Esta revisão de escopo explora o risco de sangramento em pacientes que recebem novos anticoagulantes orais na unidade de terapia intensiva (UTI), com foco principal em fatores de risco únicos para cuidados críticos e planos de manejo, bem como na necessidade de modelos específicos de avaliação de risco para cuidados críticos.
Artigo de revisão
Risco de sangramento associado a novos anticoagulantes orais em pacientes críticos: uma revisão de escopo
Neste artigo
Resumo
Resumo
Novos anticoagulantes orais (NOACs) são amplamente utilizados para a prevenção e tratamento de doenças tromboembólicas; No entanto, pacientes criticamente doentes foram em sua maioria excluídos dos ensaios clínicos randomizados marcantes. O objetivo desta revisão de escopo é mapear e sintetizar sistematicamente as evidências disponíveis sobre o risco de hemorragia associado ao uso de NOACs em pacientes críticos. Além disso, também focamos em fatores de risco específicos da UTI, mecanismos fisiopatológicos e estratégias de manejo. A doença crítica é caracterizada por fisiopatologia dinâmica, disfunção dos órgãos e inflamação sistêmica que pode alterar a exposição a anticoagulantes e o risco de sangramento. Uma abordagem de revisão por scoping foi utilizada para sintetizar os achados de revisões, estudos observacionais, ensaios clínicos e documentos de diretrizes sobre sangramento associado ao NOAC. O foco foi em populações relacionadas a unidades criticamente doentes, como pacientes com disfunção de órgãos, sepse, malignidade e operações invasivas. O resumo das evidências não foi realizado quantitativamente. O sangramento é sempre propenso a disfunção renal e hepática, velhice, malignidade, polifarmácia e tratamento antiplaquetário concomitante. As manifestações clinicamente mais importantes do sangramento são as hemorragias gastrointestinais e intracranianas. O risco de sangramento em pacientes criticamente doentes que recebem NOACs é altamente heterogêneo e dinâmico, com vários fatores específicos de pacientes e doenças afetando o desfecho, mas as evidências atuais não são adequadas nem adaptadas para capturar heterogeneidade entre contextos clínicos. Estudos prospectivos sobre sangramento específico de UTI definiriam melhor o risco de sangramento e informariam o uso e classificação de anticoagulação entre esse grupo.
Introdução
Os anticoagulantes orais novos mais comumente usados (NOACs) são inibidores diretos de trombona (dabigatran) e inibidores do fator Xa (apixabano, rivaroxaban e edoxabano). Grandes ensaios clínicos clínicos randomizados em pacientes com fibrilação auricular e tromboembolismo venoso também foram demonstrados, mostrando que esses agentes proporcionam eficácia não inferior com a varfarina, por taxas semelhantes ou menores de sangramento maior e redução das taxas de sangramento intracraniano, respectivamente 1,2,3. Esses achados são ainda mais apoiados por meta-análises nas classes deNOACs 4.
Apesar desses benefícios, a aplicabilidade dos dados de segurança dos ensaios para pacientes em estado crítico é questionável. Insuficiência renal aguda, disfunção hepática e inflamação sistêmica ocorrem frequentemente em pacientes hospitalizados na UTI (UTI). Essas condições podem alterar o volume de distribuição e a ligação das proteínas plasmáticas. Assim, eles têm um efeito significativo na farmacodinâmica dos anticoagulantes (efeito do medicamento) e na farmacocinética (exposição ao medicamento)5,6. Além disso, pacientes gravemente doentes são frequentemente expostos à polifarmácia, à terapia antiplaquetária concomitante e a procedimentos invasivos, todos aumentando o risco desangramento 7. Além disso, a absorção de fármacos enterais pode ser comprometida em doenças críticas devido à hipoperfusão gastrointestinal, motilidade alterada e administração de vasopressores, o que introduz maior variabilidade na exposição aosNOACs.
Notavelmente, a maioria dos pacientes em estado crítico foi excluída dos principais ensaios NOACs, portanto as estimativas disponíveis de risco de sangramento não podem ser generalizadas para aUTI 4. Portanto, ao tratar doenças agudas com NOACs, os clínicos tendem a extrapolar informações de grupos ambulatoriais estáveis. As evidências acumuladas de estudos observacionais e exames farmacológicos indicam que os efeitos combinados de inflamação e disfunção de órgãos em doenças críticas podem alterar independentemente o risco de sangramento e exposição a anticoagulantes, mas não em combinação com fatores de risco tradicionais em nívelde paciente 9. O uso de ferramentas padrão de predição de risco de hemorragia, desenvolvidas em populações ambulatoriais, tem desempenho limitado em pacientes críticos e não abrange variáveis dinâmicas específicas daUTI 10.
O objetivo desta revisão de escopo é mapear as evidências atuais sobre risco de hemorragia associado ao uso de pacientes críticos dos NOACs, com foco em fatores de risco específicos da UTI e determinantes farmacológicos.
Revisão e perspetiva
Essa revisão de escopo foi realizada utilizando estruturas metodológicas estabelecidas para o mapeamento deevidências 11,12, com procedimentos metodológicos detalhados fornecidos nos materiais suplementares para garantir transparência e reprodutibilidade. O protocolo para esta revisão de escopo não foi registrado prospectivamente. No entanto, essa revisão de escopo seguiu o arcabouço de Arksey e O'Malley, com refinamentos metodológicos informados por Levac et al. e pela orientação do Joanna Briggs Institute.
Essa abordagem foi escolhida para permitir uma ampla identificação de lacunas de conhecimento e variação nas evidências disponíveis, especialmente considerando que populações com doença crítica são frequentemente excluídas dos ensaiosrandomizados 13,14.
