Esta revisão examina como as estratégias de sedação e intervenções ambientais relacionadas à circadiana influenciam a organização do sono, os níveis de melatonina, o risco de delírio e a recuperação neurológica em pacientes que recebem terapia de ventilação mecânica na UTI (UTI).
Artigo de revisão
Sedação Direcionada e Intervenções Circadianas em Pacientes de UTI Ventilada Mecanicamente: Uma Revisão Narrativa
Neste artigo
Resumo
Resumo
Os ritmos circadianos regulam os ciclos sono-vigília, secreção hormonal, funções imunológicas e atividade cardiovascular. No entanto, eles são frequentemente interrompidos em pacientes de UTI ventilados mecanicamente devido a doenças críticas, fatores ambientais e exposição a sedativos. Esta revisão narrativa tem como objetivo examinar a interação entre práticas de sedação, intervenções ambientais e a perturbação circadiana. Foi realizada uma busca estruturada e não sistemática no MEDLINE/PubMed, Web of Science e Scopus (200-2025) para identificar estudos mecanicistas e clínicos. Evidências indicam que a sedação profunda e prolongada está associada à diminuição da secreção de melatonina, arquitetura do sono perturbada e aumento do risco de delírio, enquanto a sedação mínima combinada com intervenções não farmacológicas alinhadas ao circadiano, como modulação de luz e ruído e agrupamento de cuidados, pode apoiar a organização. No entanto, os achados permanecem conflitantes e são em grande parte derivados de estudos observacionais. O uso de uma estratégia combinada de sedação e ritmos circadianos representa uma abordagem nova e não testada. Estudos futuros devem incorporar desfechos circadianos padronizados e desenhos controlados para estabelecer causalidade e avaliar a eficácia clínica.
Introdução
Os ritmos circadianos são ciclos biológicos endógenos de 24 horas que regulam sono-vigília, secreção hormonal, função imunológica e frequência cardíaca. Os ritmos circadianos são regulados por um relógio mestre no núcleo supraquiasmático e impulsionam os ritmos periféricos por meio de padrões de atividade neurale hormonal 1,2.
Os ritmos circadianos são frequentemente interrompidos em pacientes da UTI. As UTIs são caracterizadas por exposição constante à iluminação artificial, ruído, cuidados frequentes de enfermagem e fisiopatologia extrema, que perturba os ritmos circadianos. Este último está associado à fragmentação do sono, perda da predominância do sono noturno e oscilações hormonaiscircadianas 3,4. Estudos de polissonografia e actigrafia mostram que pacientes na UTI apresentam diminuição do sono de ondas lentas e REM e passam a maior parte do sono durante odia 3. Estudos recentes sobre actigrafia, melatonina e EEG demonstram perturbação circadiana persistente em pacientes com delirium e pacientes com estadia prolongada na UTI. A perturbação circadiana também pode continuar após alta da UTI e resultar em comprometimentocognitivo 5,6,7,8.
A perturbação circadiana está associada à ventilação mecânica e a medicamentos sedativos. Propofol e benzodiazepinas alteram o eletroencefalograma e bloqueiam o sono 3,9. Pacientes sedados em estado crítico com ventilador apresentam secreção reduzida de melatonina durante a noite e risco maior de delírio do que outrospacientes 10,11. Alterações nos processos do sono e na secreção de melatonina estão associadas ao delírio e à disfunçãocognitiva 1,3,10. Em particular, o delírio está ligado à diminuição da amplitude da melatonina e ao deslocamento de fase, o que pode indicar um papel nessas mudanças na disfunção cerebral.
A disfunção circadiana de doenças graves também envolve processos moleculares de relógio. Isso inclui a expressão alterada de genes-chave do relógio, como proteína semelhante ao ARNT cerebral e muscular (BMAL1), menstruação (PER) e criptocromo (CRY), com aumento da gravidade da doença, internação na UTI e instabilidade hemodinâmica12,13. Essas mudanças indicam uma dessincronização dos clocks central e periférico. Existem outras causas para a perturbação circadiana. A luz noturna reduz os níveis de melatonina e a luz fraca durante o dia prejudica o atenuamento 1,14. Alarmes, ruídos e horários variáveis de atividades de cuidado perturbam o sono e os ritmoscircadianos 3,15. Intervenções sensíveis à circadiana, como agrupamento e o fornecimento de um ambiente sensível à circadiana, melhoram o sono e reduzem o delírio16.
Pesquisas cronológicas fora da UTI demonstraram que o horário das intervenções terapêuticas (cronoterapia) impacta os resultados fisiológicose clínicos 16,17. Mas esses casos são subdesenvolvidos em pacientes de UTI com ventilação mecânica. Esses processos fornecem uma abordagem para integrar sedação e intervenções circadianas para pacientes de UTI em ventilação mecânica. Esta revisão busca fazer mais do que simplesmente fornecer um relato narrativo da ciência da sedação, biologia circadiana e meio ambiente, para entrelaçar a ciência da sedação com a biologia circadiana e o ambiente em um arcabouço conceitual, destacando mecanismos-chave, relevância clínica e oportunidades de pesquisa.
Revisão e perspetiva
Esta revisão narrativa examina evidências mecanicistas e clínicas sobre sedação, perturbação circadiana e intervenção ambiental em pacientes de UTI com ventilação mecânica. Foi realizada uma busca estruturada, porém não sistemática, na literatura para identificar publicações adequadas. PubMed/MEDLINE, Scopus e Web of Science foram pesquisados para estudos relevantes. Para aumentar a transparência metodológica e a reprodutibilidade, estratégias detalhadas de busca específicas para cada banco de dados são fornecidas nos materiais suplementares. As buscas usaram operadores booleanos e palavras-chave relacionadas à biologia circadiana e cuidados críticos. Os limites incluíram estudos de língua inglesa em populações adultas de UTI (2000-2025). As strings completas de busca são fornecidas no arquivo Suplementar. Os termos de busca incluíam: "ritmo circadiano", "cronobiologia", "melatonina", genes do relógio, BMAL1, PER, CRY, sono, ventilação mecânica, unidade de terapia intensiva, UTI, sedação, propofol, benzodiazepinas, dexmedemodimidina, delírio, exposição à luz e ruído.
