Desenvolvimento e Validação Interna de um Modelo de Previsão para Recorrência Bioquímica Após Prostatectomia Radical

Summary

Este estudo retrospectivo desenvolveu e validou internamente um modelo preditivo para recorrência bioquímica após prostatectomia radical em 240 pacientes. Estágio patológico, metástase dos linfonodos, tomografia por emissão de pósitrons – lesões positivas e SUV_max foram preditores independentes. O modelo demonstrou forte discriminação, calibração e utilidade clínica para estratificação de risco pós-operatório.

Abstract

Este estudo teve como objetivo desenvolver e validar um modelo preditivo para a recorrência bioquímica (BCR) após prostatectomia radical em pacientes com câncer de próstata, incorporando parâmetros clínicos, patológicos, inflamatórios e da tomografia por emissão de pósitrons 18F-PSMA-1007 (PET/CT). Este estudo retrospectivo incluiu 240 pacientes com adenocarcinoma de próstata confirmado histopatologicamente que passaram por prostatectomia radical entre junho de 2022 e julho de 2025. A BCR foi definida como um antígeno próstático específico sérico pós-operatório (≥0,2 ng/mL). Foram coletados variáveis clínicas pré-operatórias, índice de inflamação imunológica sistêmica (SII), status da lesão de TEP/TC e valor máximo padronizado de captação (SUV_max) juntamente com o estadiamento patológico pós-operatório. Os pacientes foram divididos em grupos BCR (n = 64) e não-BCR (n = 176). Análises de regressão logística univariada e multivariada identificaram preditores independentes de BCR. Um modelo preditivo multivariável foi desenvolvido e validado internamente usando uma divisão de treinamento e validação 70/30. O desempenho do modelo foi avaliado usando curvas características de operação do receptor, área sob a curva (AUC), calibração e análise da curva de decisão. Pacientes com BCR apresentaram estágio patológico mais avançado (pT3–4: 96,9% vs. 52,3%, p < 0,001), taxas mais altas de metástase linfâncio-linfática (59,4% vs. 29,5%, p < 0,001), maior SII (682,45 ± 118,23 vs. 637,08 ± 92,40, p = 0,002) e valores_máximos de SUV mais altos (6,59 ± 1,34 vs. 4,92 ± 1,49, p < 0,001). A análise multivariada identificou estágio patológico (OR = 36,814, p < 0,001), status linfonodal (OR = 7,286, p < 0,001), SUV_max (OR = 2,732, p < 0,001) e lesões positivas para PET (OR = 27,929, p < 0,001) como preditores independentes da BCR. O modelo preditivo combinado alcançou excelente discriminação em coortes de treinamento (AUC = 0,952) e validação (AUC = 0,927). As curvas de calibração mostraram concordância entre os desfechos previstos e observados, e a análise da curva de decisão demonstrou benefício clínico líquido superior em comparação com as estratégias de tratamento total e tratamento inexistente. O modelo integrado demonstra excelente discriminação e utilidade clínica, apoiando a estratificação individualizada do risco pós-operatório.

Introduction

O câncer de próstata continua sendo uma das malignidades mais comuns que afetam homens no mundo todo, e a prostatectomia radical representa uma opção de tratamento fundamental para pacientes com doença^{localizada 1,2}. Apesar das melhorias nas técnicas cirúrgicas e na seleção de pacientes, a recorrência bioquímica (BCR) ocorre em aproximadamente 20%–40% dos casos, indicando doença persistente ou recorrente e aumento dos riscos de metástase e^{mortalidade 2,3}. A previsão precisa da BCR após prostatectomia continua desafiadora, exigindo ferramentas prognósticas mais eficazes que combinem parâmetros clínicos, imunológicos e avançados de imagem para orientar a vigilância pós-operatória e os tratamentos adjuvantes.

A inflamação e as respostas imunes desempenham papéis essenciais na progressão e recidiva do tumor. O índice de inflamação imunológica sistêmica (SII), um novo biomarcador inflamatório calculado a partir das contagens periféricas de neutrófilos, linfócitos e plaquetas, demonstrou significância prognóstica em vários cânceres ^4,5,6. Além disso, a tomografia por emissão de pósitrons 18F-PSMA-1007/tomografia computadorizada (PET/CT), uma modalidade de imagem baseada em antígenos de membrana específica para próstata, tem mostrado potencial para detectar doenças recorrentes antes dos métodos^{convencionais de imagem 7,8}, potencializando assim a prognóstica pós-operatória. Essa abordagem integrativa vai além dos modelos clinicopatológicos convencionais, incorporando tanto biomarcadores inflamatórios sistêmicos quanto parâmetros avançados de imagem molecular. Diferentemente de ferramentas estabelecidas de estratificação de risco, como o escore CAPRA-S ou a classificação D'Amico, que dependem principalmente de parâmetros clinicopatológicos de base, a abordagem proposta integra índices inflamatórios sistêmicos dinâmicos com achados de imagem molecular funcional.

No entanto, o valor clínico de integrar marcadores inflamatórios como SII, estadiamento patológico tumoral e modalidades avançadas de imagem, incluindo 18F-PSMA-1007 PET/CT, na previsão de recidiva do câncer de próstata permanece incerto. Portanto, este estudo teve como objetivo construir e validar internamente um modelo preditivo abrangente para a BCR após prostatectomia radical, combinando esses fatores para melhorar a estratificação do risco, otimizar o manejo pós-operatório do paciente e facilitar estratégias de intervenção precoce. Clinicamente, esse modelo tem como objetivo auxiliar os clínicos a adaptar protocolos de vigilância personalizados e identificar candidatos de alto risco que possam se beneficiar de intervenções adjuvantes precoces ou acompanhamento intensificado.