A justificativa dessa metodologia foi integrar evidências de populações heterogêneas de UTI e desenhos sobre determinantes de risco de hemorragia sem realizar síntese quantitativa ou análise comparativa de efetividade. A reportagem foi guiada pelos Itens Preferenciais de Reporte para Revisões Sistemáticas e pela extensão da Meta-análise para as Revisões deEscopo 14. Um diagrama de fluxo de Meta-análise para Revisões Sistemáticas e Itens Preferenciais para Revisões Sistemáticas que descreve o processo de seleção do estudo é apresentado nos materiais suplementares.
Critérios de elegibilidade
A elegibilidade incluiu revisões, ensaios clínicos randomizados e ensaios controlados não randomizados, estudos observacionais, diretrizes ou documentos de consenso que descrevessem os desfechos de sangramento relacionados aos NOACs. Os estudos foram obrigados a incluir pacientes adultos em estado crítico, populações de unidades de terapia intensiva ou condições clínicas diretamente relacionadas a uma doença crítica (por exemplo, sepse, disfunção aguda de órgãos) ou procedimentos invasivos. Foram excluídos estudos voltados para populações ambulatoriais estáveis. A Tabela 1 resume os critérios de elegibilidade.
| Domínio | Critérios de Inclusão | Critérios de Exclusão | Referência |
| População | Pacientes adultos recebendo NOACs em doenças críticas, em ambientes de UTI | Populações pediátricas, grávidas e populações ambulatoriais estáveis | 11, 13 |
| Intervenção/Exposição | Uso de NOACs (apixaban, rivaroxaban, dabigatran, edoxaban), incluindo continuação, interrupção ou manejo durante doenças críticas | Estudos focados em antagonistas da vitamina K ou anticoagulantes parenterais sem dados NOAC | 12 |
| Desfechos de Interesse | Eventos de hemorragia, fatores de risco de hemorragia, estratégias de reversão e retomada dos anticoagulantes | Estudos que não relatam desfechos relacionados a sangramentos | 13 |
| Desenho do estudo | Ensaios clínicos randomizados, estudos observacionais, revisões e diretrizes | Relatórios de casos, editoriais, resumos de conferências e comentários | 11, 12 |
| Contexto Clínico | Populações e condições de UTI relevantes para doenças críticas (sepse, procedimentos invasivos, disfunção de órgãos) | Estudos sem relevância para doenças críticas ou prática em UTI | 13 |
| Idioma e tipo de publicação | Publicações em inglês e revisadas por pares | Publicações em outro idioma e fontes não revisadas por pares | 12 |
Tabela 1: Critérios de elegibilidade para seleção de estudos Resumo dos critérios de inclusão e exclusão aplicados a estudos baseados em população, intervenção ou exposição (uso NOAC), resultados de interesse, desenho do estudo, contexto clínico e características da publicação.
Estratégia de busca e fontes de informação
Consultas de busca estruturadas (cada vez mais complexas) foram usadas para pesquisar em grandes bancos de dados biomédicos (PubMed, Embase e Web of Science), abrangendo o período de janeiro de 2009 a março de 2025. Uma busca atualizada foi realizada até março de 2025 para encontrar estudos mais recentes. A estratégia de busca foi uma combinação de vocabulário controlado (MeSH/Emtree) e termos de texto livre para NOACs, hemorragias ou complicações hemorrágicas, e doença crítica ou terapia intensiva, combinadas com operadores booleanos. Artigos adicionais foram selecionados nas listas de referências dos artigos relevantes. Duplicados eram removidos usando um software de gerenciamento de referências antes da triagem. A estratégia completa (incluindo operadores booleanos, filtros específicos de banco de dados e limites de data) está disponível nos Materiais Suplementares. A busca foi limitada a estudos publicados em inglês e envolvendo indivíduos humanos. Dada a natureza de escopo da revisão, não foram impostos limites ao desenho do estudo. Além disso, essa revisão não incluiu de forma abrangente fontes de literatura cinza, como resumos de conferências, teses e relatórios não revisados por pares. A inclusão de documentos de orientação e declarações de consenso, quando relevante, garantiu uma abordagem abrangente em relação às recomendações clínicas.
Seleção do estudo e mapeamento dos dados.
Dois revisores realizaram de forma independente a seleção dos estudos tanto na triagem de título/resumo quanto na revisão do texto completo. As discrepâncias dos revisores foram resolvidas por meio de discussão e, se necessário, consulta com um terceiro revisor. Dois revisores extraíram os dados de forma independente usando um formulário padronizado de gráficos de dados e verificaram cruzadamente para garantir consistência. Além disso, a triagem e seleção de estudos foram facilitadas por softwares de gerenciamento de referências para organização de registros e remoção de duplicados.
Os resultados foram sintetizados narrativamente aplicando a metodologia de revisão por escopo devido à considerável heterogeneidade no desenho do estudo, populações de pacientes e desfechos relatados.
Busca em banco de dados e triagem de referências
A busca em banco de dados e a triagem de referências identificaram 1.050 registros. Após a remoção de duplicados (n = 607), com base no título e resumo, 443 estudos foram analisados, dos quais 139 foram excluídos. Analisamos 304 artigos em texto completo quanto à elegibilidade, excluindo 254 devido à baixa relevância para ambientes de UTI ou desfechos de sangramento. Essa revisão de escopo incluiu, no final, 50 estudos (Figura Suplementar 1S).
Os estudos incluídos foram principalmente observacionais, com ensaios randomizados e literatura secundária (revisões narrativas e diretrizes clínicas). Grande parte das evidências veio de populações não criticamente doentes ou análises retrospectivas, e há poucos dados prospectivos específicos para a UTI. Os estudos incluídos diferiram no desenho, nas populações de pacientes e nas definições de desfechos de hemorragia.
As evidências incluídas foram principalmente na forma de literatura secundária (por exemplo, revisões narrativas e diretrizes clínicas), com um número menor de estudos primários abordando diretamente eventos de hemorragia associados aos NOACs em pacientes críticos. Isso significa que as evidências existentes são escassas e baseiam-se em grande parte em dados extrapolados ou opiniões de especialistas.