A lista de referências dos estudos incluídos também foi analisada para estudos adicionais. Os estudos foram selecionados com base em sua relevância para a perturbação circadiana e a restauração em pacientes ventilados mecanicamente. Além disso, estudos mecânicos observacionais, intervencionistas e relacionados também foram incluídos. Os critérios de inclusão incluíram estudos focados em pacientes adultos da UTI, especialmente aqueles que receberam ventilação mecânica, e estudos que estudaram ritmos circadianos, sedação, arquitetura do sono, delírio ou fatores ambientais. Foram incluídos estudos observacionais e intervencionistas, e os estudos mecanicistas e translacionais escolhidos foram necessários. Estudos baseados em pediatria, fora de contexto de UTI, estudos não humanos (exceto quando mecanisticamente relevante) ou estudos não relacionados à biologia circadiana (não sedação em cuidados críticos) não foram considerados. Devido ao formato narrativo da revisão atual, nenhuma avaliação formal de risco de viés nem avaliação da qualidade dos estudos foi realizada; no entanto, os estudos foram filtrados com base em sua relevância e contribuição para o arcabouço conceitual.
A seleção dos estudos foi realizada por meio da triagem preliminar dos títulos e resumos e validação do texto completo baseada na relevância para o arcabouço conceitual; Quaisquer discordâncias de interpretação eram resolvidas por consenso. Como se trata de uma revisão narrativa, a avaliação de risco de viés não foi formalmente conduzida; O estudo não foi classificado e nenhuma síntese quantitativa foi realizada. O objetivo era oferecer uma síntese integradora e geradora de hipóteses das evidências existentes e sugerir um modelo conceitual de sedação baseada em circadianos e cuidados na UTI.
Mecanismo da Interrupção circadiana em pacientes de UTI com ventilação mecânica
A manifestação da perturbação circadiana em pacientes em UTIs ventiladas mecanicamente resulta de interações complexas entre fatores de estresse ambiental, ventilação mecânica, uso de sedação e outros fatores, e não de um fator isolado. Fatores ambientais, clínicos e fisiológicos perturbam a organização circadiana em pacientes ventilados mecanicamente na UTI. Em pessoas saudáveis, o tempo circadiano é controlado pelo núcleo supraquiasmático, que sincroniza os relógios periféricos por meio da luz, hormônios e comportamento1. Essa sincronização é interrompida no ambiente da UTI. O desalinhamento circadiano é fortemente impulsionado por fatores ambientais. Os sinais dia-noite são interrompidos por luz artificial contínua, exposição insuficiente à luz diurna e iluminação excessiva noturna, todos os quais inibem a secreção demelatonina 1. Barulho, alarmes e cuidados noturnos interrompem ainda mais a continuidade do sono e o sincronizamentocircadiano 3.
A ventilação mecânica altera ainda mais a arquitetura do sono e os ritmos circadianos. Exames polissonográficos mostram que, em pacientes colocados em ventilador, as fases de sono de ondas lentas e movimentos oculares rápidos, associadas à estabilidade circadiana, são significativamentereduzidas 3. A assincronia entre ventiladores de pacientes e alguns modos ventilatórios aumenta a frequência das excitações, piorando assim a fragmentação do sono e a dessincronização circadiana. Os sedativos também afetam a regulação circadiana. Propofol e benzodiazepinas alteram a atividade eletroencefalográfica e suprimem os padrões fisiológicos dosono 3. A sedação prejudica a sinalização hormonal circadiana, com redução dos níveis noturnos de melatonina e aumento do risco de delírio relatados em pacientes ventiladosmecanicamente 10. Evidências comparativas recentes demonstram que agentes sedativos exercem efeitos distintos nos padrões de sono e na regulação circadiana. A dexmedetomidina, que é um agonista α2-adrenérgico, foi relatada induzir um estado mais fisiológico semelhante ao sono, com relativa poupa do sono de ondas lentas e incidências menores de delírio do que com benzodiazepinas e propofol. Em contraste, benzodiazepinas e propofol estão consistentemente associados à supressão do sono com movimentos rápidos dos olhos, sinais hormonais circadianos e predisposição ao delirio. Além disso, novas evidências indicam que o grau e a duração da sedação são fatores-chave do desajuste circadiano, sendo a sedação mais profunda e prolongada um fator contribuindo para maior perturbação da ritmicidade circadiana e da continuidade dosono 18,19,20,21. A dexmedetomidina está associada a padrões mais fisiológicos semelhantes aos do sono e a menor incidência de delirio do que benzodiazepinas e propofol, embora ainda possa prejudicar a arquitetura normal do sono e os ritmos hormonais circadianos.
Além dos medicamentos sedativos, os analgésicos, especialmente opioides, podem influenciar independentemente a arquitetura do sono e a regulação circadiana em pacientes gravemente doentes. Sabe-se que opioides suprimem movimentos oculares rápidos e o sono de ondas lentas, distorcem a secreção de melatonina e contribuem para a fragmentação do sono. Além disso, o subtratamento da dor, bem como a exposição excessiva a opioides, foram associados a riscos elevados de delírio e a perturbações dos ciclos de repouso-atividade em populações da UTI. A interação entre analgesia e sedação é, portanto, de interesse clínico, e a exposição combinada pode ter efeitos aditivos no desalinhamento circadiano e no desfecho neurocognitivo. Embora pertinente, o papel da analgesia na perturbação circadiana é pouco pesquisado e requer investigações adicionais dentro de contextos integrados de sedação com cuidados circadianos 8,22,23.
A ruptura circadiana ocorre no nível molecular, como evidenciado pela alteração da expressão dos genes clock centrais. A desregulação dos genes BMAL1, PER e CRY foi relatada em pacientes da UTI e está relacionada à gravidade da doença, duração da estadia na UTI e instabilidadecardiovascular 12. Essas evidências indicam desorganização dos relógios centrais e periféricos, bem como aumento do estresse e da sinalização inflamatória nas células. O desalinhamento circadiano está ligado a desfechos neurológicos e cardiovasculares ruins. A redução da amplitude do sono e a perturbação do sono estão associadas a um risco aumentado de delírio e comprometimento cognitivo em pacientes ventiladosmecanicamente 1,10. Variabilidade anormais da frequência cardíaca e dos ritmos da pressão arterial também estão ligados à perturbação circadiana, que é um sintoma de desequilíbrio autonômico e cardiovascular12.