Protocol

Esse protocolo de estudo foi revisado e aprovado pelo Comitê de Ética do Primeiro Hospital Afiliado da Universidade Médica de Xinjiang, de acordo com a Declaração de Helsinque (Aprovação nº: 230608-7). O consentimento informado foi dispensado para este estudo retrospectivo devido ao uso exclusivo de dados de pacientes desidentificados, que não apresentavam potencial dano ou impacto no cuidado do paciente.

Desenho do Estudo e Seleção de Pacientes
Este estudo retrospectivo incluiu 240 pacientes com adenocarcinoma de próstata confirmado histopatologicamente que passaram por prostatectomia radical entre junho de 2022 e julho de 2025. Os pacientes foram identificados por meio de uma busca sistemática no sistema eletrônico de prontuários médicos do Primeiro Hospital Afiliado da Universidade Médica de Xinjiang. Foi empregado um método de amostragem consecutiva para minimizar o viés de seleção. Os pacientes foram categorizados em um grupo BCR (n = 64) e um grupo sem BCR (n = 176) com base nos níveis séricos de antígeno próstico específico (PSA) pós-operatório, com BCR definido como um nível sérico de PSA de ≥0,2 ng/mL confirmado por duas medições consecutivas. Os critérios de inclusão foram os seguintes: (1) adenocarcinoma de próstata histopatologicamente confirmado; (2) prostatectomia radical realizada; e (3) disponibilidade de dados clínicos, patológicos e de imagem completos. Esses critérios foram aplicados de forma independente por dois pesquisadores experientes (Yubin Li e Qizhou Zhang). Quaisquer desentendimentos sobre a elegibilidade dos pacientes eram resolvidos por meio de discussão ou consulta com um terceiro pesquisador sênior. Os critérios de exclusão foram: (1) pontuação Gleason de <7; (2) recebimento de terapia hormonal pré-operatória, quimioterapia ou radioterapia, ou prontuários médicos incompletos; e (3) receber terapia neoadjuvante, incluindo terapia de privação de andrógenos, quimioterapia ou radioterapia, antes da PET/CT ou cirurgia. Os critérios de exclusão foram aplicados sequencialmente. Os pacientes que receberam terapias neoadjuvantes ou pré-operatórias foram excluídos primeiro, seguidos por pacientes com escores de Gleason de <7 e, por fim, aqueles com pontos-chave ausentes. Para pacientes que atenderam a múltiplos critérios de exclusão, o principal motivo de exclusão foi documentado. Pacientes com dados clínicos, patológicos ou de imagem incompletos ou ausentes foram excluídos da análise final para garantir a robustez do modelo preditivo. Nenhum método de imputação de dados foi aplicado devido ao desenho retrospectivo do estudo.

Coleta de Dados Clínicos e Patológicos
Dados clínicos de base, incluindo idade do paciente, escore de Gleason, níveis pré-operatórios de PSA sérico, estágio patológico do tumor, envolvimento dos linfonodos e detalhes de acompanhamento pós-operatório, foram extraídos retrospectivamente dos prontuários eletrônicos médicos. A extração de dados foi realizada por meio da revisão manual dos prontuários eletrônicos por dois pesquisadores independentes, utilizando um formulário padronizado de coleta de dados para garantir consistência. Quaisquer discrepâncias entre os dois investigadores foram resolvidas por consenso ou consulta com um terceiro investigador sênior que revisou os registros médicos originais. A estadiação patológica do tumor foi classificada de acordo com a 8ª edição do sistema TNM de estadiamento do Comitê Conjunto Americano de Câncer. Os dados de estadiamento foram obtidos diretamente dos relatórios originais de patologia pós-operatória emitidos pelo departamento de patologia hospitalar. Para garantir a precisão, todos os relatórios patológicos e slides representativos foram revisados secundariamente por um uropatologista experiente, que não percebeu os achados de imagem e os resultados clínicos.

Índice de Inflamação Sistêmica (SII)
Amostras de sangue periférico pré-operatórias foram obtidas de todos os pacientes. As amostras de sangue foram coletadas por vena punção dentro de 7 dias antes da cirurgia. Todos os pacientes foram obrigados a jejuar por pelo menos 8 horas antes da coleta da amostra para garantir a estabilidade basal. Parâmetros laboratoriais, incluindo contagens de neutrófilos, linfócitos e plaquetas, foram processados e analisados em um único laboratório clínico centralizado em nossa instituição, utilizando analisadores hematológicos automatizados padronizados. A SII foi calculada usando a seguinte equação:

O valor de corte ótimo para SII foi determinado usando análise de características operacionais (ROC) do espaciador r e índice de Youden. O valor de corte era orientado por dados e derivado de todo o conjunto de dados usando o pacote "pROC" no software de análise estatística R (versão 4.2.2). A análise ROC foi realizada para maximizar a sensibilidade e especificidade combinadas, e o limiar resultante foi usado para categorizar os pacientes em grupos com ITS alto e baixo SII.

