Desenvolvimento e Validação Interna de um Modelo de Previsão para Recorrência Bioquímica Após Prostatectomia Radical

Resumo

Este estudo retrospectivo desenvolveu e validou internamente um modelo preditivo para recorrência bioquímica após prostatectomia radical em 240 pacientes. Estágio patológico, metástase dos linfonodos, tomografia por emissão de pósitrons – lesões positivas e SUV_max foram preditores independentes. O modelo demonstrou forte discriminação, calibração e utilidade clínica para estratificação de risco pós-operatório.

Resumo

Este estudo teve como objetivo desenvolver e validar um modelo preditivo para a recorrência bioquímica (BCR) após prostatectomia radical em pacientes com câncer de próstata, incorporando parâmetros clínicos, patológicos, inflamatórios e da tomografia por emissão de pósitrons 18F-PSMA-1007 (PET/CT). Este estudo retrospectivo incluiu 240 pacientes com adenocarcinoma de próstata confirmado histopatologicamente que passaram por prostatectomia radical entre junho de 2022 e julho de 2025. A BCR foi definida como um antígeno próstático específico sérico pós-operatório (≥0,2 ng/mL). Foram coletados variáveis clínicas pré-operatórias, índice de inflamação imunológica sistêmica (SII), status da lesão de TEP/TC e valor máximo padronizado de captação (SUV_max) juntamente com o estadiamento patológico pós-operatório. Os pacientes foram divididos em grupos BCR (n = 64) e não-BCR (n = 176). Análises de regressão logística univariada e multivariada identificaram preditores independentes de BCR. Um modelo preditivo multivariável foi desenvolvido e validado internamente usando uma divisão de treinamento e validação 70/30. O desempenho do modelo foi avaliado usando curvas características de operação do receptor, área sob a curva (AUC), calibração e análise da curva de decisão. Pacientes com BCR apresentaram estágio patológico mais avançado (pT3–4: 96,9% vs. 52,3%, p < 0,001), taxas mais altas de metástase linfâncio-linfática (59,4% vs. 29,5%, p < 0,001), maior SII (682,45 ± 118,23 vs. 637,08 ± 92,40, p = 0,002) e valores_máximos de SUV mais altos (6,59 ± 1,34 vs. 4,92 ± 1,49, p < 0,001). A análise multivariada identificou estágio patológico (OR = 36,814, p < 0,001), status linfonodal (OR = 7,286, p < 0,001), SUV_max (OR = 2,732, p < 0,001) e lesões positivas para PET (OR = 27,929, p < 0,001) como preditores independentes da BCR. O modelo preditivo combinado alcançou excelente discriminação em coortes de treinamento (AUC = 0,952) e validação (AUC = 0,927). As curvas de calibração mostraram concordância entre os desfechos previstos e observados, e a análise da curva de decisão demonstrou benefício clínico líquido superior em comparação com as estratégias de tratamento total e tratamento inexistente. O modelo integrado demonstra excelente discriminação e utilidade clínica, apoiando a estratificação individualizada do risco pós-operatório.

Introdução

O câncer de próstata continua sendo uma das malignidades mais comuns que afetam homens no mundo todo, e a prostatectomia radical representa uma opção de tratamento fundamental para pacientes com doença^{localizada 1,2}. Apesar das melhorias nas técnicas cirúrgicas e na seleção de pacientes, a recorrência bioquímica (BCR) ocorre em aproximadamente 20%–40% dos casos, indicando doença persistente ou recorrente e aumento dos riscos de metástase e^{mortalidade 2,3}. A previsão precisa da BCR após prostatectomia continua desafiadora, exigindo ferramentas prognósticas mais eficazes que combinem parâmetros clínicos, imunológicos e avançados de imagem para orientar a vigilância pós-operatória e os tratamentos adjuvantes.