A interpretação da perturbação circadiana entre os estudos é limitada pela heterogeneidade nos métodos de avaliação circadiana, conforme descrito na seção de limitações. Por fim, o uso de evidências comparativas diretas para isolar os efeitos de intervenções integradas alinhadas ao circadiano, em vez de examinar aspectos individuais, é limitado. A maior parte das informações atuais foi coletada por meio de métodos de cuidado agrupados ou desenhos observacionais, em vez de desenhos fatoriais controlados, e, portanto, não pode ser usada para tirar conclusões definitivas sobre os efeitos aditivos ou sinérgicos da combinação da sedação com a intervenção ambiental. Ensaios fatoriais específicos para circadianos devem ser usados para revelar efeitos de interação e apoiar a atribuição causal. A Figura 1 apresenta uma síntese conceitual das inter-relações entre estressores ambientais, ventilação mecânica, exposição a sedativos e indicadores circadianos comportamentais, hormonais e moleculares, derivados de evidências complementares em vez de um único modelo causal quantitativamente ajustado. Esses mecanismos inter-relacionados destacam que a perturbação circadiana é multidimensional, razão pela qual as intervenções devem abordar de forma abrangente os fatores ambientais, comportamentais e farmacológicos que contribuem para esse transtorno.
Figura 1: Estrutura conceitual de perturbação circadiana em pacientes de UTI ventilados mecanicamente O esquema ilustra as relações entre fatores de estresse ambientais (por exemplo, luz, ruído, inflamação), ventilação mecânica e exposição a sedativos, e seus efeitos comportamentais posteriores (interrupção sono-vigília), hormonais (supressão da melatonina) e moleculares (desregulação dos genes centrais do relógio como BMAL1, PER e CRY). A perturbação nesses domínios está associada a efeitos neurológicos e cardiovasculares adversos, como delírio, comprometimento cognitivo e instabilidade autonômica. Esse modelo é um construto baseado em dados consistentes (veja Limitações) e é apoiado por evidências complementares. Esse arcabouço integra evidências observacionais e mecanicistas e deve ser interpretado como um modelo conceitual, e não como um caminho causal confirmado. Por favor, clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
Intervenções não farmacológicas baseadas em circadianos na UTI
Expandindo a natureza multifatorial da perturbação circadiana, os tratamentos não farmacológicos abordam aspectos do ambiente e do comportamento que podem ser modificados e interagem com práticas de sedação e regulação circadiana inerente. Além disso, intervenções não farmacológicas são importantes para manter e restaurar a sincronização circadiana em pacientes de UTI ventiladas mecanicamente, juntamente com a prática de sedação. Sinais temporais externos (zeitgebers), como exposição à luz, som, exercícios e socialização, regulam os ritmoscircadianos 1. Alterações nesses sinais no ambiente da UTI estão entre os fatores que contribuem para a incompatibilidade circadiana. O regulador do tempo circadiano é principalmente a exposição à luz. A luz do dia forte ajuda a reforçar o sincronizamento circadiano em pessoas saudáveis, e a escuridão noturna promove a secreção de melatonina. Por outro lado, as condições nas UTIs tendem a ser pouca iluminação diurna e alta exposição à luz noturna, o que resulta em secreção inibida de melatonina e diminuição da amplitudecircadiana. Experimentos clínicos mostraram que a exposição de pacientes criticamente doentes à luz à noite está correlacionada com ciclos perturbados de melatonina e predisposição aodelírio 3.
O cuidado alinhado ao circadiano também exige redução de ruído e gestão ambiental. Os níveis de ruído diurnos e noturnos nas UTIs frequentemente estão acima dos limites recomendados, o que contribui para a fragmentação do sono e a perturbação do ritmocircadiano 3. Medidas organizadas de redução de ruído, como otimização de alarmes e períodos de silêncio designados, têm sido associadas à melhora da continuidade do sono e à diminuição de episódios de delírio em populações criticamente doentes, principalmente em estudos observacionais e intervencionistas de centroúnico 16. A estabilidade circadiana também é afetada pelo momento e pela estrutura da enfermagem e do cuidado médico. Intervenções noturnas implacáveis prejudicam a sinalização dia-noite. Também foi demonstrado que organizar as atividades de cuidado e alinhar as intervenções de enfermagem com os princípios de melhoria circadiana da qualidade do sono e redução da ansiedade e do delírio em pacientes deUTI, 16, portanto, a organização do cuidado é um determinante circadiano manipulável.
Os zeitgebers secundários que facilitam o sincronizamento circadiano são a mobilização diurna e o despertar precoce. A mobilização melhora os padrões normais de atividade-repouso e pode aumentar a organização sono-vigília em pacientes em cuidadoscríticos 3. Embora alguns pacientes possam ser restritos em movimento devido à ventilação mecânica, planos detalhados de mobilização passiva e ativa podem ajudar no reforço circadiano, desde que essas práticas sejam usadas regularmente. Embora esses métodos provavelmente promovam a liberação de melatonina e os processos sono-vigília, esses processos devem ser verificados com medições circadianas padronizadas. Evidências emergentes de iniciativas de melhoria da qualidade e pequenos estudos intervencionistas sugerem que estratégias de cuidados em UTI envolvendo ajuste de luz, redução de ruído, agrupamento de cuidados e atividade diurna podem estar associadas à redução do delírio e à melhoria dos resultados cognitivos a longo prazo; No entanto, ensaios randomizados de grande porte alinhado ao circadiano não foram realizadosespecificamente 23. Esses modelos não focam em restaurar a ritmicidade ambiental; em vez disso, eles focam em vias circadianas isoladas umas das outras.
Existem estudos intervencionistas limitados, porém informativos, sobre intervenções de UTI baseadas em circadiana. A ritmicidade da melatonina e o alinhamento circadiano foram encontrados como afetados em pacientes críticos pela terapia dinâmica de aplicação da luz, que visa imitar ciclos fisiológicos de luz e escuridão. Da mesma forma, intervenções multicomponentes que incluem diretrizes de promoção do sono, redução de ruído e agrupamento de cuidados mostraram melhorias na qualidade percebida do sono e redução do delírio. No entanto, a heterogeneidade circadiana (por exemplo, secreção de melatonina, actigrafia, EEG) do desenho do estudo, entrega da intervenção e medidas de desfecho não permite uma comparação direta entre os estudos, nem fornece uma conclusão definitiva sobre o efeitocircadiano 8,23,24,25,26,27 . A intervenção circadiana também foi estudada como suplementação com melatonina. Enquanto a secreção endógena de melatonina é frequentemente prejudicada em pacientes de UTI, a melatonina exógena demonstrou efeitos variáveis na qualidade do sono e na prevenção do delírio, onde os resultados dependem da dose, do momento e dos fatores do paciente28. As evidências existentes, principalmente sobre melatonina, mas também sobre o tempo circadiano, sugerem que ela deve ser tomada regularmente.