Protocolo e Análise de Imagem PET/CT 18F-PSMA-1007
Todos os pacientes passaram por imagens pré-operatórias com PET/TC 18F-PSMA-1007 dentro de quatro semanas antes da cirurgia. O momento das imagens em relação à cirurgia foi padronizado, e pacientes com intervalo de imagem para cirurgia superior a 30 dias foram excluídos para garantir consistência entre os achados de imagem e o status patológico. A imagem foi realizada após administração intravenosa de 4,0 MBq/kg de 18F-PSMA-1007. O radiorastreador foi sintetizado no local usando um ciclotron e um módulo de síntese automatizado. Procedimentos de controle de qualidade foram realizados antes de cada injeção para garantir uma pureza radioquímica >95%. A dosagem dos radiotracers foi padronizada de acordo com o peso corporal, e nenhuma grande variação dosística foi registrada. Exames de PET/TC foram realizados da base do crânio até a região média da coxa aproximadamente 60 minutos após a injeção, utilizando um sistema dedicado de PET/CT. As varreduras foram realizadas usando um scanner PET/CT VVCT Discovery. Os parâmetros de aquisição de CT incluíam 120 kV, modulação automática de corrente de tubo (150–200 mA) e espessura de corte de 3,0 mm. Imagens PET foram reconstruídas usando um algoritmo ordenado de maximização de expectativa de subconjunto com tamanho de matriz de 192 × 192 ou 256 × 256, incorporando correções de função de tempo de voo e espalhamento pontual.

Imagens de PET/TC foram analisadas independentemente por dois médicos experientes em medicina nuclear que não tinham conhecimento dos desfechos clínicos e patológicos. A concordância entre observadores foi avaliada usando o coeficiente kappa de Cohen. Quaisquer discrepâncias na localização ou categorização das lesões foram resolvidas por meio de revisão consensual ou consulta com um terceiro médico sênior de medicina nuclear. A análise visual categorizou as lesões como positivas (recidiva local, linfonodos pélvicos ou metástases distantes) ou negativas. As lesões foram classificadas como positivas de acordo com os critérios de Avaliação Padronizada de Imagem Molecular do Câncer de Próstata. Especificamente, a captação focal de traçadores que excedeu a atividade de fundo ao redor e não pode ser atribuída à distribuição fisiológica (por exemplo, atividade do ureter ou da bexiga) foi considerada indicativa de recidiva ou metástase. Além disso, foi registrado o valor máximo padronizado de captação (SUV_max) das lesões suspeitas. As regiões de interesse foram definidas manualmente usando um volume esférico tridimensional que abrange a captação focal em imagens PET. Em pacientes com múltiplas lesões, a lesão com maior captação foi selecionada para a medição_{do SUV max} . Análises quantitativas de imagens foram realizadas usando o software Advantage Workstation (versão 4.7).

Acompanhamento e Definição de Recorrência Bioquímica
O acompanhamento incluiu visitas clínicas regulares a cada três a seis meses pós-operatórios, com medições de PSA sérico. A duração total do acompanhamento para toda a coorte variou de 8 a 19 meses. Os intervalos de acompanhamento foram geralmente consistentes em todos os pacientes. Para os pacientes que perderam consultas agendadas, as informações de acompanhamento eram atualizadas por meio de entrevistas telefônicas ou revisão dos registros ambulatoriais mais recentes disponíveis em nossa instituição. Pacientes que foram perdidos para o acompanhamento antes do limite mínimo de 6 meses ou antes da documentação de um evento de BCR foram excluídos da análise final para manter a integridade dos dados. A BCR foi definida como um nível de PSA sérico pós-operatório de ≥0,2 ng/mL confirmado por duas medições consecutivas. As medições confirmatórias de PSA foram tipicamente obtidas com intervalos de 4 a 8 semanas. Essa definição de BCR foi aplicada consistentemente em todo o manuscrito e serviu como o principal ponto final do modelo preditivo.

Análise de Subgrupos
Para avaliar a robustez do modelo preditivo e reduzir o viés potencial associado a curtas durações de acompanhamento, foi realizada uma análise de subgrupos em pacientes com duração de acompanhamento >12 meses. Um total de 133 pacientes atendeu a esse critério, enquanto 107 pacientes com duração de acompanhamento de ≤12 meses foram excluídos da análise de subgrupos. Posteriormente, uma análise de regressão logística multivariada foi realizada neste subgrupo usando a mesma metodologia estatística aplicada na análise primária.

Análise estatística
Variáveis contínuas foram apresentadas como mediana e variedade, enquanto variáveis categóricas foram expressas como frequências e percentagens. A distribuição dos dados foi avaliada usando o teste de Shapiro–Wilk. Variáveis contínuas com distribuição normal foram apresentadas como média ± desvio padrão (DS) e comparadas usando o teste t de Student. Variáveis com distribuição não normal foram expressas como mediana e intervalo e comparadas usando o teste U de Mann–Whitney. Variáveis categóricas foram comparadas usando o teste do qui-quadrado ou o teste exato de Fisher, conforme apropriado. Antes da análise, as suposições para o teste qui-quadrado foram verificadas, incluindo a confirmação de que no máximo 20% das células tinham frequências esperadas <5. Quando essas suposições eram violadas, o teste exato de Fisher era aplicado para garantir a validade estatística.

Foi desenvolvido um modelo de regressão logística multivariada para prever a BCR, incorporando fatores clinicamente relevantes como SII, PET/CT_{SUV max}, positividade por imagem e estágio patológico do tumor. Variáveis com valores p <0,05 na análise univariada, juntamente com variáveis consideradas clinicamente relevantes com base na literatura anterior, foram inseridas no modelo multivariado. A multicolinearidade entre os preditores foi avaliada usando o fator de inflação da variância, sendo considerados aceitáveis valores de <5.