Situações clínicas do uso dos NOACs na UTI
A terapia NOACs pode ser administrada a pacientes na UTI como continuação da terapia crônica ou para eventos tromboembólicos agudos em contexto de internação. Cenários comuns em UTI incluem fibrilação auricular, tromboembolismo venoso, trombose associada ao câncer e manejo anticoagulanteperioperatório 15,16. Frequentemente, a terapia NOAC é continuada em contexto de compromisso fisiológico agudo devido à ausência de diretrizes específicas para a UTI e à inquietação em relação à recorrênciatromboembólica 17.
Doença crítica frequentemente exige procedimentos invasivos, interrupção temporária do anticoagulante ou estratégias de transição, tudo isso tornando o manejo do NOACdesafiador 7. Além disso, alterações na absorção gastrointestinal, intolerância à alimentação enteral, bem como interações medicamento-fármaco com antimicrobianos, antifúngicos e agentes antiarrítmicos, corroem o uso seguro dos NOACs naUTI 5,18. Esses fatores levam a uma variabilidade significativa entre pacientes na exposição aos anticoagulantes, o que, por sua vez, impõe considerável incerteza na dosagem e risco de sangramento entre pacientescriticamente graves. Essa variabilidade ressalta a falta de estratégias padronizadas de tratamento anticoagulante específicas para UTI, implicando que todos os pacientes em situação crítica devem passar por uma avaliação de risco individualizada. Na maioria dos estudos disponíveis, esses cenários clínicos apresentam heterogeneidade em termos de risco tromboembêlico e são predominantemente influenciados pelo grau de disfunção dos órgãos, terapias concomitantes e exposição procedimental. Essa variabilidade pode ser devido à falta de diretrizes baseadas em dados específicas para anticoagulação em pacientes de UTI e reforça a estratificação de risco impactante para pacientes gravemente doentes. Esta seção sintetiza os achados de sete estudos incluídos que abordam esse tema. Para compreender esses cenários ou situações clínicas, é necessário considerar os mecanismos fisiopatológicos subjacentes que desempenham um papel fundamental no risco de sangramento em doenças críticas.
Mecanismos fisiopatológicos do risco de sangramento em doenças críticas
A doença crítica é caracterizada por distúrbios profundos na hemostásia devido à inflamação sistêmica, disfunção endotelial e vias de coagulação desreguladas. Essa ativação alterada das vias procoagulante e anticoagulante, frequentemente mediada por sepse e inflamaçãosistêmica 20, leva a um biossistema hemostático perturbado com maior tendência a sangrar. O sangramento microvascular é dominado por sangramento difuso no nível capilar, em vez de sangramento em grandes vasos, e ocorre devido a danos endoteliais e perda de glicocálice. O fenômeno é particularmente relevante em coortes de UTI, como sepse, inflamação sistêmica e choque. Na ausência de lesão vascular focal, a disfunção endotelial pode levar a supuração, sangramento mucoso e sangramento relacionado ao procedimento. No contexto da doençagrave 21, a lesão endotelial e a degradação do glicocálice agravam ainda mais o risco de sangramento microvascular.
A disfunção dos órgãos também impacta NOACs, farmacodinâmica e farmacocinética. A insuficiência renal aguda pode causar acúmulo de medicamentos, especialmente no caso de agentes excretados por reen, como o dabigatran, enquanto a disfunção hepática pode diminuir o metabolismo do inibidor do fatorXa 5,22 A hipoalbuminemia, frequentemente observada em pacientes gravemente doentes, pode aumentar a fração livre dos medicamentos e, consequentemente, aumentar o sangramento. Esses mecanismos indicam que o sangramento em pacientes criticamente doentes que tomam NOACs não pode ser simplesmente atribuído à intensidade da anticoagulação, mas sim reflete a interação entre a exposição a medicamentos e a fisiopatologia específica de uma doença crítica. No entanto, grande parte das evidências desses mecanismos vem de estudos observacionais ou é inferida de populações não criticamente doentes, limitando a força das conclusões e ressaltando a necessidade de investigações mecanicistas e clínicas específicas para UTIs. Quatro estudos foram incluídos para sintetizar essa seção. A síntese qualitativa baseada em conceitos dos determinantes é ilustrada na Figura 1, destacando como transformações fisiopatológicas relacionadas a doenças críticas e mudanças farmacocinéticas-farmacodinâmicas podem interagir para gerar risco dinâmico e específico de sangramento em pacientes que tomam NOAC na UTI Essas mudanças fisiopatológicas são apresentadas na apresentação clínica do sangramento, sugerindo sua variação e gravidade do padrão entre os pacientes criticamente doentes que recebem NOACs.
Figura 1. O arcabouço conceitual dos determinantes de risco de hemorragia em pacientes criticamente doentes que recebem NOACs (A–D) ilustra a interação entre a fisiopatologia relacionada à doença crítica e alterações farmacocinéticas-farmacodinâmicas que contribuem para o risco de hemorragia. (A) resume inflamação sistêmica, perturbação endotelial e glicocálice, coagulopatia e disfunção dos órgãos. (B) descreve mudanças farmacocinéticas, incluindo absorção alterada, aumento do volume de distribuição, redução da eliminação e hipoalbuminemia. (C e D) apresentam manifestações principais de sangramento, incluindo sangramentos gastrointestinais, intracranianos e relacionados a procedimentos. Sangramento microvascular refere-se a hemorragia difusa em nível capilar associada à disfunção endotelial. Por favor, clique aqui para ver uma versão ampliada desta figura.
Padrão e tipo de sangramento entre pacientes críticos em NOACs.
