JAK em relação a outro. Embora inibidores de JAK de primeira geração tenham demonstrado eficácia na supressão da sinalização IFN-I, agentes mais recentes que visam quinases específicas, particularmente JAK1 e TYK2, podem oferecer eficácia comparável com perfis de segurança aprimorados ao minimizar a imunossupressão fora do alvo. Agentes de segunda geração com maior seletividade, incluindo inibidores seletivos do JAK1 como o filgotibe, estão sob investigação e podem permitir intervenções mais direcionadas com perfis de segurança potencialmente melhorados. Embora os inibidores de JAK suprimam a sinalização do IFN-I e tenham demonstrado melhorias promissoras em lesões dérmicas e manifestações sistêmicas, sua eficácia a longo prazo no tratamento da doença pulmonar intersticial permanece incerta, e o risco infeccioso exige monitoramentocuidadoso 2,9,26,27. A via cGAS–STING emergiu como um regulador central da produção de interferon tipo I e representa um alvo terapêutico atraente para doenças mediadas porinterferon 28. Inibidores do JAK1/2, como baricitinibe e ruxolitinibe, demonstraram reduzir a assinatura do NII e a inflamação sistêmica, levando a melhores desfechos, especialmente nas coortes SAVI ePRAAS 29,30. Estratégias de direcionamento a montante, incluindo inibidores de STING, podem oferecer abordagens terapêuticas mais específicas e potencialmente mais seguras ao modular diretamente a ativação dointerferon 3,31. Além da inibição da quinase, terapias direcionadas a genes representam uma direção futura empolgante. Oligonucleotídeos antissenso, tecnologias de interferência de RNA e edição genômica baseada em CRISPR/Cas têm apresentado resultados pré-clínicos animadores ao modular diretamente genes envolvidos na sinalização aberrante do interferon. Embora essas abordagens ainda sejam em grande parte experimentais, elas têm potencial para proporcionar efeitos terapêuticos duradouros e específicos para cada doença, abrindo caminho para estratégias de tratamentopersonalizadas 25,32.

Heterogeneidade fenotípica da vasculite monogênica

Uma característica importante da vasculite monogênica é sua marcada heterogeneidade fenotípica, na qual variantes patogênicas idênticas ou relacionadas podem levar a manifestações clínicas distintas, incluindo vasculite sistêmica, doença semelhante ao lúpus ou outros fenótipos imunológicos mediados. O início da doença também varia consideravelmente, com a maioria dos vasculitides monogênicos apresentando-se na primeira infância, enquanto distúrbios como a síndrome VEXAS normalmente se manifestam na idade adulta tardia. Essa variabilidade reflete diferenças na penetrância da doença, fatores modificadores e nos mecanismos imunopatogênicos subjacentes, incluindo ativação das células mieloides, respostas imunes impulsionadas por interferon tipo I e disfunção endotelial. Consequentemente, os achados genéticos devem sempre ser interpretados no contexto do fenótipo clínico, pois a penetrância variável pode complicar o diagnóstico e o aconselhamento genético. O reconhecimento de características clínicas características, como AVC de início precoce ou outras manifestações atípicas, juntamente com o aumento da conscientização desses distúrbios, pode facilitar o diagnóstico mais precoce e o início oportuno de terapiasdirecionadas 33,34.

Uma limitação importante na área é a raridade desses distúrbios, que limita a viabilidade de estudos de grande coorte. Perspectivas terapêuticas futuras podem incluir inibidores da transcriptase reversa, antagonistas seletivos da STING e moduladores de proteassoma para avançar estratégias de tratamentopersonalizadas 1,35. Além disso, o sequenciamento de RNA unicelular e análises espaciais transcriptômicas podem elucidar a heterogeneidade celular nos tecidos-alvo vasculares e definir respostas específicas de interferon do tecido, refinando assim as correlações genótipo–fenótipo 4.

Em última análise, a colaboração multidisciplinar, o reconhecimento precoce de padrões de pistas clínicas relacionadas ao interferon e estratégias de manejo geneticamente informadas têm o potencial de estabelecer um novo paradigma na reumatologia vascular.

Conclusões

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Do ponto de vista clínico, vasculite atípica ou refratária ao tratamento de início precoce ANCA-negativa, especialmente quando acompanhada por lesões semelhantes a crementões, calcificações dos gânglios basais, lipodistrofia ou doença pulmonar intersticial, deve levantar suspeitas de interferonopatia subjacente. A integração de estratégias de testes genéticos, incluindo sequenciamento do exoma inteiro ou painéis genéticos de interferonopatia direcionados, juntamente com a avaliação quantitativa do escore de interferon (IFN), pode facilitar o diagnóstico mais precoce e ajudar a reduzir a exposição desnecessária a terapias imunossupressoras ineficazes ou inespecíficas.