A validação interna do modelo preditivo foi realizada usando um método de divisão tren-teste 70/30. O conjunto de dados foi dividido aleatoriamente em coortes de treinamento (70%) e de teste (30%) usando amostragem estratificada para preservar a distribuição dos eventos BCR entre ambas as coortes. Uma semente aleatória fixa foi aplicada para garantir a reprodutibilidade. O desempenho do modelo foi avaliado usando curvas ROC e áreas correspondentes sob os valores da curva (AUC). A calibração foi avaliada usando o teste de adequação de Hosmer–Lemeshow. A análise da curva de decisão também foi realizada para avaliar o benefício líquido clínico do modelo integrativo.

As análises estatísticas foram realizadas usando o software SPSS (versão 26.0) e o software estatístico R (versão 4.2.2). Os pacotes de software de análise estatística "pROC" e "rms" foram usados para análises ROC e calibração, respectivamente. A significância estatística foi definida como p < 0,05. Como o resultado primário foi o status binário de BCR durante o acompanhamento, o desempenho do modelo foi avaliado usando curvas ROC e métricas AUC. A análise ROC dependente do tempo não foi realizada porque os pontos de tempo de recorrência não foram registrados uniformemente em toda a coorte. Antes da análise, os dados foram analisados para identificar valores atípicos e não foram identificados valores extremos que exigissem transformação. Variáveis contínuas foram analisadas em sua forma original para preservar a interpretabilidade clínica.

Results

Características Básicas
Pacientes com BCR apresentaram estágios tumorais patológicos significativamente mais avançados (pT3–4: 96,9% vs. 52,3%, p < 0,001), taxas mais altas de metástase linfonodária (59,4% vs. 29,5%, p < 0,001), valores elevados de SII (682,45 ± 118,23 vs. 637,08 ± 92,40, p = 0,002) e valores máximos de captação padronizada mais altos (SUV_max) em exames de PET/TC (6,59 ± 1,34 vs. 4,92 ± 1,49, p < 0,001) comparados com pacientes sem BCR. Lesões positivas para PET também foram significativamente mais frequentes no grupo BCR do que no grupo sem BCR (73,4% vs. 14,8%, p < 0,001). Em contraste, as distribuições de escores de idade e Gleason não diferiram significativamente entre os dois grupos (Tabela 1).

Características	Grupo de recorrência de BCR (n = 64)	Grupo de não-recorrência (n = 176)	Teste estatístico	Valor P
Idade (anos), mediana (intervalo)	68 (56–78)	67 (55–79)	U = 5034	0.208
PSA pré-operatório (ng/mL), média ± SD	14.24 ± 6.253	16.20 ± 5.502	t = 2,216	0.029
Pontuação Gleason, n (%)			χ² = 6.346	0.175
7 (3+4)	4 (6.3)	30 (17.0)
7 (4+3)	15 (23.4)	38 (21.6)
8 (4+4)	19 (29.7)	37 (21.0)
9 (4+5)	10 (15.6)	35 (19.9)
10 (5+5)	16 (25.0)	36 (20.5)
Estágio tumoral patológico, n (%)			χ² = 40.607	<0,001
pT2	2 (3.1)	84 (47.7)
pT3–4	62 (96.9)	92 (52.3)
Status do linfonodo, n (%)			χ² = 17.818	<0,001
Positivo	38 (59.4)	52 (29.5)
Negativo	26 (40.6)	124 (70.5)
SII	682,45 ± 118,23	637,08 ± 92,40	t = 3,112	0.002
PET/CT SUVmax	6,59 ± 1,34	4,92 ± 1,49	t = 8,303	<0,001
Lesões positivas para PET, n (%)			χ² = 76.317	<0,001
Positivo	47 (73.4)	26 (14.8)
Negativo	17 (26.6)	150 (85.2)
Tempo de acompanhamento (meses), mediana (intervalo)	11 (10–19)	13 (8–19)	U = 5422,5	0.66

Tabela 1: Características clínicas, patológicas, inflamatórias e de imagem de base de pacientes com e sem BCR. Variáveis contínuas são apresentadas como média ± desvio padrão (DE) ou mediana (intervalo), conforme apropriado, enquanto variáveis categóricas são apresentadas como número (%). Comparações em grupo foram realizadas usando o teste t de Student, teste U de Mann–Whitney ou teste qui-quadrado (χ²), conforme apropriado. Abreviações: BCR, recorrência bioquímica; PSA, antígeno específico para próstata; SII, índice de inflamação imunológica sistêmica; _{SUV máximo}, valor máximo de absorção padronizado; PET, tomografia por emissão de pósitrons.

Análise de Regressão Logística Univariada e Multivariada da Recorrência Bioquímica
A Tabela 2 resume os resultados das análises de regressão logística univariada e multivariada que avaliam fatores associados à BCR após prostatectomia radical.

Variável	Univariada OR (IC 95%)	Valor P	Multivariada OR (IC 95%)	Valor P
Idade (anos)	1.025 (0.985–1.067)	0.216	–	–
PSA pré-operatório (ng/mL)	0.941 (0.894–0.991)	0.021	0.973 (0.898–1.054)	0.498
Pontuação Gleason	1.145 (0.925–1.417)	0.214	–	–
Estágio tumoral patológico	28.304 (6.714–119.322)	<0,001	36.814 (5.930–228.533)	<0,001
Status do gânglio linfático	3.485 (1.923–6.317)	<0,001	7.286 (2.264–23.445)	<0,001
SII	1.005 (1.002–1.008)	0.003	1.001 (0.996–1.006)	0.803
PET/CT SUVmax	2.302 (1.773–2.989)	<0,001	2.732 (1.768–4.221)	<0,001
Lesões positivas para PET	15.950 (7.972–31.914)	<0,001	27.929 (8.662–90.313)	<0,001

Tabela 2: Análises de regressão logística univariada e multivariada dos fatores associados à BCR. As cirurgias e os correspondentes ICs de 95% são apresentados para variáveis clínicas, patológicas, inflamatórias e de imagem associadas à BCR após prostatectomia radical. As variáveis incluídas no modelo de regressão logística multivariada foram selecionadas com base na significância estatística na análise univariada e/ou em relevância clínica estabelecida. Abreviações: BCR, recorrência bioquímica; OR, razão de chances; IC, intervalo de confiança; PSA, antígeno específico para próstata; SII, índice de inflamação imunológica sistêmica; SUVmax, valor máximo padronizado de absorção; PET, tomografia por emissão de pósitrons.