Complicações hemorrágicas em pacientes criticamente doentes que recebem NOACs apresentam padrões diferentes dos das populações estáveis. O sangramento gastrointestinal é a complicação hemorrágica mais frequentemente relatada e ocorre com maior frequência em pacientes com malignidade, doença hepática ou após procedimentos endoscópicos oucirúrgicos 23,24. A hemorragia gastrointestinal em pacientes gravemente doentes pode ser adicional à doença mucosa relacionada ao estresse, perfusão esplancânica alterada e ao uso concomitante de agentesantiplaquetários 25. Embora não seja comum, a hemorragia intracraniana está associada a alta morbidade e mortalidade em ambientes deUTI 26.
Além disso, outros padrões de sangramento clinicamente significativos incluem sangramento relacionado ao local de acesso, sangramento retroperitoneal e sangramento relacionado à intervenção em pessoas que passaram por cirurgia ou após a inserção de cateteres venososcentrais 27. Essas manifestações estão correlacionadas com tendências subjacentes de sangramento microvascular induzidas por disfunção endotelial e coagulopatia associadas a doenças críticas, resultando em atenuação do risco de sangramento macrovascular durante o recebimento de anticoagulação. O sangramento procedimental é um tema especialmente relevante em pacientes críticos devido ao alto potencial de procedimentos urgentes e às oportunidades limitadas para lavaranticoagulantes 18. Notavelmente, ferramentas tradicionais de estimativa de risco de hemorragia, como hipertensão, função renal/hepática anormal, AVC, histórico ou predisposição hemorragica, razão internacional normalizada lábil, pontuação de idosos e de drogas/álcool, além dos fatores anticoagulantes e de risco na fibrilação auricular, não funcionam como esperado em pacientes criticamente doentes, daí seu uso limitado para estimar complicações hemorrágicas entre pacientesde UTI 23. Esses dados sugerem que fatores epidemiológicos e procedimentais modulam os padrões de hemorragia em pacientes gravemente doentes, e as ferramentas de previsão de risco não levam adequadamente em conta essa heterogeneidade. Isso destaca a importância do estabelecimento de modelos específicos para UTI para otimizar a estratificação do risco de hemorragia e direcionar o uso de anticoagulantes. A Tabela 2 apresenta uma visão estruturada das manifestações de sangramento mais comuns com suas características clínicas. Para a síntese desta seção, foram incluídos seis estudos. Além disso, devido à diversidade nas manifestações de sangramento, estratégias adequadas de manejo clínico são necessárias para facilitar a tomada de decisão em pacientes críticos.
| Tipo de sangramento | Contexto Clínico | Fatores Predisponentes | Significado Clínico | Referências |
| Sangramento gastrointestinal | Malignidade, doença hepática, procedimento pós-endoscópico ou cirúrgico | Doença mucosa relacionada ao estresse, perfusão esplâncnica alterada, uso de antiplaquetas | Mais frequentemente relatado | 23, 25 |
| Hemorragia intracraniana | Configurações da UTI | Fatores relacionados a doenças críticas | Alta morbidade e mortalidade | 26 |
| Sangramento relacionado a procedimentos | Inserção de cateter venoso central, cirurgia | Intervenções urgentes, ausência de lavagem do anticoagulante | Clinicamente significativo | 18, 27 |
| Sangramento no local de acesso | Cateterização | Anticoagulação, lesão vascular | Clinicamente significativo | 27 |
| Sangramento retroperitoneal | Doença crítica | Coagulopatia, anticoagulação | Menos comum, mas significativo | 27 |
Tabela 2: Resumo dos padrões de sangramento em pacientes críticos que recebem NOACs. Visão geral dos principais tipos de sangramento, contextos clínicos associados e fatores predisponentes relevantes para pacientes críticos.
Diretrizes sobre sangramento associado ao NOAC em doenças críticas.
Sangramento agudo em pacientes criticamente tratados com NOACs deve ser avaliado prontamente quanto à gravidade do sangramento, status hemodinâmico, função dos órgãos e momento da última dose de anticoagulante. No geral, as medidas de apoio continuam sendo fundamentais, incluindo ressuscitação hemodinâmica, transfusões de sangue, correção de coagulopatia e controle hemostático local sempre quepossível 28,29. Em sangramentos leves, a interrupção temporária da anticoagulação pode ser suficiente, dado o curto período de meia-vida associado aos NOACs; No entanto, sangramentos graves ou potencialmente fatais exigem estratégias de reversão direcionadas. O envolvimento precoce de uma equipe multidisciplinar, incluindo equipes de cuidados críticos, hematologia e intervenção, é fundamental para tentar otimizar o controle do sangramento e contercomplicações 30.
O manejo torna-se mais difícil em pacientes gravemente doentes devido à disfunção concomitante dos órgãos e à necessidade de procedimentos urgentes. A disfunção renal pode retardar a eliminação do medicamento, enquanto o comprometimento hepático e a inflamação sistêmica prejudicam ainda mais a homeostase dacoagulação 31,32. Além disso, anemia, trombocitopenia e coagulopatia relacionadas a doenças críticas podem aumentar independentemente o risco desangramento 33. Com base nos dados disponíveis, as estratégias de manejo são em grande parte favoráveis e individualizadas, ressaltando a falta de protocolos padronizados projetados para pacientes de UTI. O alívio depende fortemente do julgamento dos clínicos, revelando lacunas onde as evidências revelam a necessidade de abordagens estruturadas e baseadas em evidências, específicas para populações com doenças críticas. Além disso, nos casos de hemorragia com risco de vida, a adoção de estratégias específicas de reversão relacionadas à retomada dos anticoagulantes torna-se o componente mais vital do manejo. Seis estudos foram incluídos para sintetizar essa seção.
Estratégia de reversão e reemergência da anticoagulação.
Agentes de reversão específicos têm demonstrado controlar sangramentos graves associados aos NOACs. O idarucizumabe permite a reversão rápida do dabigatran. Andexanet alfa é motivado pelo desejo de reverter os inibidores do fator Xa, caso ocorram eventos de hemorragia descontrolados ou com riscode vida 29,34. Embora as evidências disponíveis mostrem uma reversão eficaz da atividade anticoagulante, há pouco que confirme a melhora dos resultados clínicos em populações criticamente doentes, e o risco de eventos tromboembólicos após a reversão permanece uma preocupaçãocontínua 26.