Além do manejo da sedação, tratamentos circadianos não farmacológicos podem ser considerados uma abordagem complementar para ajudar a organizar os ritmos biológicos de pacientes ventilados mecanicamente na UTI. A Tabela 1 é uma breve compilação dos fatores mais importantes da perturbação circadiana, das intervenções farmacológicas e não farmacológicas sugeridas para abordá-los, e dos desfechos clínicos, e provavelmente não é um guia prescritivo de intervenção ao leito (mas poderia ser usado para gerar hipóteses e escrever protocolos). A categorização sugerida não foi operacionalizada em um algoritmo clínico de decisão testado; Limiares específicos, priorização de intervenções e confiabilidade interavaliadores para aplicação à beira do leito não foram definidos nem testados. Além disso, nenhuma comparação quantitativa ou validação preditiva da categorização na Tabela 1 foi realizada utilizando pacotes de cuidados de UTI estabelecidos, diretrizes clínicas ou big data. Eles não estimaram tamanhos de efeito, intervalos de confiança ou medidas de desempenho relativo; assim, a superioridade preditiva ou decisória comparativa desse arcabouço em relação aos modelos de cuidado atualmente usados ainda está a ser determinada [Coloque a Tabela 1 aqui]. Embora intervenções únicas sejam usadas para corrigir um ou mais fatores de perturbação circadiana, sua combinação pode ser mais eficaz, segundo modelos de integração sedação-cuidado circadiano.
Modelos integrados de sedação-circadiano e desfechos clínicos.
Embora inúmeros estudos relatem associações entre práticas de sedação, perturbação circadiana e desfechos clínicos, o banco de dados é bastante heterogêneo e principalmente observacional. Tais inconsistências nos achados podem ser atribuídas à variabilidade no desenho do estudo, populações de pacientes, regimes de sedação e medição dos ritmos circadianos. Indicativamente, uma sedação mais leve pode estar associada à redução da incidência de delírio e à melhoria dos ritmos comportamentais, mas não está claro se esses benefícios são atribuídos a efeitos restauradores circadianos específicos ou a efeitos neurológicos mais gerais. Da mesma forma, os efeitos das intervenções ambientais de sinais circadianos, como exposição à luz e promoção do sono, são inconsistentes, afetando a ritmicidade da melatonina e a arquitetura do sono, provavelmente devido a diferenças no tempo da intervenção e nos procedimentos de medição. No geral, as evidências apresentadas são sugestivas, e não conclusivas, ressaltando a necessidade de critérios circadianos padronizados e estudos intervencionistas controlados.
Deve-se ter cuidado para diferenciar entre os vários níveis de evidência nos quais se baseiam as conclusões atuais. Os mecanismos da perturbação circadiana são apoiados por plausibilidade biológica e estudos mecanicistas e translacionalistas, mas a maioria dos achados clínicos baseia-se em estudos observacionais que revelam apenas associações e não causalidade. Ainda há falta de evidências intervencionistas, e as evidências disponíveis são heterogêneas, com variação nos métodos de avaliação circadiana, incluindo perfil de melatonina, actigrafia e análise do sono baseada em ECG. Essas diferenças metodológicas levam a resultados inconsistentes e dificultam a interpretação em estudos cruzados. Com base nisso, as conclusões devem ser tiradas com cautela, e estudos futuros são necessários para padronizar os desfechos circadianos e aprimorar a inferência causal por meio do desenho controlado do estudo.
Além disso, também é sugerido que um modelo integrado de cuidado incorpore abordagens específicas do ambiente e comportamentais, juntamente com sedação baseada em circadiana. O modelo conceitual do alinhamento circadiano enxerga práticas de sedação, interrupção do sono, delírio e disfunção neurológica, cardiovascular e imunológica a jusante como parte de uma única via fisiológica. Tais modelos integrados só podem ser avaliados em termos da magnitude, generalização e longevidade de seus benefícios por meio de avaliação sistemática formal e estudos de efetividadecomparativa 29,30. As evidências de estudos observacionais e análises secundárias dos pacotes de cuidados da UTI indicam que reduzir a exposição a sedativos, combinada com o aprimoramento dos sinais circadianos externos, pode ter um efeito aditivo, embora isso não tenha sido testado diretamente em ensaios randomizados fatoriais. Níveis mais baixos de sedação parecem estar associados à liberação preservada de melatonina e alerta comportamental, enquanto intervenções ambientais neutras para o dia são apoiadas por intervenções com tempocircadiano 1,10.
Evidências atuais destacam a interação entre práticas de sedação, exposições ambientais e biologia circadiana intrínseca, em vez de seus efeitos independentes. Os efeitos dos agentes sedativos na atividade do sistema nervoso central e na sinalização hormonal, assim como o impacto de agentes externos que sincronizam os ritmos circadianos, são fatores ambientais, como exposição à luz, ruído e o horário do dia em que o cuidado é prestado. O impacto cumulativo ou sinérgico desses reguladores internos e externos pode ser sobre o desalinhamento circadiano, arquitetura do sono e consequências neurológicas e cardiovasculares a jusante. Alternativamente, ações complementares, como diminuir a sedação e aumentar a exposição à luz durante o dia e à escuridão à noite, podem funcionar para restaurar a organização circadiana. No entanto, poucas indicações diretas desses efeitos de interação existem, já que a maioria dos estudos os mediuseparadamente 1,3,30. Isso indica uma lacuna significativa na literatura e ressalta a importância de considerar em desenhos fatoriais e integrados de estudos para determinar se planos combinados de sedação circadiana possuem um valor clínico quantificável além do de cada um dos elementos constituintes. Intervenções ambientais e comportamentais sensíveis à circadiana, combinadas com sedação direcionada, têm sido associadas a melhorias em marcadores circadianos selecionados e nos desfechos dos pacientes em comparação com o atendimento ao usuário em estudosindividuais 10,16. No entanto, esses achados, derivados de desenhos heterogêneos, devem ser entendidos como geradores de hipóteses. O cuidado baseado em circadianos pode ser útil para a estabilidade cardiovascular, com base em evidências associativas que ligam distúrbios circadianos e oscilações autonômicas e hemodinâmicas em pesquisas observacionais. A regulação circadiana é importante para a variabilidade da frequência cardíaca e para a ritmicidade da pressão arterial, e a desregulação desses ritmos tem sido associada à instabilidade hemodinâmica em pacientescriticamente doentes 12. Estratégias voltadas para preservar o tempo circadiano têm sido associadas a padrões autonômicos mais estáveis e à recuperação da variabilidade fisiológica cardiovascular em análises observacionais, mas as associações causais ainda precisam ser confirmadas.