Na análise de regressão logística univariada, várias variáveis foram significativamente associadas à BCR. Níveis mais altos de PSA pré-operatório estiveram associados a menor probabilidade de recorrência (OR = 0,941, IC 95%: 0,894–0,991, p = 0,021). Estágio tumoral patológico avançado (pT3–4 vs. pT2) demonstrou forte associação com BCR (OR = 28,304, IC 95%: 6,714–119,322, p < 0,001). A positividade dos linfonodos também esteve significativamente associada ao risco de recidiva (OR = 3,485, IC 95%: 1,923–6,317, p < 0,001). Entre as variáveis relacionadas a biomarcadores, valores elevados de SII (OR = 1,005, IC 95%: 1,002–1,008, p = 0,003), valores máximos de PET/CT_SUV (OR = 2,302, IC 95%: 1,773–2,989, p < 0,001) e a presença de lesões positivas para PET (OR = 15,950, IC 95%: 7,972–31,914, p < 0,001) estiveram todos significativamente associados a um risco aumentado de BCR. Em contraste, idade e escore de Gleason não estiveram significativamente associados à recidiva.

No modelo de regressão logística multivariada, quatro variáveis permaneceram preditoras independentes da BCR. O estágio tumoral patológico avançado permaneceu fortemente associado ao risco de recidiva (OR = 36,814, IC 95%: 5,930–228,533, p < 0,001), assim como a metástase linfântica (OR = 7,286, IC 95%: 2,264–23,445, p < 0,001). PET/CT_{SUV max} também permaneceu associado independentemente à BCR (OR = 2,732, IC 95%: 1,768–4,221, p < 0,001). Lesões positivas para PET demonstraram a associação independente mais forte com recidiva (OR = 27,929, IC 95%: 8,662–90,313, p < 0,001). Os níveis pré-operatórios de PSA e os valores de SII não foram estatisticamente significativos na análise multivariada.

Desempenho e Validação do Modelo
O modelo preditivo combinado demonstrou forte desempenho discriminatório para a previsão do BCR. Na coorte de treinamento, o modelo alcançou um AUC de 0,952 (IC 95%: 0,915–0,990), superando todos os preditores individuais. Entre os preditores de variável única, PET/CT_{SUV máximo} (AUC = 0,793, IC 95%: 0,721–0,864) e lesões positivas para PET (AUC = 0,790, IC 95%: 0,715–0,864) demonstraram o maior desempenho discriminatório. Em comparação, o estágio tumoral patológico apresentou desempenho preditivo moderado (AUC = 0,739), enquanto o status dos linfonodos e o SII apresentaram menor precisão preditiva.

Na coorte de validação, o modelo combinado manteve excelente capacidade discriminativa, com um AUC de 0,927 (IC 95%: 0,861–0,994), confirmando a robustez e estabilidade do modelo preditivo. A classificação relativa de desempenho dos preditores individuais permaneceu consistente, com lesões PET/TC_{SUV MAX} e PET-positivas novamente demonstrando o desempenho discriminatório mais forte.

Gráficos de calibração em ambas as coortes demonstraram concordância entre as probabilidades previstas e observadas de BCR; no entanto, foram observadas desvios em relação à calibração ideal. A coorte de treinamento apresentou um intercepto de calibração de –3,80 e uma inclinação de 7,34, enquanto a coorte de validação demonstrou um intercepto de –3,36 e uma inclinação de 6,37. Embora as curvas de calibração geralmente seguissem a linha de referência, esses valores de inclinação sugerem potencial superajuste do modelo ou instabilidade de calibração e, portanto, devem ser interpretados com cautela (Figura 1).

Figura 1. Avaliação de desempenho do modelo preditivo combinado em coortes de treinamento e validação. (A) Curvas ROC comparando o modelo combinado e os preditores individuais na coorte de treinamento. (B) Curvas ROC comparando o modelo combinado e preditores individuais na coorte de validação. (C) Curva de calibração do modelo combinado na coorte de treinamento, mostrando concordância entre as probabilidades previstas e observadas de BCR. (D) Curva de calibração do modelo combinado na coorte de validação. A linha tracejada diagonal representa a calibração ideal, e a curva sólida representa as probabilidades previstas pelo modelo. Abreviações: ROC, característica operacional do receptor; AUC, área sob a curva; SII, índice de inflamação imunológica sistêmica; _{SUV máximo}, valor máximo de absorção padronizado; LN_pos, positividade dos gânglios linfáticos; PET_pos, lesões positivas por tomografia por emissão de pósitrons; BCR, recorrência bioquímica. Por favor, clique aqui para ver uma versão ampliada desta figura.