A inflamação e as respostas imunes desempenham papéis essenciais na progressão e recidiva do tumor. O índice de inflamação imunológica sistêmica (SII), um novo biomarcador inflamatório calculado a partir das contagens periféricas de neutrófilos, linfócitos e plaquetas, demonstrou significância prognóstica em vários cânceres ^4,5,6. Além disso, a tomografia por emissão de pósitrons 18F-PSMA-1007/tomografia computadorizada (PET/CT), uma modalidade de imagem baseada em antígenos de membrana específica para próstata, tem mostrado potencial para detectar doenças recorrentes antes dos métodos^{convencionais de imagem 7,8}, potencializando assim a prognóstica pós-operatória. Essa abordagem integrativa vai além dos modelos clinicopatológicos convencionais, incorporando tanto biomarcadores inflamatórios sistêmicos quanto parâmetros avançados de imagem molecular. Diferentemente de ferramentas estabelecidas de estratificação de risco, como o escore CAPRA-S ou a classificação D'Amico, que dependem principalmente de parâmetros clinicopatológicos de base, a abordagem proposta integra índices inflamatórios sistêmicos dinâmicos com achados de imagem molecular funcional.

No entanto, o valor clínico de integrar marcadores inflamatórios como SII, estadiamento patológico tumoral e modalidades avançadas de imagem, incluindo 18F-PSMA-1007 PET/CT, na previsão de recidiva do câncer de próstata permanece incerto. Portanto, este estudo teve como objetivo construir e validar internamente um modelo preditivo abrangente para a BCR após prostatectomia radical, combinando esses fatores para melhorar a estratificação do risco, otimizar o manejo pós-operatório do paciente e facilitar estratégias de intervenção precoce. Clinicamente, esse modelo tem como objetivo auxiliar os clínicos a adaptar protocolos de vigilância personalizados e identificar candidatos de alto risco que possam se beneficiar de intervenções adjuvantes precoces ou acompanhamento intensificado.

Protocolo

Esse protocolo de estudo foi revisado e aprovado pelo Comitê de Ética do Primeiro Hospital Afiliado da Universidade Médica de Xinjiang, de acordo com a Declaração de Helsinque (Aprovação nº: 230608-7). O consentimento informado foi dispensado para este estudo retrospectivo devido ao uso exclusivo de dados de pacientes desidentificados, que não apresentavam potencial dano ou impacto no cuidado do paciente.

Desenho do Estudo e Seleção de Pacientes
Este estudo retrospectivo incluiu 240 pacientes com adenocarcinoma de próstata confirmado histopatologicamente que passaram por prostatectomia radical entre junho de 2022 e julho de 2025. Os pacientes foram identificados por meio de uma busca sistemática no sistema eletrônico de prontuários médicos do Primeiro Hospital Afiliado da Universidade Médica de Xinjiang. Foi empregado um método de amostragem consecutiva para minimizar o viés de seleção. Os pacientes foram categorizados em um grupo BCR (n = 64) e um grupo sem BCR (n = 176) com base nos níveis séricos de antígeno próstico específico (PSA) pós-operatório, com BCR definido como um nível sérico de PSA de ≥0,2 ng/mL confirmado por duas medições consecutivas. Os critérios de inclusão foram os seguintes: (1) adenocarcinoma de próstata histopatologicamente confirmado; (2) prostatectomia radical realizada; e (3) disponibilidade de dados clínicos, patológicos e de imagem completos. Esses critérios foram aplicados de forma independente por dois pesquisadores experientes (Yubin Li e Qizhou Zhang). Quaisquer desentendimentos sobre a elegibilidade dos pacientes eram resolvidos por meio de discussão ou consulta com um terceiro pesquisador sênior. Os critérios de exclusão foram: (1) pontuação Gleason de <7; (2) recebimento de terapia hormonal pré-operatória, quimioterapia ou radioterapia, ou prontuários médicos incompletos; e (3) receber terapia neoadjuvante, incluindo terapia de privação de andrógenos, quimioterapia ou radioterapia, antes da PET/CT ou cirurgia. Os critérios de exclusão foram aplicados sequencialmente. Os pacientes que receberam terapias neoadjuvantes ou pré-operatórias foram excluídos primeiro, seguidos por pacientes com escores de Gleason de <7 e, por fim, aqueles com pontos-chave ausentes. Para pacientes que atenderam a múltiplos critérios de exclusão, o principal motivo de exclusão foi documentado. Pacientes com dados clínicos, patológicos ou de imagem incompletos ou ausentes foram excluídos da análise final para garantir a robustez do modelo preditivo. Nenhum método de imputação de dados foi aplicado devido ao desenho retrospectivo do estudo.

