Eficácia do Huzhang Sanhuang tópico associado aos cuidados de enfermagem padrão para flebite induzida por quimioterapia: estudo controlado randomizado

Resumo

Este estudo controlado randomizado avalia se a fórmula tópica Huzhang Sanhuang, adicionada ao cuidado de enfermagem padrão, melhora a resolução dos sintomas, a inflamação e os desfechos de segurança em pacientes com flebite induzida por quimioterapia.

Resumo

A flebite induzida por quimioterapia (FIQ) é uma complicação comum da quimioterapia intravenosa periférica que pode causar dor, inflamação local, interrupção do tratamento e diminuição da qualidade de vida. Este ensaio clínico randomizado avaliou a eficácia e segurança da fórmula tópica Huzhang Sanhuang (HZSH), combinada com cuidados de enfermagem padrão, no manejo da FIQ. Noventa e quatro pacientes hospitalizados com FIQ (grau I ou superior) foram aleatorizados na proporção de 1:1 para receberem a fórmula tópica HZSH associada aos cuidados de enfermagem padrão (grupo experimental, n = 47) ou curativo úmido com sulfato de magnésio a 50% associado aos cuidados de enfermagem padrão (grupo controle, n = 47) durante 14 dias. Os desfechos pré-especificados incluíram grau de flebite, escore de dor na escala visual analógica (EVA), proteína C-reativa de alta sensibilidade (PCR-us), interleucina-6 (IL-6), tempo de resolução dos sintomas e indicadores de segurança. No 14º dia, os pacientes do grupo experimental demonstraram melhora significativamente maior na gravidade da flebite em comparação com os do grupo controle (razão de risco para grau ≥ II, 0,42; intervalo de confiança de 95%, 0,20–0,87; P = 0,012). O grupo experimental também apresentou reduções significativamente maiores nos escores de dor na EVA, nos níveis de PCR-us e nas concentrações de IL-6 (todos P < 0,01). A análise de Kaplan–Meier demonstrou ainda resolução mais rápida de múltiplos sintomas locais no grupo experimental. A adesão ao tratamento foi alta em ambos os grupos, e não foram observados eventos adversos graves nem preocupações importantes de segurança. Esses achados indicam que a fórmula tópica HZSH, combinada com cuidados de enfermagem padrão, é uma intervenção integrativa de enfermagem segura e eficaz que acelera a recuperação clínica, alivia os sintomas locais e reduz a carga inflamatória em pacientes com flebite induzida por quimioterapia.

Introdução

A flebite induzida por quimioterapia (FIQ) é uma das complicações mais comuns em pacientes com neoplasias submetidos à quimioterapia intravenosa periférica¹. Embora cateteres venosos centrais e portas implantáveis sejam cada vez mais utilizados no cuidado oncológico, o acesso venoso periférico permanece comum em regimes de quimioterapia de curta duração e em contextos de atenção primária devido a limitações de custo, conveniência do procedimento e condições vasculares específicas do paciente. Nesse contexto, agentes citotóxicos como a vincristina, o oxaliplatina e o docetaxel podem causar lesão endotelial significativa devido à alta osmolaridade, desequilíbrio de pH e toxicidade vascular direta, desencadeando assim respostas inflamatórias locais^2,3. Clinicamente, a FIQ pode se apresentar com dor, eritema, inchaço e induração; em casos graves, pode evoluir para necrose tecidual local. Essas complicações podem interromper os esquemas de tratamento, atrasar a terapia antitumoral e aumentar o sofrimento do paciente relacionado à punção repetida e lesão vascular, reduzindo, por fim, a qualidade de vida⁴.

O manejo atual da PIVI pelas enfermeiras segue principalmente os padrões de terapia por infusão intravenosa e cuidados de suporte rotineiros, incluindo elevação dos membros, compressas locais frias ou quentes e manejo padronizado de cateteres periféricos permanentes⁵. As intervenções tópicas comuns incluem curativos úmidos com sulfato de magnésio, pomada de polissulfato de mucopolissacarídeo e curativos hidrocoloides^6,7. No entanto, essas abordagens apresentam limitações práticas. Os curativos com sulfato de magnésio podem reduzir o edema por meio de efeitos osmóticos, mas frequentemente exigem trocas frequentes e podem causar ressecamento ou prurido na pele. Os agentes tópicos convencionais podem melhorar em certa medida a circulação local, mas seus efeitos geralmente são limitados em pacientes com dor queimante acentuada, induração persistente ou reações inflamatórias mais graves. Evidências disponíveis também sugerem que medidas de enfermagem unimodais ou agentes químicos tópicos podem ser insuficientes para apoiar plenamente a recuperação endotelial e reduzir complicações vasculares subsequentes, incluindo o risco trombótico^8,9. Portanto, é necessária uma estratégia integrada de enfermagem prática e clinicamente aplicável para reduzir a inflamação, aliviar a dor e apoiar a reparação vascular local¹⁰.