Quando antídotos específicos não estão disponíveis, agentes inespecíficos podem ser tentados (por exemplo, concentrado do complexo de protrombina), embora as evidências para seus benefícios sejam inconsistentes. A restauração da anticoagulação após o sangramento é um dilema clínico desafiador no paciente em estado crítico. Dados atuais de observação sugerem que a retomada tardia traz um risco tromboembólico maior e pode levar a sangramentos recorrentes quando retomada muito rapidamente, especialmente em pacientes com fontes persistentes não resolvidas de sangramento ou disfunção dosórgãos 23. A necessidade de planos individuais de retomada baseados na gravidade do sangramento, risco trombótico e trajetória de recuperação de órgãos, em vez de intervalos fixos de tempo, é atualmente endossada porespecialistas 35. No entanto, essas diretrizes são baseadas principalmente em dados observacionais e opinião de especialistas, com escassez de estudos prospectivos no ambiente de UTI para informar o momento e a estratégia ideais para a retomada da anticoagulação. Isso representa uma lacuna crucial de evidências e a necessidade de estruturas clínicas validadas aplicáveis a populações com doenças críticas. Assim, as decisões devem ser individualizadas e continuamente reavaliadas durante o curso da UTI. A Figura 2 é um modelo de decisão proposto para manipular NOACs em pacientes críticos, consolidando domínios importantes (por exemplo, gravidade do sangramento, risco trombótico, disfunção dos órgãos e momento de reversão ou retomada da reestruturação) para gerar hipóteses. A implementação clínica futura desse arcabouço precisa de validação em estudos prospectivos. No geral, esses achados destacam a complexidade e heterogeneidade do risco de hemorragia entre pacientes gravemente doentes que recebem NOACs e, assim, fornecem a base para interpretações posteriores. Cinco estudos foram incluídos para sintetizar essa seção.
Figura 2: Um arcabouço conceitual para a tomada de decisão clínica no manejo de NOACs entre pacientes gravemente doentes. A figura resume domínios-chave que influenciam o manejo da anticoagulação, incluindo risco de sangramento, risco trombótico, disfunção dos órgãos e o momento da reversão e retomada da anticoagulação, destacando sua interação dinâmica em ambientes de UTI. Por favor, clique aqui para ver uma versão ampliada desta figura.
Discussão
Esta revisão de escopo destaca a complexidade, dinamismo e interação da fisiopatologia relacionada a doenças críticas com mudanças farmacocinético-farmacodinâmicas observadas no uso de NOACs que aumentam o risco de hemorragia em pacientes gravemente doentes, em vez de identificar apenas anticoagulantes. Cinquenta estudos foram sintetizados, todos demonstrando que as evidências atuais são heterogêneas e em grande parte provenientes de estudos observacionais ou literatura secundária, com poucos dados prospectivos específicos para a UTI. Essas evidências extrapoladas são, claro, uma limitação fundamental do campo e destacam uma ressalva importante quando aplicada a populações gravemente doentes.
Uma descoberta fundamental desta revisão é que pacientes com doença crítica constituem um subgrupo clínico distinto cujo equilíbrio entre trombose e sangramento é particularmente precário. A combinação desses fatores sistêmicos de inflamação, disfunção endotelial, disfunção glicocálica e coagulopatia associada à sepse desequilibra o equilíbrio entre coagulação e lise, colocando os pacientes em risco tanto de eventos trombóticos quanto de sangramento. Essas modificações aumentam os efeitos de desordenamentos de órgãos, principalmente disfunções renais e hepáticas, que por sua vez impactam a farmacocinética dos NOACs e a exposição a medicamentos36,37. Igualmente, há um estado geral de risco duplo em pacientes criticamente graves, impulsionado por mecanismos inflamatórios e endoteliais, semelhante ao observado na trombose associada ao câncer, onde a hipercoagulabilidade causada pelo tumor coexiste com a tendênciahemorrágica 24. Isso enfatiza ainda mais que o sangramento nessas populações não pode ser atribuído apenas ao efeito anticoagulante, mas deve ser visto dentro do contexto mais amplo da disfunção hemostática relacionada à doença.
A proporção de sangramento gastrointestinal relatada nesta revisão também é consistente com dados mais amplos sobre os perfis de segurança dos NOACs. O sangramento gastrointestinal continua sendo a complicação mais comum da anticoagulação oral e é impactado tanto por fatores relacionados ao medicamento quanto ao hospedeiro. Embora tenha sido demonstrada evidência de risco reduzido de hemorragia intracraniana, certos agentes (por exemplo, rivaroxabán e dabigatran em doses mais altas) estão associados a um risco maior de sangramento gastrointestinal em comparação com a varfarina em grandes ensaiosrandomizados 2,3,4. Do ponto de vista mecanicista, a absorção ineficaz de inibidores do fator Xa e a exposição local à mucosa podem aumentar o risco de sangramento, especialmente neste ambiente mucososensível 23. No paciente gravemente adoecido, esse risco aumenta ainda mais devido à doença mucosa relacionada ao estresse, perfusão esplácnica prejudicada e medicamentos frequentes concomitantes, incluindo agentes antiplaquetários. Embora a hemorragia intracraniana seja menos comum, sua alta mortalidade associada ressalta a importância clínica da identificação e tratamento rápidos.