Coleta de Dados Clínicos e Patológicos
Dados clínicos de base, incluindo idade do paciente, escore de Gleason, níveis pré-operatórios de PSA sérico, estágio patológico do tumor, envolvimento dos linfonodos e detalhes de acompanhamento pós-operatório, foram extraídos retrospectivamente dos prontuários eletrônicos médicos. A extração de dados foi realizada por meio da revisão manual dos prontuários eletrônicos por dois pesquisadores independentes, utilizando um formulário padronizado de coleta de dados para garantir consistência. Quaisquer discrepâncias entre os dois investigadores foram resolvidas por consenso ou consulta com um terceiro investigador sênior que revisou os registros médicos originais. A estadiação patológica do tumor foi classificada de acordo com a 8ª edição do sistema TNM de estadiamento do Comitê Conjunto Americano de Câncer. Os dados de estadiamento foram obtidos diretamente dos relatórios originais de patologia pós-operatória emitidos pelo departamento de patologia hospitalar. Para garantir a precisão, todos os relatórios patológicos e slides representativos foram revisados secundariamente por um uropatologista experiente, que não percebeu os achados de imagem e os resultados clínicos.

Índice de Inflamação Sistêmica (SII)
Amostras de sangue periférico pré-operatórias foram obtidas de todos os pacientes. As amostras de sangue foram coletadas por vena punção dentro de 7 dias antes da cirurgia. Todos os pacientes foram obrigados a jejuar por pelo menos 8 horas antes da coleta da amostra para garantir a estabilidade basal. Parâmetros laboratoriais, incluindo contagens de neutrófilos, linfócitos e plaquetas, foram processados e analisados em um único laboratório clínico centralizado em nossa instituição, utilizando analisadores hematológicos automatizados padronizados. A SII foi calculada usando a seguinte equação:

O valor de corte ótimo para SII foi determinado usando análise de características operacionais (ROC) do espaciador r e índice de Youden. O valor de corte era orientado por dados e derivado de todo o conjunto de dados usando o pacote "pROC" no software de análise estatística R (versão 4.2.2). A análise ROC foi realizada para maximizar a sensibilidade e especificidade combinadas, e o limiar resultante foi usado para categorizar os pacientes em grupos com ITS alto e baixo SII.

Protocolo e Análise de Imagem PET/CT 18F-PSMA-1007
Todos os pacientes passaram por imagens pré-operatórias com PET/TC 18F-PSMA-1007 dentro de quatro semanas antes da cirurgia. O momento das imagens em relação à cirurgia foi padronizado, e pacientes com intervalo de imagem para cirurgia superior a 30 dias foram excluídos para garantir consistência entre os achados de imagem e o status patológico. A imagem foi realizada após administração intravenosa de 4,0 MBq/kg de 18F-PSMA-1007. O radiorastreador foi sintetizado no local usando um ciclotron e um módulo de síntese automatizado. Procedimentos de controle de qualidade foram realizados antes de cada injeção para garantir uma pureza radioquímica >95%. A dosagem dos radiotracers foi padronizada de acordo com o peso corporal, e nenhuma grande variação dosística foi registrada. Exames de PET/TC foram realizados da base do crânio até a região média da coxa aproximadamente 60 minutos após a injeção, utilizando um sistema dedicado de PET/CT. As varreduras foram realizadas usando um scanner PET/CT VVCT Discovery. Os parâmetros de aquisição de CT incluíam 120 kV, modulação automática de corrente de tubo (150–200 mA) e espessura de corte de 3,0 mm. Imagens PET foram reconstruídas usando um algoritmo ordenado de maximização de expectativa de subconjunto com tamanho de matriz de 192 × 192 ou 256 × 256, incorporando correções de função de tempo de voo e espalhamento pontual.