Na medicina tradicional chinesa (MTC), a lesão vascular associada à quimioterapia é comumente entendida como uma condição envolvendo acúmulo de toxina-calor e estase sanguínea, com dano vascular local e circulação prejudicada como características patológicas principais^11,12. A fórmula Huzhang Sanhuang inclui ervas como Polygonum cuspidatum, Rheum palmatum, Phellodendron amurense e Scutellaria baicalensis, sendo tradicionalmente utilizada para limpar o calor, desintoxicar, ativar o sangue, dispersar a estase, reduzir inchaço e aliviar a dor. Estudos farmacológicos modernos fornecem uma base biológica plausível para esses efeitos. Constituintes ativos de Polygonum cuspidatum (incluindo compostos relacionados ao resveratrol) demonstraram suprimir a sinalização inflamatória e reduzir lesões endoteliais associadas ao estresse oxidativo, enquanto Rheum palmatum pode auxiliar na microcirculação local e na reparação tecidual¹³. Além disso, compostos de Phellodendron amurense e Scutellaria baicalensis, como a berberina e a baicalina, são conhecidos por apresentar efeitos anti-inflamatórios e antimicrobianos. Quando aplicada topicamente, essa formulação à base de ervas pode ajudar a estabelecer um microambiente anti-inflamatório localizado no local da lesão, evitando efeitos adversos sistêmicos associados a certos medicamentos orais ou injetáveis¹⁴.

Diante desse contexto, o presente estudo controlado randomizado foi planejado para avaliar a eficácia clínica e a segurança da fórmula tópica Huzhang Sanhuang combinada com cuidados de enfermagem padrão em pacientes hospitalizados com PIVC¹⁵. Os pacientes foram aleatorizados para um grupo controle que recebeu cuidados de enfermagem padrão mais tratamento tópico de rotina, ou para um grupo experimental que recebeu a fórmula tópica Huzhang Sanhuang adicionalmente aos mesmos cuidados de enfermagem padrão. A principal expectativa era que a intervenção combinada reduzisse a gravidade da flebite e acelerasse a resolução de dor, vermelhidão e inchaço. Ao utilizar um delineamento controlado e medidas de desfecho pré-especificadas, este estudo tem como objetivo fornecer evidências mais robustas para uma abordagem de enfermagem integrada ao PIVC e apoiar a aplicação padronizada de cuidados tópicos baseados na MTC na prática atual de enfermagem oncológica de suporte.

Protocolo

Foi obtida aprovação do Comitê de Ética do Segundo Hospital Afiliado da Universidade de Medicina Chinesa de Nanjing (Segundo Hospital Provincial de Medicina Chinesa Tradicional de Jiangsu) antes do início do recrutamento dos participantes (número de aprovação: 2025SEZKY-033-02). Todos os procedimentos do estudo foram conduzidos de acordo com a Declaração de Helsinki. O objetivo do estudo, os procedimentos, os benefícios potenciais e os riscos possíveis foram explicados a cada participante elegível, e o consentimento informado por escrito foi obtido antes da inscrição.

1. Proteger a confidencialidade do participante

1. Atribuir códigos de identificação do estudo
   1. Atribua um código de identificação do estudo único a cada participante imediatamente após a inscrição. Utilize o código atribuído durante todo o estudo.
   2. Insira o código de identificação do estudo em todos os formulários de relatório de caso, registros de intervenção, registros laboratoriais e bases de dados do estudo. Não registre os nomes dos participantes no conjunto de dados de análise.
2. Proteger informações pessoalmente identificáveis
   1. Armazene os nomes dos participantes, informações de contato, números de identificação hospitalar e formulários de consentimento separadamente dos dados de pesquisa codificados. Vincule as informações identificáveis ao código de identificação do estudo apenas por meio de uma lista segura de participantes e códigos.
   2. Limite o acesso às informações pessoalmente identificáveis apenas ao pessoal de pesquisa autorizado. Armazene registros em papel em armários trancados e proteja registros eletrônicos com senhas e controles de acesso.
   3. Não divulgue informações identificadoras dos participantes em relatórios do estudo, saídas estatísticas, apresentações ou publicações. Utilize dados codificados ou agregados ao relatar os resultados do estudo.
3. Documentar eventos do estudo prospectivamente
   1. Documente cada desvio do protocolo no momento em que ocorrer. Registre a data, natureza, motivo, ação corretiva e efeito sobre a participação no estudo.
   2. Documente prospectivamente a retirada de cada participante no formulário de relatório de caso e no registro do estudo. Registre a data e o motivo da retirada sem alterar dados previamente coletados.
   3. Registre todos os eventos adversos nos formulários de relatório de caso e nos registros de enfermagem. Documente o início, gravidade, duração, manejo, desfecho e relação avaliada com a intervenção do estudo.