Uma segunda observação notável é a falta de utilidade das ferramentas tradicionais de previsão de risco de hemorragia, incluindo hipertensão, função renal/hepática anormal, AVC, histórico ou predisposição hemorragica, escore de álcool, idosos, drogas/álcool, e anticoagulação e fatores de risco na pontuação de fibrilação auricular em populações de terapia intensiva. Embora essas ferramentas tenham demonstrado desempenho preditivo moderado em populações gerais, podem ser de pouca utilidade em ambientes caracterizados por instabilidade fisiológica aguda e estados clínicos em rápidaevolução 38,39. Até agora, essa limitação foi ainda mais destacada por dados de populações oncológicas, que mostram que os modelos de risco disponíveis não preveem com precisão o sangramento específico dadoença 24,40. No geral, esses achados endossam a consideração de modelos específicos de estratificação de risco para UTI que integram fatores dinâmicos como desempenho dos órgãos, estado inflamatório e exposição a procedimentos.
A falta de evidências sólidas específicas para UTI faz com que o manejo do sangramento associado aos NOACs em doentes críticos permaneça amplamente individualizado. As abordagens atuais priorizam avaliação clínica precoce, estabilização hemodinâmica e cessação temporária da anticoagulação, com agentes de reversão reservados para hemorragias potencialmente fatais. O manejo do sangramento grave agora melhorou com o uso de agentes específicos de reversão, como idarucizumabe e andexanet alfa, apesar das preocupações sobre eventos tromboembólicos apósa reversão 30,41. Uma abordagem empresarial de intensivistas, hematologistas e especialistas intervencionistas pode gerar resultados ideais. Importante, evidências emergentes sugerem que a retomada precoce da anticoagulação após o controle do sangramento pode conferir benefício de sobrevivência ao reduzir as complicaçõestromboembólicas 23, embora o momento da retomada deva ser cuidadosamente individualizado com base na extensão e gravidade do sangramento e na recuperação da função orgânica.
Apesar do uso clínico crescente, persistem lacunas significativas de conhecimento sobre os NOACs. Importante destacar que nenhum dos estudos identificados nesta revisão abordou sangramento relacionado aos NOACs em pacientes gravemente doentes que receberam terapias extracorpóreas (por exemplo, terapia de reposição renal contínua ou oxigenação por membrana extracorpórea). Devido às mudanças significativas na farmacocinética e hemostásia associados a essas intervenções, esta é uma área para pesquisas adicionais. Além disso, a ausência de comparações diretas entre agentes do NOACs em ambientes de UTI torna impossível determinar se medicamentos individuais oferecem perfis de segurança melhores em populações criticamente doentes. Da mesma forma, a segurança em doenças avançadas permanece incerta devido ao metabolismo alterado e à dificuldade de obter dados clínicos claros de ensaios DOAC em populações de doença hepática42,43.
Em conclusão, a tomada de decisão clínica deve, portanto, evoluir além dos modelos passivos e estáticos de risco, para uma abordagem dinâmica e individualizada que integre características centrais do paciente, a fisiopatologia subjacente das condições tratadas e o status clínico em evolução. Estudos prospectivos baseados em UTIs, o desenvolvimento de ferramentas de estratificação de risco personalizadas e a avaliação de estratégias de anticoagulação em subgrupos de maior risco devem ser priorizados em pesquisas futuras para melhorar a segurança e a eficácia do uso do NOAC em ambientes de cuidados críticos.
Limitações
Apesar de vários insights importantes, as limitações desta revisão devem ser consideradas na interpretação dos resultados. Como revisão de escopo, o resumo das evidências foi narrativo, e nenhuma análise comparativa de eficácia dos agentes anticoagulantes foi realizada. Portanto, não foi realizada análise para a partição do risco de hemorragia entre fatores relacionados ao paciente ou doença e características anticoagulantes por meio de modelagem quantitativa, regressão ou decomposição por variância, e o arcabouço conceitual permaneceu estatisticamente não testado. Assim, não foi viável caracterizar o grau de heterogeneidade ou avaliar a importância comparativa dos determinantes de risco de sangramento em subgrupos de UTI.
A literatura existente é heterogênea e frequentemente baseada em estudos realizados em populações criticamente doentes ou em desenhos retrospectivos, limitando a extrapolação direta para a UTI. Além disso, não houve comparação direta direta dos desfechos de sangramento entre os diferentes agentes do NOAC em populações criticamente doentes. A variabilidade nas definições de sangramento e no relato de desfechos entre os estudos limita ainda mais a comparabilidade.
Aqui, não foram realizados passos formais no desenvolvimento de diretrizes, como a classificação estruturada de evidências usando o framework de Avaliação de Avaliação de Classificação de Recomendações ou processos formais de consenso entre especialistas, e o quadro proposto não foi validado prospectivamente entre populações de UTIs.
Essas limitações ressaltam as limitações inerentes à base atual de evidências, incluindo a dependência de dados indiretos, heterogeneidade metodológica e validação prospectiva limitada, que juntas limitam a força das conclusões e sua tradução na prática clínica.
Por fim, os resultados desta revisão podem ser afetados pelo viés de publicação e têm disponibilidade limitada de estudos prospectivos baseados em UTI. As evidências foram sintetizadas narrativamente, e informações sobre elementos metodológicos que informaram a transparência e a reprodutibilidade foram fornecidas.
Perspectivas futuras
À luz das lacunas e limitações existentes nas evidências, são necessárias direções futuras de pesquisa para avançar o entendimento nessa área. Estudos prospectivos sobre farmacocinética, fenótipos de hemorragia e desfechos clínicos dos NOACs são justificados em pacientes criticamente doentes. Em particular, há uma necessidade clara de estudos prospectivos de coorte baseados em UTI bem elaborados e investigações randomizadas para caracterizar de forma mais completa a exposição a drogas, risco de hemorragia e desfechos clínicos nessa população.
O desenvolvimento e validação de ferramentas específicas de estratificação do risco de hemorragia para UTI e de estruturas dinâmicas de decisão clínica podem melhorar o manejo da anticoagulação em pacientes críticos. Estudos adicionais são necessários para definir as melhores estratégias para interrupção, reversão e retomada dos anticoagulantes em pacientes críticos. Pesquisas futuras devem priorizar identificar o momento baseado em evidências para retomar a anticoagulação, avaliar a segurança e eficácia dos agentes de reversão em populações criticamente doentes e desenvolver protocolos padronizados como auxílios clínicos à decisão no ponto de atendimento.