A análise da curva de decisão apoiou ainda mais a utilidade clínica do modelo preditivo combinado. Na coorte de treinamento, o modelo alcançou um benefício líquido máximo de 0,246 e superou consistentemente tanto as estratégias de tratamento total quanto as de tratamento não em uma faixa de probabilidade limiar clinicamente relevante de 0 a 0,50, indicando potencial utilidade para estratificação individualizada do risco pós-operatório (Figura 2).

Figura 2. Análise da curva de decisão do modelo preditivo combinado. Análise da curva de decisão mostrando o benefício clínico líquido do modelo combinado em uma faixa de probabilidades limiar. A linha sólida representa o modelo combinado, a linha tracejada representa a estratégia treat-all, e a linha pontilhada representa a estratégia treat-non. O modelo demonstra maior benefício líquido em uma ampla gama de probabilidades limiar, indicando potencial utilidade clínica para estratificação individualizada do risco pós-operatório. Por favor, clique aqui para ver uma versão ampliada desta figura.

Análise de Subgrupos (Acompanhamento > 12 meses)
Um total de 133 pacientes foi incluído na análise de subgrupos após a exclusão de 107 pacientes com durações de acompanhamento de ≤12 meses. Entre pacientes com duração de acompanhamento >12 meses (n = 133), a análise de regressão logística multivariada demonstrou que estágio tumoral patológico (OR = 36,814, IC 95%: 5,930–228,533, p < 0,001), status dos linfonodos (OR = 22,064, IC 95%: 3,275–288,367, p < 0,001), PET/TC_{SUV máximo} (OR = 10,245, IC 95%: 2,905–72,867, p = 0,004) e lesões positivas para PET (OR = 51,458, IC 95%: 8,940–530,327, p < 0,001) permaneceram significativamente associados ao BCR. Em contraste, o IBI não foi associado independentemente ao BCR na análise de subgrupos (OR = 1,004, IC 95%: 0,997–1,012, p = 0,255) (Tabela 3).

Parâmetros	Razão de chances (IC 95%)	Valor P
Estágio tumoral patológico	36.814 (5.930–228.533)	<0,001
Status do gânglio linfático	22.064 (3.275–288.367)	<0,001
SII	1.004 (0.997–1.012)	0.255
PET/CT SUVmax	10.245 (2.905–72.867)	0.004
Lesões positivas para PET	51.458 (8.940–530.327)	<0,001

Tabela 3: Análise de regressão logística multivariada dos fatores associados à BCR em pacientes com duração de acompanhamento de >12 meses. Uma análise de regressão logística multivariada foi realizada em um subgrupo de pacientes com durações de acompanhamento >12 meses (n = 133) para avaliar a robustez dos preditores associados à BCR após prostatectomia radical. Razões de chances (ORs) com intervalos de confiança (ICs) correspondentes de 95% são apresentados para todas as variáveis incluídas no modelo multivariado. Abreviações: BCR, recorrência bioquímica; OR, razão de chances; IC, intervalo de confiança; SII, índice de inflamação imunológica sistêmica; _{SUV máximo}, valor máximo de absorção padronizado; PET, tomografia por emissão de pósitrons.

Disponibilidade de Dados:
Todos os dados gerados ou analisados durante este estudo estão incluídos neste artigo publicado e em seu arquivo de informações suplementares (Tabela Suplementar 1).

Tabela Suplementar 1: Conjunto de dados em nível de paciente desidentificado usado para desenvolvimento e validação de modelos preditivos. A tabela suplementar contém variáveis clínicas, patológicas, inflamatórias, de imagem, de acompanhamento e de desfecho desidentificadas em nível de paciente, usadas para desenvolvimento e validação de modelos. As variáveis incluem SII, PET/CT_{SUV max}, status positivo da lesão PET/CT, estágio patológico do tumor, status de recidiva bioquímica (BCR), idade, escore de Gleason, nível pré-operatório de PSA, status do linfonodo, duração do acompanhamento e tempo até a BCR. Todos os identificadores de pacientes foram removidos antes da análise para garantir confidencialidade e conformidade com os padrões éticos institucionais. Abreviações: SII, índice de inflamação imunológica sistêmica; PET/CT, tomografia por emissão de pósitrons/tomografia computadorizada; _{SUV máximo}, valor máximo de absorção padronizado; BCR, recidiva bioquímica; PSA, antígeno específico para próstata. Por favor, clique aqui para baixar este arquivo.

Discussion

Neste estudo, desenvolvemos com sucesso um modelo preditivo abrangente para BCR após prostatectomia radical em pacientes com câncer de próstata, integrando a SII, estágio patológico, status dos gânglios linfáticos e os achados pré-operatórios de imagem PET/CT 18F-PSMA-1007. O modelo demonstrou excelente desempenho discriminativo, com um AUC de 0,95, destacando o benefício de combinar múltiplos marcadores biológicos e de imagem para uma estratificação precisa de risco. O estágio tumoral patológico surgiu como um preditor poderoso e independente da BCR. Pacientes com tumores em estágio avançado (pT3b e pT4) apresentaram taxas significativamente maiores de recorrência, consistentes com a literatura estabelecida que reconhece o estadiamento tumoral como um determinante crítico do^{prognóstico 1,2}. Estágio tumoral mais alto correlaciona-se com extensão extracapsular e invasão da vesícula seminal, ambos associados a desfechos oncológicos^{pobres 3}. Isso reforça a necessidade de vigilância pós-operatória diligente e consideração de terapias adjuvantes precoces em pacientes com características patológicas de alto^{risco 9}.