2. Desenho do estudo e inscrição dos participantes

1. Desenho do estudo
   1. Realize um ensaio clínico prospectivo, randomizado, controlado e de centro único no Segundo Hospital Afiliado da Universidade de Medicina Chinesa de Nanjing, de janeiro de 2025 a dezembro de 2025. Compare a fórmula tópica Huzhang Sanhuang associada ao cuidado de enfermagem padrão com compressa úmida de sulfato de magnésio a 50% associada ao mesmo cuidado de enfermagem padrão.
   2. Inicie a intervenção designada imediatamente após a confirmação da flebite induzida por quimioterapia (CIP) e a conclusão da avaliação basal. Continue o tratamento por 14 dias consecutivos e realize avaliações dos desfechos no Dia 0, Dia 7 e Dia 14.
   3. Identifique pacientes hospitalizados que desenvolvam CIP após quimioterapia intravenosa periférica durante as rondas habituais de infusão quimioterápica e terapia intravenosa. Avalie cada paciente quanto à elegibilidade para o estudo.
   4. Explique os objetivos, procedimentos, riscos e benefícios do estudo a cada participante elegível. Obtenha consentimento informado por escrito antes da inscrição.
   5. Colete informações demográficas, estado do tratamento do tumor, grau de flebite, escore de dor na escala visual analógica (VAS) e medições de biomarcadores inflamatórios antes da randomização.
2. Triagem dos participantes
   1. Calcule o tamanho da amostra utilizando o desfecho primário, definido como a proporção de participantes com flebite persistente grau II ou superior no Dia 14. Assuma uma taxa de evento de 45% no grupo controle e de 15% no grupo experimental, com α bilateral de 0,05 e poder estatístico de 80%.
   2. Exija pelo menos 36 participantes por grupo de tratamento com base no cálculo do tamanho da amostra. Aumente o tamanho alvo da amostra em aproximadamente 20% para compensar possíveis desistências ou desvios do protocolo e inscreva 94 participantes (47 por grupo).
   3. Inclua adultos com 18 anos ou mais que desenvolvam flebite grau I ou superior no local de inserção do cateter intravenoso periférico durante a quimioterapia. Confirme que cada participante esteja consciente, capaz de relatar sintomas e apto para completar as avaliações programadas de acompanhamento.
   4. Obtenha consentimento informado por escrito de cada participante elegível antes da inscrição. Atribua a cada participante um número único de identificação do estudo.
   5. Exclua pacientes com alergia conhecida a qualquer uma das preparações tópicas, dermatite de contato grave, ulceração ou infecção cutânea no local do tratamento, eczema grave ou lesão cutânea local extensa. Exclua pacientes com infecção sistêmica grave, falência orgânica instável, comprometimento cognitivo, dificuldades de comunicação ou tratamentos tópicos concomitantes que possam influenciar os resultados do estudo.
   6. Retire os participantes que revogarem o consentimento, perderem mais de 20% das aplicações tópicas programadas ou receberem medicamentos tópicos proibidos durante o estudo. Retire participantes que desenvolvam reações cutâneas locais graves que exijam interrupção do tratamento ou que não possam completar o acompanhamento devido a transferência ou alta hospitalar.
   7. Registre o motivo, a data e o momento de cada retirada nos registros do estudo. Documente todos os desvios do protocolo e eventos adversos antes da conclusão do estudo.

3. Randomização, ocultação de alocação e mascaramento

1. Randomização e ocultação da alocação
   1. Solicite a um pesquisador independente, que não esteja envolvido na recrutamento de participantes, na aplicação da intervenção ou na avaliação dos desfechos, que gere uma sequência aleatória computadorizada antes do início da inscrição dos participantes. Atribua os participantes ao grupo experimental ou controle na proporção de 1:1.
   2. Coloque cada atribuição de tratamento em um envelope opaco, numerado sequencialmente e lacrado. Lacre cada envelope adequadamente antes do início da inscrição dos participantes.
   3. Solicite a enfermeiras pesquisadoras treinadas que triem os participantes potenciais de acordo com os critérios de elegibilidade. Confirme a elegibilidade e obtenha o consentimento informado por escrito antes da inscrição.
   4. Colete todos os dados demográficos e clínicos basais antes de revelar a alocação do tratamento. Verifique se todas as avaliações basais obrigatórias foram concluídas.
   5. Solicite ao coordenador do estudo que abra o próximo envelope numerado sequencialmente somente após a inscrição do participante e a conclusão da avaliação basal. Registre o número do envelope e a atribuição de tratamento nos registros do estudo.
   6. Comunique imediatamente o tratamento atribuído à enfermeira responsável pela intervenção logo após a abertura do envelope de alocação. Inicie a intervenção atribuída de acordo com o cronograma do estudo.
   7. Registre a data de alocação, o número da sequência do envelope, o grupo de tratamento atribuído e o pessoal do estudo responsável na documentação do estudo.
2. Encobrimento e controle de viés
   1. Atribua pessoal distinto do estudo para aplicar as intervenções tópicas e realizar as avaliações de desfecho. Impedir que os avaliadores dos desfechos participem da administração do tratamento.
   2. Utilize formulários de avaliação idênticos e procedimentos padronizados de avaliação para todas as visitas programadas do estudo. Aplique os mesmos critérios de avaliação a ambos os grupos de tratamento.
   3. Mantenha os avaliadores dos desfechos cegos quanto à alocação do tratamento dos participantes sempre que viável. Evite discutir as atribuições de tratamento durante as avaliações de desfecho.
   4. Substitua os grupos de tratamento por identificadores codificados antes da análise estatística. Mantenha o código de tratamento oculto até a conclusão das análises estatísticas primárias.
   5. Realize todas as avaliações de eficácia e segurança de acordo com o protocolo pré-definido. Registre todas as observações imediatamente após cada avaliação, sem referência aos resultados anteriores.
      NOTA: Não encobrir os participantes, pois a fórmula de Huzhang Sanhuang e o curativo com sulfato de magnésio a 50% diferem em aparência, textura e odor. Limite o encobrimento às avaliações de desfecho e à análise estatística sempre que possível.