Terapêuticamente, o benefício clínico observado com inibidores da Janus quinase (JAK) fornece evidências indiretas que apoiam a contribuição da sinalização IFN-I para a patogênese da doença. No entanto, os dados atuais continuam limitados, e questões sobre eficácia a longo prazo, segurança e estratégias de tratamento ótimas ainda não foram resolvidas. Abordagens emergentes, incluindo inibidores seletivos do JAK1, antagonistas STING, moduladores de proteassoma e inibidores de transcriptase reversa, mostraram potencial em estudos pré-clínicos ou clínicos iniciais, mas requerem investigações adicionais antes que seu papel na prática clínica rotineira possa ser estabelecido. Além disso, avanços no sequenciamento de RNA de célula única e na transcriptômica espacial podem melhorar nossa compreensão das respostas específicas de interferões teciduais e das relações genótipo–fenótipo.

Em resumo, as interferonopatias monogênicas tipo I ampliam o entendimento atual sobre vasculitides ao destacar mecanismos geneticamente motivados e mediados por interferon da inflamação vascular. O melhor reconhecimento desses distúrbios na prática da reumatologia pode aumentar a precisão diagnóstica, informar decisões terapêuticas individualizadas e apoiar o desenvolvimento contínuo de abordagens de medicina de precisão.

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Figura 1: Visão geral da via de sinalização cGAS–STING. O DNA de fita dupla (dsDNA), gerado durante infecção por patógenos ou estresse celular, ativa a monossólica citosólica GMP–AMP sintase (cGAS) por meio da dimerização dependente de dsDNA, resultando na síntese do 2′3′-cíclico GMP–AMP (2′3′-cGAMP). O cGAMP se liga aos dímeros estimuladores dos genes do interferon (STING) localizados na membrana do retículo endoplasmático (RE), induzindo mudanças conformacionais que promovem a oligomerização STING, dissociação de proteínas ancoradoras como a molécula de interação estromal 1 (STIM1), interação com fatores de tráfego e empacotamento em vesículas do complexo proteico II (COPII). O STING é posteriormente transportado através do compartimento intermediário ER–Golgi (ERGIC) até o aparelho de Golgi, onde recruta a quinase de ligação TANK 1 (TBK1). O TBK1 passa por autofosforilação, fosforila o STING em Ser366 e ativa o fator regulador de interferon 3 (IRF3). O IRF3 fosforilado dimeriza e transloca para o núcleo, induzindo a transcrição de interferons do tipo I (IFN-I), genes estimulados por interferon (ISGs), citocinas pró-inflamatórias, quimiocinas e genes pró-apoptóticos. Paralelamente, a sinalização STING ativa a via NF-κB e promove a autofagia não canônica, resultando na formação de autofagossomos LC3-positivos. No fim das contas, o STING é traficado para lisossomos para degradação. Sob condições basais, o tráfego de STING é regulado pelo transporte retrógrado mediado pelo complexo proteico I (COPI) do Golgi para o ER, um processo facilitado pela interação entre STING e SURF4, mantendo assim a homeostase dasinalização 3,28. A figura resume os principais eventos moleculares que regulam a ativação do cGAS–STING, o tráfego intracelular, a sinalização a jusante e a terminação do sinal. Abreviações: cGAS = GMP–AMP sintase cíclica; cGAMP = GMP–AMP cíclico; COPI = complexo proteico de revestimento I; COPII = complexo proteico II do revestimento; dsDNA = DNA de fita dupla; ER = retículo endoplasmático; ERGIC = retículo endoplasmático–compartimento intermediário de Golgi; IFN-I = interferons tipo I; IRF3 = fator regulador de interferon 3; ISGs = genes estimulados por interferon; LC3 = proteína associada ao microtúbulo 1, cadeia leve 3; NF-κB = fator nuclear kappa B; STIM1 = molécula de interação estromal 1; STING = estimulador dos genes do interferon; SURF4 = Proteína do locus Surfeit 4; TBK1 = Cinase de ligação a TANQUE 1. Por favor, clique aqui para ver uma versão ampliada desta figura.