A sedação guiada por circadiano pode melhorar o desfecho neurológico, mas estudos randomizados específicos que avaliam diretamente regimes de sedação circadiana consistentes são escassos. A dessincronização circadiana na administração de sedativos interrompe padrões de atividade corticais relacionados ao sono profundo e à plasticidadesináptica 3. Abordagens que consideram a profundidade da sedação e o tempo circadiano podem reduzir a exposição durante períodos de vulnerabilidade biológica e poderiam potencialmente beneficiar a recuperação cognitiva e diminuir o comprometimento neurocognitivo a longoprazo. Estratégias integradas poderiam afetar a regulação do gene do relógio em nível molecular. Evidências de dessincronização circadiana em pacientes criticamente doentes, incluindo alterações na expressão de genes do relógio central como BMAL1, PER e CRY, demonstraram continuar após a altada UTI 12. Modelos de cuidado circadianos consistentes podem facilitar a rearrainagem molecular durante a recuperação, reduzindo a carga sedativa e fortalecendo os sinais ambientais temporais; essa interpretação baseia-se em grande parte em dados mecanicistas e translacionalistas, em vez de ensaios intervencionistas diretos em populações de UTIs.
A plausibilidade biológica para efeito aditivo é apoiada pela melhoria dos resultados de sobrevivência e funcionais observados em pacotes modernos de cuidados de UTI, que incluem minimização da sedação, promoção da mobilidade precoce, promoção do sono e monitoramento dodelírio 31. No entanto, esses feixes não foram destinados a intervenções específicas circadianas, e seus efeitos específicos são indutivos. Novos paradigmas de cuidado cronobiológico em UTI baseiam-se na coerência da terapia farmacológica, enfermagem e intervenções ambientais com fisiologia circadiana, com foco no cronograma e na seleção da intervenção1. Em geral, o conceito de modelos integrados de sedação e cuidados circadianos é uma abordagem ampla e orientada por hipóteses para a questão da suscetibilidade fisiológica entre os pacientes da UTI ventilada mecanicamente. Esses modelos podem auxiliar na recuperação neurológica e fisiológica ao abordar os fatores ambientais, farmacológicos e moleculares da perturbação circadiana. A Figura 2 apresenta um modelo de cuidado integrado sugerido que conecta a sedação específica e o tratamento ambiental ajustado circadiano à organização dos ritmos biológicos e dos resultados clínicos. A plausibilidade biológica do modelo é apoiada por associações básicas entre delírio, comprometimento cognitivo e recuperação retardada, arquitetura do sono perturbada e ritmicidade alterada damelatonina 1,3.
No entanto, o quadro assume que melhorias na ritmicidade da melatonina, organização do sono e expressão do gene do relógio são substitutos válidos dos resultados do delirio, cognitivo e cardiovascular. Há falta uma análise formal de mediação que ligue o alinhamento de biomarcadores circadianos aos resultados clínicos, como confirmado em coortes de UTI ventiladas mecanicamente, e pesquisas futuras são necessárias para determinar relações causais e eficácias clínicas.
Figura 2: Modelo integrado de sedação-cuidados circadianos em pacientes de UTI ventiladas mecanicamente. Esse modelo conceitual mostra como o alinhamento circadiano pode ser facilitado combinando práticas específicas de sedação (por exemplo, minimizando a profundidade da sedação quando possível) com intervenções circadianas em linha (por exemplo, exposição à luz durante o dia, redução do ruído noturno, agrupamento de cuidados e mobilização precoce). A melhora da organização circadiana é hipotetizada como associada à redução do delírio, melhores resultados cognitivos, maior estabilidade cardiovascular e menor duração da internação na UTI; No entanto, essas associações permanecem em grande parte não testadas e precisam de confirmação prospectiva. O modelo representa uma síntese das evidências disponíveis e indica interações potenciais, embora a maioria das relações não tenha sido confirmada em estudos intervencionistas subsequentes. O modelo também é destinado à geração de hipóteses e ao foco do desenho futuro do estudo (veja limitações). Por favor, clique aqui para ver uma versão ampliada desta figura.
Clinicamente, uma abordagem circadiana para a sedação pode incluir a redução da profundidade da sedação quando apropriado, a correspondência da sedação aos ciclos dia-noite e, ao mesmo tempo, maximizar estímulos ambientais adequados, como exposição à luz durante o dia e minimização do ruído durante a noite. Algumas aplicações práticas incluem a interrupção diária da sedação, prevenção de intervenções noturnas injustificadas e o estabelecimento de regimes organizados de promoção do sono. Essas estratégias, no entanto, precisam ser contrabalançadas pela necessidade clínica, já que a sedação profunda ainda é necessária em certas situações, como insuficiência respiratória grave ou assincronia do ventilador. Assim, o cuidado baseado em circadianos pode ser considerado uma prática adaptável e orientada ao paciente, em vez de um conjunto rígido de diretrizes, e suas modificações devem ser adaptadas à gravidade da doença e às limitações da UTI.
Desafios e limitações no cuidado de UTI alinhado com o âmbito circadiano
Embora haja evidências crescentes para o uso de estratégias orientadas à circadiana na sedação e no cuidado, existem múltiplas limitações para seu uso extensivo em pacientes em ventilação mecânica em UTIs. A própria doença crítica causa instabilidade fisiológica significativa, inflamação sistêmica e estresse metabólico que não são independentes da exposição ambiental ou de intervençõesfarmacológicas 1,3. Isso significa que restaurar a organização circadiana na UTI é um processo intrinsecamente complexo e provavelmente requer intervenções multimodais ao longo do tempo. Uma desvantagem significativa é que há uma exigência clínica, em grupos selecionados de pacientes, de serem sedados profundamente ou a longo prazo. A sedação profunda também é uma prática comum em pacientes com síndrome de desconforto respiratório agudo grave, hipoxemia refratária ou alta demanda de ventiladores para promover a sincronia do ventilador e evitar lesão pulmonar autoinfligida em pacientes. Nesses contextos, estratégias de sedação que poupam a circadiana podem não ser viáveis, e a inibição da liberação de melatonina e da organização fisiológica do sono pode, portanto, serinevitável 10,32,33.