4. Procedimentos de intervenção tópica

1. Estrutura geral da intervenção
   1. Ofereça a todos os participantes os mesmos cuidados de enfermagem padrão durante todo o estudo. Apenas o tratamento tópico atribuído deve variar entre os dois grupos.
   2. Inicie o tratamento tópico atribuído imediatamente após confirmar flebite induzida por quimioterapia grau I ou superior e completar a avaliação basal. Continue o tratamento por 14 dias consecutivos.
   3. Administre o tratamento tópico atribuído duas vezes ao dia, uma vez pela manhã e outra à noite, em horários aproximadamente fixos diariamente. Sempre que clinicamente viável, mantenha um intervalo de aproximadamente 12 h entre as duas aplicações. Realize avaliações de desfecho no Dia 0, Dia 7 e Dia 14, antes da aplicação matinal.
   4. Padronize a aplicação do tratamento entre os participantes utilizando os mesmos procedimentos pré-definidos para preparo da pele, cobertura do tratamento, fixação do curativo, documentação e monitoramento de segurança. Mantenha uma espessura de aplicação de aproximadamente 2 mm para a pasta Huzhang Sanhuang, estenda ambos os tratamentos tópicos aproximadamente 1 cm além da margem visível da lesão e deixe cada curativo no local por 4 h. Registre os horários reais de aplicação e remoção após cada tratamento.
2. Prepare a fórmula Huzhang Sanhuang
   1. Obtenha 100 g de cada um dos seguintes: Polygonum cuspidatum (Huzhang), Rheum palmatum (Dahuang), Phellodendron amurense (Huangbai) e Scutellaria baicalensis (Huangqin). Verifique cada erva de acordo com a Farmacopeia Chinesa antes da preparação.
   2. Registre o fornecedor, número do lote, resultado da autenticação e certificado de qualidade de cada ingrediente herbal antes do uso.
   3. Adicione 4.000 mL de água purificada à mistura herbal numa proporção de 1:10 (p/v) de planta crua para água. Deixe a mistura de molho por 30 min antes da extração.
   4. Aqueça a mistura herbal de molho até ebulição suave (aproximadamente 95–100 °C). Continue a decocção por 30 min.
   5. Filtre a decocção através de um filtro apropriado. Concentre o filtrado a 70–80 °C até obter uma pasta homogênea e semissólida adequada para aplicação tópica.
   6. Inspeccione a pasta quanto à aparência uniforme e ausência de contaminação visível ou separação de fases. Confirme que a pasta apresenta consistência semissólida homogênea adequada para aplicação tópica.
   7. Transfira a pasta para recipientes estéreis selados. Armazene a preparação a 2–8 °C e prepare um novo lote a cada 48 h.
   8. Aplicar aproximadamente 0,20 g/cm² da pasta herbal para obter uma camada de aproximadamente 2 mm de espessura. Estenda a aplicação aproximadamente 1 cm além da margem visível da lesão.
3. Administre a fórmula Huzhang Sanhuang (grupo experimental)
   1. Inspeccione a pele afetada antes de cada aplicação. Avalie eritema, inchaço, dor, pápulas, bolhas, exsudação e prurido.
   2. Limpe o local do tratamento suavemente com soro fisiológico estéril. Seque a pele com gaze estéril antes de aplicar a pasta herbal.
   3. Espalhe a pasta Huzhang Sanhuang uniformemente sobre a área inflamada até uma espessura de aproximadamente 2 mm. Estenda a aplicação aproximadamente 1 cm além da margem visível da lesão.
      NOTA: Não aplique pressão diretamente sobre a veia inflamada durante a aplicação. Garanta cobertura completa da área afetada.
   4. Cubra a área tratada com gaze estéril. Fixe o curativo com fita hipoalergênica sem aplicar compressão.
   5. Deixe o preparado tópico no local por 4 h. Remova o curativo ao final do período de tratamento.
   6. Remova qualquer pasta herbal remanescente com soro fisiológico estéril. Seque a pele suavemente com gaze estéril.
   7. Repita a aplicação duas vezes ao dia durante 14 dias consecutivos. Administre os tratamentos aproximadamente no mesmo horário todos os dias.
   8. Registre o horário da aplicação, conclusão do tratamento, tolerância cutânea e desvios do protocolo após cada aplicação. Comunique imediatamente quaisquer reações locais clinicamente significativas.
4. Administre o tratamento controle
   1. Inspeccione, limpe e seque a área afetada utilizando o mesmo procedimento aplicado ao grupo experimental.
   2. Embeba gaze estéril completamente com solução de sulfato de magnésio a 50%. Remova o excesso de solução antes da aplicação.
   3. Coloque a gaze embebida sobre a área inflamada. Estenda o curativo aproximadamente 1 cm além da margem da lesão.
   4. Cubra o curativo úmido com gaze estéril seca. Fixe o curativo com fita hipoalergênica sem compressão.
   5. Deixe o curativo no local por 4 h. Remova o curativo ao final do período de tratamento programado.
   6. Limpe a pele suavemente com soro fisiológico estéril após a remoção do curativo. Seque a área com gaze estéril.
   7. Repita o tratamento duas vezes ao dia durante 14 dias consecutivos. Mantenha o mesmo horário de tratamento utilizado no grupo experimental.
   8. Registre a conclusão do tratamento, tolerância ao curativo, reações cutâneas locais e desvios do protocolo após cada aplicação. Utilize procedimentos idênticos de documentação para ambos os grupos de tratamento.