Conclusões
O risco de sangramento associado ao uso de NOACs em pacientes críticos é altamente heterogêneo e impulsionado por interações complexas entre características do paciente, gravidade da doença e mudanças fisiopatológicas dinâmicas. Esta revisão destaca que as evidências atuais permanecem limitadas e insuficientes para explicar totalmente a variabilidade no risco de sangramento em diferentes ambientes de UTI, especialmente em relação aos efeitos específicos de medicamentos e fatores clínicos variáveis no tempo.
As manifestações de hemorragia mais clinicamente significativas e potencialmente fatais nessa população são hemorragias gastrointestinais e intracranianas. Esses achados têm importantes implicações para a tomada de decisões clínicas em ambientes de UTI, enfatizando a necessidade de avaliação individualizada de riscos, monitoramento cuidadoso e estratégias de anticoagulação específicas para o contexto.
Do ponto de vista clínico e de pesquisa, a ausência de modelos validados de risco de sangramento específicos para UTI e protocolos padronizados de manejo representa uma grande lacuna na prática atual. Os esforços futuros devem focar em estudos prospectivos baseados em UTIs, no desenvolvimento de ferramentas dinâmicas de estratificação de risco e em investigações farmacocinéticas para melhor informar o uso de anticoagulantes em pacientes críticos.
Avançar com evidências nessa área será essencial para melhorar a segurança do paciente, otimizar estratégias de anticoagulação e apoiar o desenvolvimento de diretrizes baseadas em evidências, voltadas para pacientes em estado crítico.
Figura Suplementar S1: Esta figura suplementar mostra o diagrama de fluxo dos estudos selecionados para a revisão de escopo. O diagrama de fluxo mostra a seleção ou identificação do estudo, sua triagem e avaliação, e os critérios de inclusão. Cerca de 1.047 estudos ou registros foram identificados usando o banco de dados de busca (por exemplo, Scopus, PubMed, Web of Science e Embase). No entanto, 3 estudos adicionais foram identificados durante a triagem de referência, resultando em 1.050 registros totais. Na exibição de filmes, apenas 443 foram selecionados com base no título e no resumo, dos quais 139 foram excluídos por falta de resumo. Na avaliação de elegibilidade, dos 304 artigos, 254 foram removidos ou excluídos devido à baixa relevância com o desfecho do sangramento e o contexto da UTI. Por fim, 50 estudos foram incluídos nesta revisão de escopo.Por favor, clique aqui para baixar este arquivo.
Divulgações
Conflito de interesses
Os autores declaram que não possuem interesses concorrentes ou conflitos de interesse relacionados a este manuscrito.
Financiamento
Os autores não receberam nenhum financiamento para esse trabalho. Os autores conduziram esta revisão sem apoio financeiro de qualquer agência pública, comercial ou de uma agência financeira sem fins lucrativos.
Disponibilidade de dados
Este manuscrito é uma revisão de escopo, e nenhum novo dado foi gerado ou analisado.
Agradecimentos
Não aplicável
Referências
- Connolly, S. J., et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. New England journal of medicine. 361 (12), 1139-1151 (2009).
- Patel, M. R., et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. New England Journal of Medicine. 365 (10), 883-891 (2011).
- Granger, C. B., et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. New England Journal of Medicine. 365 (11), 981-992 (2011).
- Ruff, C. T., et al. Comparison of the efficacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis of randomised trials. The Lancet. 383 (9921), 955-962 (2014).
- Udy, A. A., Roberts, J. A., Lipman, J. Implications of augmented renal clearance in critically ill patients. Nature Reviews Nephrology. 7 (9), 539-543 (2011).
- Russell, L., Holst, L. B., Kjeldsen, L., Stensballe, J., Perner, A. Risks of bleeding and thrombosis in intensive care unit patients with haematological malignancies. Annals of Intensive Care. 7 (1), 119(2017).
- Lauzier, F., et al. Risk factors and impact of major bleeding in critically ill patients receiving heparin thromboprophylaxis. Intensive care medicine. 39 (12), 2135-2143 (2013).
- Roberts, J. A., et al. Individualised antibiotic dosing for patients who are critically ill: challenges and potential solutions. The Lancet infectious diseases. 14 (6), 498-509 (2014).
- Yi, G., Deane, A. M., Ankravs, M., Sharrock, L., Anstey, J., et al. A fixed dose approach to thrombosis chemoprophylaxis may be inadequate in heavier critically ill patients. Critical Care and Resuscitation. 23 (1), 94-102 (2021).
- Costa, F., et al. Antithrombotic therapy according to baseline bleeding risk in patients with atrial fibrillation undergoing percutaneous coronary intervention: applying the PRECISE-DAPT score in RE-DUAL PCI. European Heart Journal-Cardiovascular Pharmacotherapy. 8 (3), 216-226 (2022).
- Arksey, H., O’malley, L. Scoping studies: towards a methodological framework. International journal of social research methodology. 8 (1), 19-32 (2005).
- Levac, D., Colquhoun, H., O’brien, K. K. Scoping studies: advancing the methodology. Implementation science. 5 (1), 69(2010).
- Peters, M. D. J., Godfrey, C., McInerney, P., Munn, Z., Tricco, A. C., et al. 10. Scoping reviews. JBI manual for evidence synthesis. , (2020).
- Tricco, A. C., et al. PRISMA extension for scoping reviews (PRISMA-ScR): checklist and explanation. Annals of internal medicine. 169 (7), 467-473 (2018).
- Mosarla, R. C., Vaduganathan, M., Qamar, A., Moslehi, J., Piazza, G., et al. Anticoagulation strategies in patients with cancer: JACC review topic of the week. Journal of the American College of Cardiology. 73 (11), 1336-1349 (2019).