Desafios práticos também são encontrados na modificação ambiental dentro da UTI. A capacidade de controlar a exposição à luz e ao ruído é limitada por fatores estruturais, como acesso limitado à luz natural, compartilhamento dos quartos dos pacientes e a necessidade de monitorar os pacientes 24 horas por dia. Embora existam protocolos para modulação de luz e redução de ruído, sua implementação pode ser inconsistente devido aos requisitos de pessoal, intervenção emergencial e a variação da carga de trabalho daunidade 10, 15, 34, minando assim a eficácia das estratégias ambientais circadianas congruentes. Há pouca avaliação da atividade circadiana entre pacientes em estado crítico. Embora informativos em contextos de pesquisa, perfis regulares de melatonina, actigrafia ou medições de estadiamento do sono são incomuns na prática clínica. Uma avaliação mecanicista de marcadores moleculares circadianos, incluindo a expressão do gene do relógio, requer técnicas laboratoriais especializadas e não é viável ao lado doleito 12. A ausência de medições circadianas padronizadas e simultâneas limita a avaliação em tempo real do status circadiano e da resposta às intervenções.
A heterogeneidade do paciente também complica o cuidado alinhado com a circadiana. Idade, condições comórbidas, cronótipo subjacente e distúrbios do sono pré-existentes são determinantes do controle circadiano e podem alterar as respostas tanto à intervenção sedativa quantoà intervenção ambiental 1. Além disso, a desregulação circadiana pode persistir além da alta na UTI e contribuir para comprometimento neurológico e funcional de longo prazo que não é rotineiramente avaliado em um ambiente de cuidados agudos. Uma segunda fraqueza é a falta de procedimentos padronizados especificamente projetados para incorporar conceitos de ritmo circadiano no manejo da sedação. A maioria dos pacotes de cuidados de UTI atualmente disponíveis foi projetada para melhorar a segurança e reduzir complicações, como o delírio, em vez de restabelecer a biologiacircadiana 31. Consequentemente, os efeitos circadianos são frequentemente os desfechos em ensaios clínicos que não são quantificados dessa forma. Além disso, a síntese apresentada na Figura 1, na Figura 2 e na Tabela 1 baseia-se em uma revisão narrativa e não inclui uma avaliação formal de risco de viés; assim, o viés de seleção e publicação, além da heterogeneidade não medida, podem influenciar a conclusão alcançada.
Por fim, a variedade de desenhos de estudos, populações de pacientes e medidas de desfecho impede comparações diretas entre estudos e a avaliação da força das evidências por trás de intervenções circadianasindividuais 23. Ensaios prospectivos em grande escala incorporando desfechos circadianos padronizados e desenhos fatoriais são necessários para definir estratégias ótimas e esclarecer a relação de causa e efeito. De forma abrangente, embora o cuidado em UTI consistente com circadiana seja potencialmente uma modalidade eficaz, seu uso é limitado por necessidade clínica, restrições ambientais e estruturais, questões de medição e lacunas nas evidências padronizadas. Enfrentar esses desafios será necessário para traduzir avanços na biologia circadiana para a prática rotineira de cuidados críticos.
Direções futuras em sedação alinhada à circadiana e cuidados na UTI
O futuro do cuidado em UTI alinhado com a circadiana depende da integração da fisiologia circadiana na prática comum de sedação e cuidado. As iniciativas atuais de sedação são baseadas principalmente no conforto e segurança, com pouca consideração ao horário do dia. Pesquisas em cronofarmacologia mostraram que as respostas farmacodinâmicas e farmacocinéticas podem variar ao longo dos ciclos circadianos, sugerindo que o momento da sedação pode influenciar a recuperação neurológica e a preservaçãocircadiana 35. No entanto, essa ideia é principalmente uma extrapolação de grupos fora da UTI e deve ser confirmada em pesquisas prospectivas envolvendo pacientes em ventilação mecânica. É possível que a incorporação do tempo circadiano nos programas de sedação reduza a supressão hormonal mantendo a eficácia clínica.
As oportunidades do tratamento circadiano pessoal se beneficiaram dos avanços tecnológicos no monitoramento. Sensores vestíveis, actigrafia e análise do ritmo fisiológico mostraram-se viáveis para estimar a fase circadiana e a integridade do ritmo empacientes hospitalizados 36. A confiabilidade, resposta e utilidade clínica dessas ferramentas em populações criticamente doentes e ventiladas mecanicamente são questões que precisam ser estabelecidas em pesquisas futuras. A aplicação dessas ferramentas no sistema de monitoramento da UTI pode oferecer uma oportunidade para coordenar sedação, mobilização e cuidado com o status circadiano do paciente. Mesmo doenças agudas em nível molecular não impedem a perturbação circadiana. A mudança na expressão do gene clock, observada na UTI, sugere desregulação circadiana12. Modelos experimentais sugerem que a modulação das vias dos relógios moleculares pode aumentar a resiliência ao estresse e a recuperação37. A capacidade das intervenções clínicas circadiana-síncronas de normalizar essas mudanças moleculares, e se sua normalização pode resultar em melhores resultados centrados no paciente, permanece uma questão sem resposta que precisa ser abordada por meio de estudos mecanicistas e intervencionistas.
O design ambiental é uma área importante para o desenvolvimento. A razão é que a iluminação dinâmica que imita o ciclo natural de luz e escuridão melhora a estabilidade dos ritmos circadianos e a qualidade do sono emhospitais 38. Para estabelecer os efeitos aditivos ou sinérgicos do alinhamento circadiano nos desfechos clínicos dessas intervenções ambientais, são necessários ensaios prospectivos específicos para UTI para determinar se essas intervenções, isoladamente ou em combinação com estratégias de redução de sedação, têm efeitos aditivos ou sinérgicos. Futuros ensaios clínicos também devem usar desfechos circadianos e clínicos padronizados. Recomendam-se pontos finais circadianos como a avaliação serial da ritmicidade da melatonina (amplitude e temporização de fase), arquitetura objetiva do sono, avaliação do ritmo de repouso-atividade baseada em actigrafia e, sempre que possível, perfis de expressão gênica de relógios periféricos. Especialistas propuseram que medidas de desfecho circadianas, como ritmicidade da melatonina e o horário do sono, devem ser usadas para avaliar a eficácia das intervenções cronológicas em cuidadoscríticos 39. Essas medidas serão importantes para fortalecer as evidências e a implementação.