5. Cuidados de enfermagem padrão

1. Capacite a equipe de enfermagem
   1. Capacite todas as enfermeiras participantes antes de incluir o primeiro participante, utilizando o mesmo protocolo escrito e demonstração padronizada. Revise os critérios de graduação da flebite, preparo da pele, cobertura do tratamento, aplicação e remoção do curativo, requisito de retenção de 4 h, monitoramento de segurança, notificação de eventos adversos e procedimentos de documentação.
   2. Exija que cada enfermeira participante realize os procedimentos relacionados ao estudo sob supervisão antes de administrar independentemente o tratamento do estudo. Confirme a competência nos procedimentos utilizando a mesma lista de verificação pré-definida para o tratamento e corrija quaisquer desvios antes de permitir o cuidado independente com os participantes.
2. Ofereça cuidados de enfermagem padrão
   1. Inspecione o local de inserção do cateter intravenoso periférico durante cada plantão de enfermagem. Avalie dor, eritema, inchaço, induração, sensação de queimação e patência do cateter utilizando os critérios padronizados de graduação da flebite¹⁶.
   2. Monitore os participantes quanto a agravamento da flebite, extravasamento suspeito, infecção local ou outras complicações relacionadas à infusão. Comunique imediatamente ao investigador responsável ou médico assistente qualquer deterioração clinicamente significativa.
   3. Instrua os participantes a protegerem o membro afetado e evitarem pressão, coçar ou manipulação desnecessária da área inflamada. Aconselhe os participantes a relatar imediatamente aumento da dor, inchaço, vermelhidão, formação de bolhas, exsudação ou quaisquer novos sintomas.
   4. Registre a classificação da flebite, intervenções de enfermagem, tolerância do participante e achados clinicamente significativos durante cada avaliação programada. Aplique procedimentos de enfermagem idênticos a ambos os grupos de tratamento ao longo de todo o estudo.

6. Avaliação dos resultados e medições

1. Avalie todos os desfechos do estudo na linha de base (Dia 0), no Dia 7 e no Dia 14. Complete cada avaliação antes da aplicação tópica matinal, utilizando formulários padronizados de avaliação.
2. Avalie a gravidade da flebite
   1. Avalie a gravidade da flebite utilizando a classificação pré-definida Grau 0–IV. Avalie dor, eritema, inchaço, sensação de queimação, induração e exsudação antes de atribuir o grau de flebite¹⁷.
   2. Determine se os participantes apresentam flebite persistente Grau II ou superior no Dia 14. Registre os graus de flebite em cada avaliação programada.
3. Pergunte aos participantes que avaliem a dor utilizando uma escala visual analógica (EVA) de 10 cm, em que 0 indica ausência de dor e 10 indica a pior dor imaginável. Registre o escore da EVA em cada avaliação programada.
4. Meça biomarcadores inflamatórios
   1. Colete amostras de sangue venoso em jejum entre 06:00 e 08:00 na linha de base (Dia 0) e no Dia 14, utilizando o mesmo procedimento de coleta em ambos os momentos. Identifique cada espécime com o código de identificação do participante no estudo, horário da coleta e encaminhe as amostras imediatamente ao laboratório central.
   2. Deixe as amostras de sangue coletadas coagularem à temperatura ambiente por aproximadamente 30 min. Processe todos os espécimes dentro de 2 h após a coleta. Centrifugue as amostras a 1.500 × g durante 10 min a 4 °C utilizando uma centrífuga de bancada refrigerada.
   3. Se pare o soro imediatamente após a centrifugação e inspecione cada espécime quanto à hemólise, lipemia ou outras anormalidades visíveis que possam interferir na análise. Analise o soro separado no dia da coleta; não submeta as amostras a armazenamento congelado de longo prazo nem a ciclos repetidos de congelamento e descongelamento.
   4. Meça a interleucina-6 (IL-6) utilizando um ensaio imunoenzimático por eletroquimioluminescência, conforme instruções do fabricante. Realize a dosagem da proteína C-reativa de alta sensibilidade (PCR-us) utilizando o ensaio validado habitualmente empregado pelo laboratório central.
   5. Utilize os mesmos procedimentos de coleta, processamento e análise para as amostras da linha de base e do Dia 14. Realize a calibração do equipamento e o controle interno de qualidade conforme as instruções do fabricante e os procedimentos operacionais padrão do laboratório central. Registre os resultados dos biomarcadores somente após a execução analítica correspondente atender aos critérios pré-definidos de controle de qualidade do laboratório.
5. Calcule o número de dias desde o início do tratamento até que a dor diminua para um escore na EVA de ≤1 e o rubor e o inchaço permaneçam ausentes ou leves, sem progressão por pelo menos 24 h. Registre o tempo para resolução dos sintomas para cada participante.
6. Avalie os escores da síndrome da Medicina Tradicional Chinesa (MTC) em cada avaliação programada, utilizando os critérios de pontuação pré-definidos. Calcule o escore total para cada participante.
7. Calcule o índice de eficácia com base nas alterações no escore total da síndrome da MTC. Classifique as respostas ao tratamento utilizando as categorias de eficácia pré-definidas e calcule a taxa eficaz total.
8. Padronize a avaliação dos desfechos
   1. Capacite ambos os avaliadores de desfechos antes da inclusão dos participantes, utilizando os critérios pré-definidos de flebite Grau 0–IV e os critérios de pontuação da síndrome da MTC. Revise as definições de dor, eritema, inchaço, sensação de queimação, induração e exsudação para estabelecer uma interpretação consistente de cada categoria de classificação.
   2. Solicite que os dois avaliadores capacitados avaliem independentemente o grau de flebite e o escore da síndrome da MTC, utilizando formulários padronizados idênticos. Sempre que viável, mantenha o mesmo par de avaliadores nas avaliações programadas. Mantenha os avaliadores cegos quanto à alocação do tratamento, sempre que possível.
   3. Resolva avaliações discordantes por meio de discussão e consenso. Caso não seja possível alcançar consenso, solicite a avaliação por um investigador sênior não envolvido na administração do tratamento. Registre o escore final adjudicado no formulário de relatório de caso.