O papel da imagem pré-operatória 18F-PSMA-1007 PET/CT em nosso modelo preditivo é particularmente notável. Pacientes com valores_máximos de SUV mais altos e exames PET/CT positivos apresentaram riscos significativamente aumentados de BCR. Esses achados estão alinhados com pesquisas anteriores que demonstraram a sensibilidade e especificidade superiores da PET da imagem PET específica do antígeno de membrana prostática (PSMA) para detectar recorrências locoregionais e distantes em comparação com modalidades convencionais^{de imagem 10,11}. Uma meta-análise de Alberts et al. apoia ainda mais o uso de traçadores PET PSMA, indicando que valores_máximos mais altos de SUV estão fortemente associados à biologia agressiva^{da doença 7.} Notavelmente, o limiar_máximo dos SUVs em nosso estudo (5,46) correspondeu de perto aos relatados em ensaios multicêntricos anteriores, reforçando sua validade externa. Além disso, estudos emergentes demonstraram a utilidade do PSMA PET/CT no monitoramento da resposta à terapia neoadjuvante em pacientes com câncer de próstata^12,13. No entanto, nossa coorte foi limitada a pacientes que não haviam passado por nenhum tratamento sistêmico pré-operatório, o que nos permitiu avaliar o valor prognóstico nativo da PET/TC e dos biomarcadores inflamatórios antes da intervenção terapêutica. Embora o 18F-PSMA-1007 PET/CT ofereça sensibilidade superior à imagem, ele ainda não está amplamente acessível em todos os sistemas de saúde, especialmente em ambientes de poucos recursos. Para explorar a potencial adaptabilidade do nosso modelo, realizamos uma análise exploratória usando um modelo simplificado que incorporou apenas o SII e o estágio patológico do tumor. Embora o desempenho preditivo (AUC) desse modelo reduzido tenha sido menor do que o do modelo completo, ele manteve um poder moderado de discriminação. Esse achado sugere que uma abordagem simplificada ainda pode ajudar na estratificação básica do risco pós-operatório quando o PSMA PET não está disponível. Pesquisas futuras podem focar em otimizar esses modelos simplificados ou integrar outros biomarcadores amplamente acessíveis para uma utilidade clínica mais ampla.

Marcadores inflamatórios sistêmicos, como a SII, refletem a interação entre imunidade do hospedeiro e inflamação que promove tumores. Níveis elevados de SII foram associados a maior risco de recorrência em nossa coorte, consistente com meta-análises anteriores que destacaram seu valor prognóstico em malignidades^{genitourinárias 4,6}. Embora o SII não tenha alcançado significância estatística na análise multivariada, contribuiu com valor incremental para o modelo combinado, ressaltando seu papel potencial como biomarcador adjunto. Notavelmente, Li et al. e Lolli et al. já demonstraram anteriormente a associação entre SII elevado e baixa sobrevivência em cânceres de bexiga e próstata metastáticos,^{respectivamente 5}. Além disso, selecionamos a SII em vez de outros marcadores hematológicos, como a razão neutrófilo-linfócitos (NLR) ou a razão plaqueta-linfócitos (PLR), pois a SII incorpora três componentes imunológicos — neutrófilos, linfócitos e plaquetas — proporcionando uma visão mais ampla da resposta inflamatória e imune do hospedeiro. Diversos estudos comparativos e meta-análises demonstraram que a SII possui valor prognóstico superior ao NLR e PLR em vários tumores sólidos, incluindo câncer de^{próstata 6,14,15}. Além disso, a SII demonstrou maior reprodutibilidade e estabilidade em populações de pacientes, tornando-se um candidato promissor para estratificação de risco em ambientes^{clínicos 16,17}.

Embora a SII tenha demonstrado uma associação significativa com a BCR na análise univariada, ela não permaneceu independentemente significativa na modelagem multivariada. Para avaliar se isso se devia à colinearidade ou a efeitos não lineares, realizamos análises exploratórias post hoc usando valores de SII dicotomizados, normalização do escore z e termos de interação com achados de PET/TC e estádio tumoral. Essas abordagens não apresentaram melhorias estatisticamente significativas, sugerindo que, embora a SII refleta inflamação sistêmica, seu valor prognóstico incremental pode ser limitado na presença de imagens mais fortes e preditores patológicos. Estudos futuros com amostras maiores podem delimitar melhor o papel contextual dos biomarcadores inflamatórios em modelos de risco multimodais. Integrar múltiplas variáveis em um único arcabouço preditivo aumenta a precisão prognóstica em comparação apenas com fatores individuais. Avanços recentes na pesquisa oncológica enfatizam a superioridade dos modelos multimodais, incorporando parâmetros clínicos, de imagem e moleculares, para personalizar o cuidado ao paciente. Nosso modelo integrado superou significativamente a precisão preditiva de preditores individuais, apoiando essa mudança de paradigma em direção à avaliação holística do risco. Achados semelhantes foram relatados em modelos que combinam os achados de PSMA–PET com classificadores genômicos¹⁸, que alcançaram valores de AUC superiores a 0,90 na previsão inicial de BCR. Embora fatores clinicopatológicos tradicionais, como níveis de PSA pré-operatório, escore de Gleason, status de margem cirúrgica e envolvimento dos linfonodos, sejam indicadores prognósticos bem estabelecidos para BCR^19,20, nosso estudo focou intencionalmente em um modelo integrativo inovador que combina as características de imagem SII, 18F-PSMA-1007 PET/CT e estágio patológico. Essa abordagem visou avaliar a utilidade preditiva de biomarcadores biológicos emergentes e de imagem além das variáveis convencionais. O status de margem cirúrgica foi excluído devido à documentação inconsistente nos prontuários dos pacientes. Embora o status dos linfonodos tenha sido incluído no modelo multivariado final, a potencial multicolinearidade com o estágio tumoral patológico foi cuidadosamente avaliada durante o desenvolvimento do modelo. No entanto, reconhecemos que incorporar preditores clínicos tradicionais adicionais em modelos futuros pode aumentar ainda mais a precisão preditiva e a aplicabilidade clínica. Estudos comparativos que avaliem o valor aditivo da SII e PSMA PET/CT quando combinados com variáveis clínicas estabelecidas são justificados.