Desafios e limitações no cuidado de UTI alinhado com o âmbito circadiano
Os resultados desta revisão narrativa são limitados de várias maneiras, que devem ser levadas em conta ao interpretar essas descobertas. A desregulação circadiana de pacientes gravemente doentes é complexa e depende de inflamação sistêmica, danos aos órgãos, contato ambiental, ventilação mecânica e terapias farmacológicas. Esses sistemas mutuamente suportáveis complicam a separação dos efeitos independentes da profundidade da sedação e da modificação ambiental no alinhamento circadiano. A base de evidências disponível é heterogênea no desenho do estudo e na metodologia de medição circadiana. Eles fornecem avaliações baseadas em amostragem de melatonina, actigrafia, medidas do sono baseadas em EEG e expressão gênica do relógio periférico, nenhuma das quais é padronizada em todos os estudos. Essa heterogeneidade torna a comparação impossível e descarta a síntese quantitativa.
É importante notar que a maioria das informações que ligam a disrupção circadiana aos resultados neurológicos e cardiovasculares é de caráter associativo. Resultados de estudos observacionais e análises secundárias de intervenções agrupadas na UTI indicam que a exposição à sedação, sinais ambientais, biomarcadores circadianos e desfechos clínicos estavam relacionados, mas não causalmente. Há evidências comparativas diretas limitadas avaliando os efeitos aditivos ou sinérgicos da sedação direcionada concomitante e das intervenções ambientais alinhadas com circadiana, e não há ensaios randomizados fatoriais disponíveis. A implementação também é limitada por razões práticas. As indicações clínicas para sedação profunda podem ser adaptadas a grupos específicos de pacientes, enquanto adaptações ambientais podem ser limitadas pelas condições estruturais e operacionais da UTI. Por fim, esta é uma revisão narrativa, então não há avaliação e avaliação de evidências com risco de viés. Portanto, os achados devem ser interpretados como hipóteses experimentais, e não como trabalhos conclusivos sobre eficácia comparativa.
Conclusões
Este estudo apoia uma abordagem integrada onde a sedação e as intervenções circadianas desempenham um papel complementar na UTI. Pacientes de UTI que recebem ventilação mecânica são particularmente vulneráveis à perturbação circadiana causada pelos efeitos combinados da doença, sedação e ambiente. Intervenções combinadas de sedação e circadiana são uma intervenção promissora, porém não testada, que precisa ser rigorosamente avaliada em estudos experimentais focados em marcadores circadianos padronizados.
| Tipo de estudo | Fatores contribuintes | Fatores que contribuíram para a regulação circadiana | Consequências clínicas | Referências |
| Ambiente de UTI | Alto nível de ruído, iluminação excessiva noturna, luz artificial contínua e interrupções frequentes de cuidados | Sono intermitente, perda da sinalização dia-noite, supressão da secreção de melatonina | Disfunção cognitiva, má qualidade do sono e delírio | 3,16 |
| Ventilação mecânica | Configurações de suporte respiratório, modo ventilador e assincronia paciente-ventilador | Sono intermitente, redução do sono de ondas lentas e sono REM | Estadia prolongada na UTI e recuperação neurológica comprometida | 6 |
| Medicamentos sedativos | Sedação prolongada ou profunda, propofol, benzodiazepinas | Redução da liberação de hormônios circadianos, alteração da arquitetura do sono | Instabilidade neurológica, aumento do risco de delírio | 8 |
| Regulação circadiana molecular | Alteração na expressão de genes clock como BMAL1, PER e CRY | Dessincronização de clocks central e periférico | Desregulação fisiológica prolongada, instabilidade cardiovascular | 1,12 |
| Intervenções não farmacológicas | Redução de ruído, modulação de luz, mobilização precoce, agrupamento de cuidados | Reforço do arranque circadiano e da amplitude do ritmo | Redução do delírio, melhora na qualidade do sono | 1,12 |
| Abordagens de cuidado integrado | Intervenções combinadas de sedação direcionada e circadiana | Restauração proposta dos ritmos comportamentais, hormonais e moleculares | Melhora dos resultados cardiovasculares e neurológicos | 6,8 |
Tabela 1: Esta tabela fornece os resumos dos achados baseados em evidências, juntamente com a ideia de geração de hipóteses, e não deve ser considerada uma ferramenta estabelecida de tomada de decisão clínica.
Divulgações
Os autores declaram que não possuem interesses concorrentes ou conflitos de interesse relacionados a este manuscrito.
Agradecimentos
Os autores não receberam nenhum financiamento para esse trabalho. Os autores conduziram esta revisão sem apoio financeiro de qualquer agência pública, comercial ou sem fins lucrativos
Referências
- McKenna, H., van der Horst, G. T. J., Reiss, I., Martin, D. Clinical chronobiology: a timely consideration in critical care medicine. Critical care (London, England). 22 (1), 124(2018).
- Moore, R. Y. The suprachiasmatic nucleus and the circadian timing system. Progress in molecular biology and translational science. 119, 1-28 (2013).
- Telias, I., Wilcox, M. E. Sleep and circadian rhythm in critical illness. Annual Update in Intensive Care and Emergency Medicine 2019. , 651-664 (2019).
- Kamdar, B. B., Needham, D. M., Collop, N. A. Sleep deprivation in critical illness: its role in physical and psychological recovery. Journal of intensive care medicine. 27 (2), 97-111 (2012).
- Delaney, L. J., Elliott, R. Sleep disturbance in ICU: a pathway to delirium. Intensive and Critical Care Nursing. 90, 104138(2025).
- Kieswick, S., Gibbison, B. Critical care delirium: prevention, identification and management: a narrative review. Anaesthesia. , (2026).
- Marchasson, L., et al. Impact of sleep disturbances on outcomes in intensive care units. Critical Care. 28 (1), 331(2024).
- Boyko, Y., Ørding, H., Jennum, P. Sleep disturbances in critically ill patients in ICU: how much do we know? Acta anaesthesiologica scandinavica. 56 (8), 950-958 (2012).
- Brown, E. N., Purdon, P. L., Van Dort, C. J. General anesthesia and altered states of arousal: a systems neuroscience analysis. Annual review of neuroscience. 34 (1), 601-628 (2011).