Imagens de PET/TC foram analisadas independentemente por dois médicos experientes em medicina nuclear que não tinham conhecimento dos desfechos clínicos e patológicos. A concordância entre observadores foi avaliada usando o coeficiente kappa de Cohen. Quaisquer discrepâncias na localização ou categorização das lesões foram resolvidas por meio de revisão consensual ou consulta com um terceiro médico sênior de medicina nuclear. A análise visual categorizou as lesões como positivas (recidiva local, linfonodos pélvicos ou metástases distantes) ou negativas. As lesões foram classificadas como positivas de acordo com os critérios de Avaliação Padronizada de Imagem Molecular do Câncer de Próstata. Especificamente, a captação focal de traçadores que excedeu a atividade de fundo ao redor e não pode ser atribuída à distribuição fisiológica (por exemplo, atividade do ureter ou da bexiga) foi considerada indicativa de recidiva ou metástase. Além disso, foi registrado o valor máximo padronizado de captação (SUV_max) das lesões suspeitas. As regiões de interesse foram definidas manualmente usando um volume esférico tridimensional que abrange a captação focal em imagens PET. Em pacientes com múltiplas lesões, a lesão com maior captação foi selecionada para a medição_{do SUV max} . Análises quantitativas de imagens foram realizadas usando o software Advantage Workstation (versão 4.7).

Acompanhamento e Definição de Recorrência Bioquímica
O acompanhamento incluiu visitas clínicas regulares a cada três a seis meses pós-operatórios, com medições de PSA sérico. A duração total do acompanhamento para toda a coorte variou de 8 a 19 meses. Os intervalos de acompanhamento foram geralmente consistentes em todos os pacientes. Para os pacientes que perderam consultas agendadas, as informações de acompanhamento eram atualizadas por meio de entrevistas telefônicas ou revisão dos registros ambulatoriais mais recentes disponíveis em nossa instituição. Pacientes que foram perdidos para o acompanhamento antes do limite mínimo de 6 meses ou antes da documentação de um evento de BCR foram excluídos da análise final para manter a integridade dos dados. A BCR foi definida como um nível de PSA sérico pós-operatório de ≥0,2 ng/mL confirmado por duas medições consecutivas. As medições confirmatórias de PSA foram tipicamente obtidas com intervalos de 4 a 8 semanas. Essa definição de BCR foi aplicada consistentemente em todo o manuscrito e serviu como o principal ponto final do modelo preditivo.

Análise de Subgrupos
Para avaliar a robustez do modelo preditivo e reduzir o viés potencial associado a curtas durações de acompanhamento, foi realizada uma análise de subgrupos em pacientes com duração de acompanhamento >12 meses. Um total de 133 pacientes atendeu a esse critério, enquanto 107 pacientes com duração de acompanhamento de ≤12 meses foram excluídos da análise de subgrupos. Posteriormente, uma análise de regressão logística multivariada foi realizada neste subgrupo usando a mesma metodologia estatística aplicada na análise primária.

Análise estatística
Variáveis contínuas foram apresentadas como mediana e variedade, enquanto variáveis categóricas foram expressas como frequências e percentagens. A distribuição dos dados foi avaliada usando o teste de Shapiro–Wilk. Variáveis contínuas com distribuição normal foram apresentadas como média ± desvio padrão (DS) e comparadas usando o teste t de Student. Variáveis com distribuição não normal foram expressas como mediana e intervalo e comparadas usando o teste U de Mann–Whitney. Variáveis categóricas foram comparadas usando o teste do qui-quadrado ou o teste exato de Fisher, conforme apropriado. Antes da análise, as suposições para o teste qui-quadrado foram verificadas, incluindo a confirmação de que no máximo 20% das células tinham frequências esperadas <5. Quando essas suposições eram violadas, o teste exato de Fisher era aplicado para garantir a validade estatística.