- Heidbuchel, H., et al. Updated European Heart Rhythm Association practical guide on the use of non-vitamin-K antagonist anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation: executive summary. European heart journal. 38 (27), 2137-2149 (2017).
- Spyropoulos, A. C., Ageno, W., Cohen, A. T., Gibson, C. M., Goldhaber, S. Z., et al. Prevention of venous thromboembolism in hospitalized medically ill patients: a US perspective. Thrombosis and Haemostasis. 120 (06), 924-936 (2020).
- Neuenfeldt, F. S., Weigand, M. A., Fischer, D. Coagulopathies in intensive care medicine: balancing act between thrombosis and bleeding. Journal of clinical medicine. 10 (22), 5369(2021).
- Foerster, K. I., Hermann, S., Mikus, G., Haefeli, W. E. Drug–drug interactions with direct oral anticoagulants. Clinical pharmacokinetics. 59 (8), 967-980 (2020).
- Singer, M., et al. The third international consensus definitions for sepsis and septic shock (Sepsis-3). Jama. 315 (8), 801-810 (2016).
- Ince, C., et al. The endothelium in sepsis. Shock. 45 (3), 259-270 (2016).
- Qamar, A., Vaduganathan, M., Greenberger, N. J., Giugliano, R. P. Oral anticoagulation in patients with liver disease. Journal of the American College of Cardiology. 71 (19), 2162-2175 (2018).
- Martin, A. -C., Benamouzig, R., Gouin-Thibault, I., Schmidt, J. Management of gastrointestinal bleeding and resumption of oral anticoagulant therapy in patients with atrial fibrillation: a multidisciplinary discussion. American Journal of Cardiovascular Drugs. 23 (4), 407-418 (2023).
- Wan, T., Song, J., Zhu, D. Cancer-associated venous thromboembolism: a comprehensive review. Thrombosis Journal. 23 (1), 35(2025).
- MacLaren, R., et al. Society of Critical Care Medicine and American Society of Health-System Pharmacists guideline for the prevention of stress-related gastrointestinal bleeding in critically ill adults. Critical Care Medicine. 52 (8), e421-e430 (2024).
- Christensen, H., et al. Principles of reversal of anticoagulation in patients with intracerebral hemorrhage related to oral anticoagulants. European Stroke Journal. 10 (1_suppl), 4-13 (2025).
- Wolfe, K. S., Kress, J. P. Risk of procedural hemorrhage. Chest. 150 (1), 237-246 (2016).
- Frank Peacock, W., Gearhart, M. M., Mills, R. M. Emergency management of bleeding associated with old and new oral anticoagulants. Clinical Cardiology. 35 (12), 730-737 (2012).
- Al Aseri, Z., AlGahtani, F. H., Bakheet, M. F., Al-Jedai, A. H., Almubrik, S. Evidence-based Management of Major Bleeding in patients receiving direct oral anticoagulants: an updated narrative review on the role of specific reversal agents. Journal of Cardiovascular Pharmacology and Therapeutics. 28, 10742484231202656(2023).
- Pollack, C. V. Jr, et al. Healthcare resource utilization in patients receiving idarucizumab for reversal of dabigatran anticoagulation due to major bleeding, urgent surgery, or procedural interventions: interim results from the RE-VERSE AD TM study. Journal of Medical Economics. 20 (5), 435-442 (2017).
- Morales Castro, D., Dresser, L., Granton, J., Fan, E. Pharmacokinetic alterations associated with critical illness. Clinical Pharmacokinetics. 62 (2), 209-220 (2023).
- Cho, J., et al. Bleeding complications in critically ill patients with liver cirrhosis. The Korean journal of internal medicine. 31 (2), 288(2016).
- Levi, M., Scully, M. How I treat disseminated intravascular coagulation. Blood, The Journal of the American Society of Hematology. 131 (8), 845-854 (2018).
- Connolly, S. J., et al. Andexanet alfa for acute major bleeding associated with factor Xa inhibitors. New England Journal of Medicine. 375 (12), 1131-1141 (2016).
- Amaraneni, A., Chippa, V., Goldin, J., Rettew, A. C. Anticoagulation safety. StatPearls. , (2024).
- Levi, M., van der Poll, T. Coagulation in patients with severe sepsis. Seminars in thrombosis and hemostasis. 41 (01), 9-15 (2015).
- Iba, T., Levy, J. H., Levi, M., Thachil, J. Coagulopathy in COVID-19. Journal of thrombosis and haemostasis. 18 (9), 2103-2109 (2020).
- Pisters, R., Lane, D. A., Nieuwlaat, R., De Vos, C. B., Crijns, H. J. G. M., et al. A novel user-friendly score (HAS-BLED) to assess 1-year risk of major bleeding in patients with atrial fibrillation: the Euro Heart Survey. Chest. 138 (5), 1093-1100 (2010).
- Lip, G. Y. H., Skjøth, F., Nielsen, P. B., Kjældgaard, J. N., Larsen, T. B. The HAS-BLED, ATRIA, and ORBIT bleeding scores in atrial fibrillation patients using non-vitamin K antagonist oral anticoagulants. The American journal of medicine. 131 (5), 574-e13(2018).
- Khorana, A. A., McCrae, K. R. Risk stratification strategies for cancer-associated thrombosis: an update. Thrombosis research. 133, S35-S38 (2014).
- Connolly, S. J., et al. Full study report of andexanet alfa for bleeding associated with factor Xa inhibitors. New England Journal of Medicine. 380 (14), 1326-1335 (2019).
- Intagliata, N. M., Caldwell, S. H. Coagulation in Cirrhosis. Sherlock’s Diseases of the Liver and Biliary System. , 53-61 (2018).
- Tripodi, A. Liver disease and hemostatic (dys) function. Seminars in thrombosis and hemostasis. 41 (05), 462-467 (2015).