DoençaGene(s)HerançaCaracterísticas clínicas mais típicas
Deficiência de ADAR1ADAR1AR / ADLúpus de sabonã, vasculopatia cerebral
Síndrome de Aicardi–Goutières (SGA)TREX1, RNASEH2A/B/C, SAMHD1, ADAR1, IFIH1, LSM11, RNU7-1AR / ADEncefalopatia de início precoce, calcificações dos gânglios basais, vasculopatia cerebral, broas
Síndrome COPACOPAADVasculite vasculípica de pequenos vasos ANCA-negativa, ILD, artrite, hemorragia alveolar
DNASE1L3 deficiênciaDNASE1L3ARVasculite urticária, hipocomplementemia, fenótipo semelhante ao LES
Deficiência de DNASE2DNASE2ARAutoinflamação, citopenias, vasculopatia, envolvimento hepático
Síndrome IFIH1 (GOF)IFIH1 (MDA5) GOFADNeuroinflamação semelhante ao AGS, sarrenzões, autoimunidade semelhante ao lúpus
Deficiência de IRF7 (GOF)IRF7ADInflamação causada por IFN, manifestações semelhantes ao lúpus
Deficiência do ISG15ISG15ARCalcificações intracranianas, suscetibilidade a micobactérias, elevação da assinatura do IFN
OAS1 (GOF)OAS1 GOFADAutoinflamação, envolvimento pulmonar, hipogammaglobulinemia
PRAAS / CANDLEPSMB8, PSMA3, PSMB4, PSMB9, POMP, PSMG2AR / ADPanniculite, lipodistrofia, febres recorrentes, inflamação dérmica
Interferonopatia relacionada à RNASEH2RNASEH2A/B/CARNeuroinflamação, vasculopatia cerebral
Doença associada RNU7-1 / LSM11RNU7-1, LSM11AREstresse de replicação, microangiopatia cerebral, calcificações
Deficiência de SAMHD1SAMHD1ARVasculopatia cerebral, AVCs, friões
SAVI (Vasculopatia associada à STING com início na infância)STING1 (TMEM173) GOFADVasculopatia dérmica necrosante, cres-de-laranja, livedo, fibrose pulmonar, ILD
STAT1 (GOF)STAT1 GOFADAutoimunidade, características vasculíticas, candidíase mucocutânea crônica
STAT2 (GOF)STAT2 GOFADInflamação sistêmica de início precoce, assinatura severa de NIF, vasculopatia
TBK1 (GOF)TBK1ADNeuroinflamação, ativação sistêmica do IFN
Lúpus familiar do fri-chilbroin associado ao TREX1TREX1ADGeleiras, vasculopatia cutânea, características semelhantes ao LES
Deficiência no USP18USP18ARInterferonopatia neonatal severa, inflamação sistêmica, danos neurológicos

Tabela 1: Interferonopatias monogênicas tipo I atualmente reconhecidas e suas características clínicas características. Interferonopatias monogênicas tipo I compartilham várias manifestações clínicas sobrepostas, apesar de suas etiologias genéticas distintas. Características cutâneas comumente incluem serões, livedo reticularis e vasculopatia necrosante. O envolvimento neurológico frequentemente se manifesta como calcificações dos gânglios basais, microangiopatia cerebral, atraso no desenvolvimento e AVC isquêmico ou hemorrágico de início precoce. Complicações pulmonares, especialmente a doença pulmonar intersticial (ILD) e a obliteração capilar pulmonar, são características de distúrbios como a vasculopatia associada à STING com início na infância (SAVI) e a síndrome COPA. Manifestações sistêmicas são caracterizadas pela ativação persistente da sinalização do interferon tipo I (IFN-I), levando a uma assinatura elevada do gene estimulado por interferon (ISG) e inflamação crônica. Importante destacar que muitas interferonopatias monogênicas tipo I imitam de perto doenças autoimunes multifatoriais, especialmente vasculite associada ao ANCA (VAA) e lúpus eritematoso sistêmico (LES), que podem atrasar o diagnóstico e levar a tratamentos imunossupressores inadequados caso o defeito genético subjacente não seja reconhecido.

Divulgações

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Os autores não declaram conflitos de interesse.

Agradecimentos

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Os autores agradecem a todos os pesquisadores cujos estudos publicados contribuíram para o entendimento atual das interferonopatias tipo I. Nenhum financiamento específico foi recebido para a preparação desta revisão. A Figura 1 foi criada pelos autores usando BioRender.com e Gemini (Google) como ferramentas de visualização. A figura é um esquema original e não foi adaptada de uma figura previamente publicada.

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