Foi desenvolvido um modelo de regressão logística multivariada para prever a BCR, incorporando fatores clinicamente relevantes como SII, PET/CT_{SUV max}, positividade por imagem e estágio patológico do tumor. Variáveis com valores p <0,05 na análise univariada, juntamente com variáveis consideradas clinicamente relevantes com base na literatura anterior, foram inseridas no modelo multivariado. A multicolinearidade entre os preditores foi avaliada usando o fator de inflação da variância, sendo considerados aceitáveis valores de <5.

A validação interna do modelo preditivo foi realizada usando um método de divisão tren-teste 70/30. O conjunto de dados foi dividido aleatoriamente em coortes de treinamento (70%) e de teste (30%) usando amostragem estratificada para preservar a distribuição dos eventos BCR entre ambas as coortes. Uma semente aleatória fixa foi aplicada para garantir a reprodutibilidade. O desempenho do modelo foi avaliado usando curvas ROC e áreas correspondentes sob os valores da curva (AUC). A calibração foi avaliada usando o teste de adequação de Hosmer–Lemeshow. A análise da curva de decisão também foi realizada para avaliar o benefício líquido clínico do modelo integrativo.

As análises estatísticas foram realizadas usando o software SPSS (versão 26.0) e o software estatístico R (versão 4.2.2). Os pacotes de software de análise estatística "pROC" e "rms" foram usados para análises ROC e calibração, respectivamente. A significância estatística foi definida como p < 0,05. Como o resultado primário foi o status binário de BCR durante o acompanhamento, o desempenho do modelo foi avaliado usando curvas ROC e métricas AUC. A análise ROC dependente do tempo não foi realizada porque os pontos de tempo de recorrência não foram registrados uniformemente em toda a coorte. Antes da análise, os dados foram analisados para identificar valores atípicos e não foram identificados valores extremos que exigissem transformação. Variáveis contínuas foram analisadas em sua forma original para preservar a interpretabilidade clínica.

Resultados

Características Básicas
Pacientes com BCR apresentaram estágios tumorais patológicos significativamente mais avançados (pT3–4: 96,9% vs. 52,3%, p < 0,001), taxas mais altas de metástase linfonodária (59,4% vs. 29,5%, p < 0,001), valores elevados de SII (682,45 ± 118,23 vs. 637,08 ± 92,40, p = 0,002) e valores máximos de captação padronizada mais altos (SUV_max) em exames de PET/TC (6,59 ± 1,34 vs. 4,92 ± 1,49, p < 0,001) ...

Discussão

Neste estudo, desenvolvemos com sucesso um modelo preditivo abrangente para BCR após prostatectomia radical em pacientes com câncer de próstata, integrando a SII, estágio patológico, status dos gânglios linfáticos e os achados pré-operatórios de imagem PET/CT 18F-PSMA-1007. O modelo demonstrou excelente desempenho discriminativo, com um AUC de 0,95, destacando o benefício de combinar múltiplos marcadores biológicos e de imagem para uma estratificação precisa de risco. O estágio tumoral p...

Materiais

Lista de materiais utilizados neste artigo

Nome	Empresa	Número de catálogo	Comentários
18F-PSMA-1007	Shaanxi Zhengze Biotechnology Co., Ltd., China	18F-PSMA-1007	Radiotraçador utilizado para imagem PET/CT de lesões de câncer de próstata
Software Advantage Workstation	GE Healthcare, Chicago, IL, EUA	Versão 4.7	Usado para processamento de imagem PET/CT, definição de região de interesse e quantificação de SUVmax
Analisador de sangue	Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd., China	6000PLUS	Usado para medição de contagens de neutrófilos, linfócitos e plaquetas para cálculo do SII
Scanner PET/CT	GE Healthcare, Chicago, IL, EUA	Discovery VCT	Usado para aquisição de imagem PET/CT de corpo inteiro
Software de análise de ROI/imagem	GE Healthcare, Chicago, IL, EUA	Software Advantage Workstation (versão 4.7)	Usado para revisão de imagem e análise quantitativa de lesão
Ambiente de software R	R Foundation for Statistical Computing, Viena, Áustria	Versão 4.2.2	Usado para análise estatística, análise ROC e calibração de modelo
Software estatístico SPSS	IBM Corp., Armonk, NY, EUA	Versão 26.0	Usado para análise estatística