- Oxlund, J., Knudsen, T., Strøm, T., Lauridsen, J. T., Jennum, P. J., et al. Serum melatonin concentration in critically ill patients randomized to sedation or non-sedation. Annals of Intensive Care. 11 (1), 40(2021).
- Gehlbach, B. K., et al. Temporal disorganization of circadian rhythmicity and sleep-wake regulation in mechanically ventilated patients receiving continuous intravenous sedation. Sleep. 35 (8), 1105-1114 (2012).
- Jiménez-Pastor, J. M., et al. Interaction between clock genes, melatonin and cardiovascular outcomes from ICU patients. Intensive Care Medicine Experimental. 13 (1), 19(2025).
- Archer, S. N., et al. Mistimed sleep disrupts circadian regulation of the human transcriptome. Proceedings of the National Academy of Sciences. 111 (6), E682-E691 (2014).
- Brainard, G. C., et al. Action spectrum for melatonin regulation in humans: evidence for a novel circadian photoreceptor. Journal of Neuroscience. 21 (16), 6405-6412 (2001).
- Vreman, J., Lemson, J., Lanting, C., van der Hoeven, J., van den Boogaard, M. The Effectiveness of the Interventions to Reduce Sound Levels in the ICU: A Systematic Review. Critical care explorations. 5 (4), e0885(2023).
- Pelin, M., Sert, H. The effect of nursing care provided to coronary intensive care patients according to their circadian rhythms on sleep quality, pain, anxiety, and delirium: a randomised controlled trial. BMC nursing. 24 (1), 1-14 (2025).
- Smolensky, M. H., Siegel, R. A., Haus, E., Hermida, R., Portaluppi, F. Biological rhythms, drug delivery, and chronotherapeutics. Fundamentals and applications of controlled release drug delivery. , 359-443 (2011).
- Celis-Rodríguez, E., et al. Evidence-based clinical practice guidelines for the management of sedoanalgesia and delirium in critically ill adult patients. Medicina Intensiva (English Edition). 44 (3), 171-184 (2020).
- Liu, H., et al. Effects of dexmedetomidine on postoperative sleep quality: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. BMC anesthesiology. 23 (1), 88(2023).
- Lewis, K., et al. Dexmedetomidine vs other sedatives in critically ill mechanically ventilated adults: a systematic review and meta-analysis of randomized trials. Intensive care medicine. 48 (7), 811-840 (2022).
- Daou, M., Telias, I., Younes, M., Brochard, L., Wilcox, M. E. Abnormal sleep, circadian rhythm disruption, and delirium in the ICU: are they related? Frontiers in Neurology. 11, 549908(2020).
- Devlin, J. W., et al. Clinical practice guidelines for the prevention and management of pain, agitation/sedation, delirium, immobility, and sleep disruption in adult patients in the ICU. Critical care medicine. 46 (9), e825-e873 (2018).
- Kamdar, B. B., et al. The effect of a quality improvement intervention on perceived sleep quality and cognition in a medical ICU. Critical care medicine. 41 (3), 800-809 (2013).
- Simons, K. S., et al. Dynamic light application therapy to reduce the incidence and duration of delirium in intensive-care patients: a randomised controlled trial. The lancet Respiratory medicine. 4 (3), 194-202 (2016).
- Engwall, M., Fridh, I., Johansson, L., Bergbom, I., Lindahl, B. Lighting, sleep and circadian rhythm: An intervention study in the intensive care unit. Intensive and Critical Care Nursing. 31 (6), 325-335 (2015).
- Patel, J., Baldwin, J., Bunting, P., Laha, S. The effect of a multicomponent multidisciplinary bundle of interventions on sleep and delirium in medical and surgical intensive care patients. Anaesthesia. 69 (6), 540-549 (2014).
- Elliott, R., McKinley, S., Cistulli, P. The quality and duration of sleep in the intensive care setting: an integrative review. International journal of nursing studies. 48 (3), 384-400 (2011).
- Anderson, G., Maes, M. Melatonin: an overlooked factor in schizophrenia and in the inhibition of anti-psychotic side effects. Metabolic Brain Disease. 27 (2), 113-119 (2012).
- Spies, C., Piazena, H., Deja, M., Wernecke, K. -D., Willemeit, T., et al. Modification in ICU Design May Affect Delirium and Circadian Melatonin: A Proof of Concept Pilot Study. Critical care medicine. 52 (4), e182-e192 (2024).
- Perry, H., Alight, A., Wilcox, M. E. Light, sleep and circadian rhythm in critical illness. Current opinion in critical care. 30 (4), 283-289 (2024).
- Balas, M. C., et al. Effectiveness and safety of the awakening and breathing coordination, delirium monitoring/management, and early exercise/mobility bundle. Critical care medicine. 42 (5), 1024-1036 (2014).
- Shah, F. A., Girard, T. D., Yende, S. Limiting sedation for patients with acute respiratory distress syndrome - time to wake up. Current opinion in critical care. 23 (1), 45-51 (2017).
- Grasselli, G., et al. ESICM guidelines on acute respiratory distress syndrome: definition, phenotyping and respiratory support strategies. Intensive care medicine. 49 (7), 727-759 (2023).
- Souza, R. C., da, S., Calache, A. L. S. C., Oliveira, E. G., Nascimento, J. C., Silva, N. D., et al. Noise reduction in the ICU: a best practice implementation project. JBI evidence implementation. 20 (4), 385-393 (2022).
- Smolensky, M. H., Peppas, N. A. Chronobiology, drug delivery, and chronotherapeutics. Advanced drug delivery reviews. 59 (9-10), 828-851 (2007).
- De Rui, M., et al. Sleep and circadian rhythms in hospitalized patients with decompensated cirrhosis: effect of light therapy. Neurochemical research. 40 (2), 284-292 (2015).
- Cederroth, C. R., et al. Medicine in the fourth dimension. Cell metabolism. 30 (2), 238-250 (2019).
- Manfredini, R., Cappadona, R., Tiseo, R., Bagnaresi, I., Fabbian, F. Light, circadian rhythms and health. Therapeutic Landscape Design: Methods, Design Strategies and New Scientific Approaches. , 81-92 (2023).
- Vetter, C., Fischer, D., Matera, J. L., Roenneberg, T. Aligning work and circadian time in shift workers improves sleep and reduces circadian disruption. Current Biology. 25 (7), 907-911 (2015).