7. Coleta de dados e controle de qualidade

1. Coletar os dados do estudo
   1. Colete informações demográficas e clínicas de linha de base imediatamente após a inscrição e antes da randomização. Registre as características dos participantes, estado do tratamento do tumor, grau de flebite, escore de dor na escala VAS, níveis de biomarcadores inflamatórios, escore da síndrome de MC, e outras variáveis clínicas relevantes utilizando formulários padronizados de relatório de caso.
   2. Realize avaliações de acompanhamento no Dia 7 e no Dia 14 de acordo com o cronograma do estudo. Registre a conclusão do tratamento, medidas de desfecho, observações de enfermagem, eventos adversos e desvios do protocolo em cada avaliação.
2. Gerenciar os dados do estudo
   1. Digite todos os dados do estudo no banco de dados eletrônico utilizando entrada dupla e independente de dados. Compare os dois conjuntos de dados e resolva discrepâncias mediante revisão dos documentos fonte originais.
   2. Revise os formulários de relatório de caso preenchidos quanto à completude e consistência antes da entrada no banco de dados. Corrija imediatamente os erros identificados e documente todas as alterações de acordo com os procedimentos de gerenciamento de dados do estudo.
3. Manter a qualidade dos dados
   1. Revise regularmente os registros do estudo para identificar dados ausentes, inconsistentes ou implausíveis. Verifique as entradas questionáveis com base nos formulários originais de relatório de caso e nos registros de enfermagem.
   2. Resolva todas as pendências de dados antes do bloqueio do banco de dados. Finalize o conjunto de dados verificado antes de iniciar a análise estatística.

8. Monitoramento de segurança

1. Monitorar a segurança do tratamento
   1. Examine a área de tratamento antes de cada aplicação tópica e em cada avaliação agendada. Avalie eritema, inchaço, formação de bolhas, dermatite, exsudação, prurido, dor e outras reações cutâneas locais.
   2. Documente o início, gravidade, duração, manejo, desfecho e relação de cada evento adverso com a intervenção do estudo. Registre todos os achados no formulário de relatório de caso.
2. Gerenciar eventos adversos
   1. Classifique os eventos adversos como leves, moderados ou graves de acordo com os critérios predeterminados do estudo. Encaminhe eventos clinicamente significativos a um pesquisador independente para revisão.
   2. Interrompa o tratamento tópico atribuído caso ocorra irritação grave, suspeita de infecção, reação alérgica ou outra intolerância clinicamente significativa. Forneça o manejo médico apropriado e documente o motivo da interrupção do tratamento.
3. Reavaliação do local de tratamento após a conclusão da intervenção de 14 dias. Documente quaisquer reações adversas persistentes ou tardias antes da finalização do estudo.

9. Análise estatística

1. Prepare o conjunto de dados do estudo
   1. Realize a análise de eficácia primária de acordo com o princípio de intenção-de-tratar. Realize análises complementares utilizando a população por protocolo e avalie a segurança em todos os participantes que receberem pelo menos um tratamento tópico.
   2. Apresente variáveis contínuas como média ± desvio padrão ou mediana (intervalo interquartil), conforme apropriado. Apresente variáveis categóricas como frequências e porcentagens.
2. Compare variáveis contínuas utilizando o teste t para amostras independentes ou o teste U de Mann–Whitney, conforme apropriado. Compare variáveis categóricas utilizando o teste qui-quadrado ou o teste exato de Fisher.
3. Compare a proporção de participantes com flebite persistente grau II ou superior no Dia 14 entre os grupos de tratamento. Relate as estimativas de efeito com intervalos de confiança de 95% e os valores-P correspondentes.
4. Compare os escores de dor na escala analógica visual (VAS), concentrações de PCR-us, concentrações de IL-6, escores de síndrome da MTC e eficácia clínica entre os grupos utilizando testes estatísticos paramétricos ou não paramétricos apropriados. Analise o tempo até a resolução dos sintomas utilizando análise de sobrevida de Kaplan–Meier com o teste log-rank.
5. Realize análises adicionais
   1. Ajuste para variáveis clínicas relevantes na linha de base quando apropriado, utilizando modelos de regressão multivariável¹⁸. Inclua variáveis pré-especificadas, como grau inicial de flebite, local da punção e irritabilidade do fármaco quimioterápico, quando aplicável¹⁹. Relate estimativas de efeito ajustadas com intervalos de confiança de 95%.
   2. Compare os resultados das análises de intenção-de-tratar e por protocolo para avaliar a robustez dos achados do estudo.
6. Trate dados ausentes e significância estatística
   1. Trate dados ausentes de desfecho utilizando o plano pré-definido de análise estatística. Realize análises de sensibilidade quando houver dados ausentes.
   2. Realize todas as análises estatísticas utilizando o SPSS Statistics versão 26.0. Utilize testes estatísticos bilaterais e considere P < 0,05 estatisticamente significante.