Além disso, o desempenho favorável do nosso modelo complementa abordagens em evolução na oncologia de precisão, onde a identificação precoce de pacientes com alto risco de recidiva permite estratégias adjuvantes personalizadas e monitoramento pós-operatório^{mais próximo 21}. Incorporar imagens avançadas com marcadores biológicos como o SII pode abrir caminho para modelos de risco dinâmicos que são atualizados longitudinalmente à medida que os pacientes avançam em sua trajetória clínica. Vários nomogramas amplamente utilizados, incluindo o escore CAPRA-S (Cancer of the Prostate Risk Assessment Post-Chirurgical) e o nomograma de Stephenson, foram validados para prever a BCR após prostatectomia radical com base em fatores clínicos e patológicos tradicionais, como nível de PSA, escore de Gleason, status da margem cirúrgica e envolvimento dos linfonodos. Embora esses modelos sejam valiosos e bem estabelecidos, eles não incorporam marcadores biológicos ou de imagem molecular. Por exemplo, trabalhos recentes demonstraram o valor prognóstico da imagem PET 68Ga-PSMA e sugeriram sua possível integração com o CAPRA-S para maior estratificação de risco^{de recorrência 22}. Nosso modelo complementa essas abordagens integrando inflamação sistêmica (via SII) e imagens de alta sensibilidade (via 18F-PSMA-1007 PET/CT), oferecendo potencialmente uma granularidade aprimorada para estratificação individualizada do risco. Pesquisas futuras poderiam explorar modelos híbridos que combinem nomogramas estabelecidos com biomarcadores emergentes para maior precisão prognóstica.

No entanto, este estudo tem limitações. Nossa análise foi retrospectiva e restrita a uma única instituição, potencialmente introduzindo viés de seleção. A duração mediana do acompanhamento de 15 meses, embora adequada para eventos precoces de recidiva, limita a avaliação de desfechos a longo prazo, como sobrevivência sem metástase e mortalidade específica por câncer. Coortes maiores, prospectivas e multicêntricas são necessárias para validar nossos achados e refinar a calibração dos modelos. Além disso, a futura integração dos escores de risco genômico e das características radiômicas derivadas do PET/CT pode aumentar ainda mais a precisão^{preditiva 23}. Outra limitação importante deste estudo é seu desenho retrospectivo, de centro único, com um tamanho de amostra relativamente limitado, que pode afetar a generalização do modelo preditivo. Embora a validação interna usando uma divisão 70/30 entre trens e testes tenha demonstrado excelente desempenho do modelo, a validação externa usando coortes maiores e multicêntricas é essencial para confirmar sua reprodutibilidade e aplicabilidade em diversos contextos clínicos. Atualmente estamos planejando um estudo prospectivo multicêntrico para validar externamente esse modelo, o que permitirá uma avaliação mais robusta da precisão preditiva, calibração e utilidade real no mundo real para orientar a tomada de decisão pós-operatória. Além disso, o uso da regressão logística para modelar BCR também é uma limitação. Embora o modelamento de riscos proporcionais de Cox seja ideal para analisar a sobrevivência sem recorrência, nosso estudo focou em prever o status do BCR dentro de um período fixo de acompanhamento. Além disso, o momento exato da recorrência não foi registrado de forma uniforme para todos os pacientes, limitando a viabilidade da análise temporal até ao evento. Estudos prospectivos futuros com intervalos de acompanhamento padronizados permitirão modelagem de sobrevivência usando regressão de Cox para refinar ainda mais a previsão de risco. Reconhecemos que o uso de curvas ROC padrão pode não capturar totalmente as variações dependentes do tempo no risco de recorrência. A análise ROC dependente do tempo é mais adequada para modelar os resultados de sobrevivência e pode ser incorporada em estudos futuros com dados padronizados e de acompanhamento de longo prazo para avaliar o desempenho do modelo ao longo do tempo.

Materials

List of materials used in this article

Name	Company	Catalog Number	Comments
18F-PSMA-1007	Shaanxi Zhengze Biotechnology Co., Ltd., China	18F-PSMA-1007	Radiotracer usado para imagem PET/TC de lesões de câncer de próstata
Software Advantage Workstation	GE Healthcare, Chicago, IL, EUA	Versão 4.7	Usado para processamento de imagem PET/TC, definição de região de interesse e quantificação de SUVmax
Analisador de sangue	Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd., China	6000PLUS	Usado para medição de contagens de neutrófilos, linfócitos e plaquetas para o cálculo do SII
Scanner PET/TC	GE Healthcare, Chicago, IL, EUA	Discovery VCT	Usado para aquisição de imagem PET/TC de corpo inteiro
Software de análise de ROI/imagem	GE Healthcare, Chicago, IL, EUA	Software Advantage Workstation (versão 4.7)	Usado para revisão de imagem e análise quantitativa da lesão
Ambiente de software R	R Foundation for Statistical Computing, Viena, Áustria	Versão 4.2.2	Usado para análise estatística, análise ROC e calibração do modelo
Software estatístico SPSS	IBM Corp., Armonk, NY, EUA	Versão 26.0	Usado para análise estatística