Resultados

Um total de 94 participantes foram randomizados igualmente nos grupos experimental e controle (47 participantes por grupo). A triagem dos participantes, randomização, acompanhamento e análise são resumidos na Figura 1. O fluxo de intervenção padronizado, incluindo tratamento tópico, cuidados de enfermagem padrão, avaliações programadas e monitoramento de segurança, está ilustrado na Figura 2. O grau basal de flebite, escore de dor na escala visual analógica (EVA...

Discussão

A principal descoberta metodológica deste estudo é que a fórmula tópica Huzhang Sanhuang pode ser integrada de forma reprodutível em um caminho clínico padronizado de enfermagem para flebite induzida por quimioterapia²⁰. A implementação bem-sucedida do método é melhor demonstrada por melhorias concordantes na gravidade da flebite, dor, resolução dos sintomas, biomarcadores inflamatórios, adesão ao tratamento e segurança. No presente estudo, os participantes que receberam a fórmula Huzhang Sanhuang...

Materiais

Lista de materiais utilizados neste artigo

Nome	Empresa	Número de catálogo	Comentários
Peneira de filtração de aço inoxidável de 100 malhas	Farmácia Hospitalar, Segundo Hospital Afiliado da Universidade de Medicina Chinesa de Nanjing	HZSH-FLT-100	Utilizada para filtrar a decocção antes da concentração. Utilize a mesma especificação de 100 malhas para cada lote de preparação.
Solução de sulfato de magnésio a 50%	Farmácia Hospitalar, Segundo Hospital Afiliado da Universidade de Medicina Chinesa de Nanjing	HZSH-MGSO4-2025-01 (lote simulado interno)	Intervenção controle. Prepare como solução de 50% p/v; embeba gaze estéril, cubra a lesão visível mais uma margem de 1 cm, mantenha por 4 h e aplique duas vezes ao dia durante 14 dias.
Formulários de relatório de casos, registros de intervenção e listas de verificação de enfermagem	Equipe do Estudo, Segundo Hospital Afiliado da Universidade de Medicina Chinesa de Nanjing	HZSH-CIP-CRF-V1.0	Formulários específicos do estudo utilizados para registrar triagem, randomização, aplicações tópicas, conclusão do pacote de enfermagem, adesão, desvios do protocolo, desfechos e eventos adversos.
Farmacopeia Chinesa	Comissão da Farmacopeia Chinesa	Edição 2020, Parte I	Padrão de referência para autenticação e avaliação da qualidade de Polygonum cuspidatum, Rheum palmatum, Phellodendron amurense e Scutellaria baicalensis.
Instrumento digital de medição de temperatura	Testo SE & Co. KGaA	testo 925, 0563 0925	Utilizado para monitorar a temperatura da decocção em aproximadamente 95–100 °C e a temperatura de concentração em 70–80 °C.
Balança analítica eletrônica	Mettler-Toledo International Inc.	ME204E	Utilizada para pesar 100 g de cada droga vegetal bruta e para verificar a massa final da pasta concentrada. Resolução: 0,1 mg.
Ensaio e analisador de proteína C-reativa de alta sensibilidade	Roche Diagnostics	Tina-quant Cardiac hs-CRP III, 09188240190; cobas c 702	Utilizado para medir hs-CRP em sangue venoso em jejum no Dia 0 e no Dia 14. Utilize sempre que possível o mesmo analisador e lote de reagentes.
Guia de aplicação tópica padronizado para pasta Huzhang Sanhuang	Equipe do Estudo, Segundo Hospital Afiliado da Universidade de Medicina Chinesa de Nanjing	HZSH-AG-01	Guia padronizado para aplicar aproximadamente 0,20 g/cm² como uma camada de aproximadamente 2 mm de espessura sobre a área inflamatória visível e 1 cm além da margem da lesão.
Fita cirúrgica hipoalergênica de papel	3M Company	3M Micropore 1530-1, 2,5 cm × 9,1 m	Utilizada para fixar a gaze estéril sem compressão durante as aplicações tópicas experimentais e controle.
IBM SPSS Statistics	IBM Corporation	Versão 26.0	Software estatístico utilizado para as análises pré-especificadas, incluindo testes qui-quadrado/teste exato de Fisher, testes t, testes não paramétricos, modelos lineares mistos, análise de Kaplan–Meier/teste log-rank, regressão de Cox e regressão logística.
Ensaio e analisador de interleucina-6	Roche Diagnostics	Elecsys IL-6, 07027532190; cobas e 801	Utilizado para medir IL-6 em sangue venoso em jejum no Dia 0 e no Dia 14. Utilize sempre que possível o mesmo analisador e lote de reagentes.
Cateter venoso periférico, 22G	Becton, Dickinson and Company	BD Insyte Autoguard 22G × 1,00 in, 381423	Cateter venoso periférico de permanência utilizado para administração de quimioterapia; registre o local de inserção, o lado da punção e o tempo de permanência.
Cateter venoso periférico, 24G	Becton, Dickinson and Company	BD Insyte-N Autoguard 24G × 0,56 in, 381411	Cateter venoso periférico de permanência utilizado para administração de quimioterapia; registre o local de inserção, o lado da punção e o tempo de permanência.
Refrigerador de farmácia	Qingdao Haier Biomedical Co., Ltd.	HYC-310	Armazene a pasta Huzhang Sanhuang preparada a 2–8 °C. Utilize cada lote em até 48 h e prepare um novo lote a cada 2 dias.
Caule de Phellodendron amurense (Huangbai)	Anhui Xiehecheng Pharmaceutical Decoction Pieces Co., Ltd.	Lote simulado HB20250115	Utilize 100 g por lote de preparação. Autentique de acordo com a Farmacopeia Chinesa; registre fornecedor, número de lote, resultado da autenticação e certificado de análise.
Raiz e rizoma de Polygonum cuspidatum (Huzhang)	Anhui Xiehecheng Pharmaceutical Decoction Pieces Co., Ltd.	Lote simulado HZ20250112	Utilize 100 g por lote de preparação. Autentique de acordo com a Farmacopeia Chinesa; registre fornecedor, número de lote, resultado da autenticação e certificado de análise.
Sistema de água purificada	Merck KGaA	Milli-Q IQ 7000	Fornecer 4.000 mL de água purificada para cada mistura de 400 g de ervas, correspondendo a uma proporção droga bruta/água de 1:10 (p/v).
Raiz e rizoma de Rheum palmatum (Dahuang)	Anhui Xiehecheng Pharmaceutical Decoction Pieces Co., Ltd.	Lote simulado DH20250110	Utilize 100 g por lote de preparação. Autentique de acordo com a Farmacopeia Chinesa; registre fornecedor, número de lote, resultado da autenticação e certificado de análise.
Raiz de Scutellaria baicalensis (Huangqin)	Anhui Xiehecheng Pharmaceutical Decoction Pieces Co., Ltd.	Lote simulado HQ20250118	Utilize 100 g por lote de preparação. Autentique de acordo com a Farmacopeia Chinesa; registre fornecedor, número de lote, resultado da autenticação e certificado de análise.
Garrafa de armazenamento com boca larga e tampa hermética, 500 mL	Thermo Fisher Scientific	Garrafa Nalgene HDPE, 2114-0016	Utilizada para armazenar a pasta concentrada de Huzhang Sanhuang. Rotule cada garrafa com a data de preparação, número do lote, temperatura de armazenamento e horário de vencimento.
Compressa de gaze estéril, 10 cm × 10 cm, 8 camadas	Winner Medical Co., Ltd.	Código de item simulado WN-GS1010-8	Utilizada para cobrir a pasta de Huzhang Sanhuang e para preparar o curativo úmido com sulfato de magnésio a 50%.
Soro fisiológico estéril, cloreto de sódio 0,9%, 500 mL	Baxter Healthcare Corporation	Recipiente VIAFLEX, referência simulada 2B1323Q	Utilizado para limpar a pele afetada antes da aplicação tópica e após a remoção do curativo.
Aparelho de concentração com controle de temperatura	Fábrica de Instrumentos Bioquímicos Shanghai Yarong	Evaporador rotativo RE-52AA	Utilizado para concentrar a decocção filtrada a 70–80 °C até cerca de 1.000 g de pasta homogênea, equivalente a aproximadamente 0,40 g de droga bruta/g de pasta.
Formulário padronizado de escore de síndrome da medicina tradicional chinesa	Equipe do Estudo, Segundo Hospital Afiliado da Universidade de Medicina Chinesa de Nanjing	HZSH-TCM-01	Formulário padronizado que abrange rubor/eritema local, inchaço, sensação de queimação, dor/sensibilidade e induração em forma de cordão; cada item é pontuado de 0 a 3.
Régua de escala analógica visual	Equipe do Estudo, Segundo Hospital Afiliado da Universidade de Medicina Chinesa de Nanjing	HZSH-VAS-01, escala de 10 cm	Utilizada para avaliar a intensidade da dor de 0 (sem dor) a 10 (dor inimaginavelmente intensa) no Dia 0, Dia 7 e Dia 14.
Aparelho de decocção aquosa	Beijing Donghuayuan Medical Equipment Co., Ltd.	YJX20/1+1D	Utilizado para embeber a mistura de 400 g de ervas em 4.000 mL de água purificada por 30 min e decocção em fervura suave (aproximadamente 95–100 °C) por 30 min.