Carcinoma Neuroendócrino de Grandes Células da Bexiga (LCNEC): Um Relato de Caso de Citologia Esfoliativa e Características Patológicas

Resumo

Aqui, apresentamos um protocolo diagnóstico padronizado que integra citologia urinária, histopatologia e imunohistoquímica para o diagnóstico de carcinoma neuroendócrino de grandes células primário da bexiga em pacientes idosos.

Resumo

O carcinoma neuroendócrino de grandes células (LCNEC) primário da bexiga é uma neoplasia extremamente rara e altamente agressiva, com mau prognóstico, representando grandes desafios para o diagnóstico e tratamento clínicos. Relatamos o caso de um homem de 77 anos que apresentou hematúria macroscópica recorrente há mais de 8 meses, acompanhada de polaciúria, urgência urinária e dor lombossacra. O exame de imagem revelou uma grande massa de tecido mole na parede posterior da bexiga, sem achados patognomônicos na imagem. A citologia exfoliativa urinária revelou células tumorais atípicas com grande tamanho celular, alta razão nucleocitoplasmática, citoplasma escasso e acentuada atipia nuclear. Dada a idade avançada e múltiplas comorbidades subjacentes, o paciente foi submetido à ressecção transuretral do tumor da bexiga. Histopatologicamente, o tumor apresentava-se em folhetos difusos com arquitetura organoide, composto por grandes células poligonais com acentuada atipia, mitoses ativas, necrose focal e trombos tumorais intravasculares. Imunohistoquimicamente, a CK-Pan mostrou um padrão de expressão pontuada paranuclear; os marcadores neuroendócrinos INSM1, Syn e CD56 foram positivos de forma difusa; o Ki-67 mostrou um alto índice de proliferação; e o P53 exibiu expressão difusa e intensa. O diagnóstico final de LCNEC primário da bexiga foi confirmado pela integração dos achados morfológicos e imunohistoquímicos, sendo o estágio clínico avançado definido pela tomografia computadorizada com contraste pré-operatório como cT3N0M0 (American Joint Committee on Cancer, 8ª edição). O paciente recebeu quimioterapia adjuvante pós-operatória, e a recidiva tumoral foi identificada na avaliação de seguimento de 3 meses, com estado geral estável durante o período de observação. Este caso indica que o LCNEC da bexiga carece de manifestações clínicas e de imagem específicas. A citologia exfoliativa urinária é uma ferramenta complementar não invasiva valiosa para detectar células malignas de alto grau no trato urinário, enquanto a combinação de histopatologia e imunohistoquímica permanece o padrão-ouro para o diagnóstico definitivo. A ressecção cirúrgica combinada com quimioterapia individualizada constitui o principal regime terapêutico, e o acompanhamento rigoroso a longo prazo é indispensável para este tumor altamente agressivo. Estudos clínicos adicionais são necessários para otimizar as estratégias terapêuticas e melhorar o prognóstico dos pacientes.

Introdução

O câncer de bexiga inclui uma variedade de subtipos histológicos, entre os quais o carcinoma neuroendócrino primário da bexiga representa menos de 1% de todos os cânceres de bexiga. De acordo com a Classificação da OMS, 5ª edição, de Tumores do Sistema Urinário e Órgãos Genitais Masculinos, o carcinoma neuroendócrino da bexiga é dividido em quatro subtipos: carcinoma neuroendócrino de pequenas células (CNEP), carcinoma neuroendócrino de grandes células (CNGC), tumor neuroendócrino bem diferenciado e paraganglioma. A maioria dos carcinomas neuroendócrinos da bexiga é do tipo de pequenas células, enquanto o CNGC primário da bexiga é um carcinoma neuroendócrino extremamente raro e de alto grau, caracterizado por forte invasividade, progressão rápida e alto risco de metástase. Normalmente é diagnosticado em estágio clínico avançado e está associado a um prognóstico de longo prazo extremamente desfavorável^1,2. Devido à sua baixa incidência, manifestações clínicas e achados de imagem não específicos, e à escassez de dados clínicos publicados, o diagnóstico e o manejo do CNGC da bexiga permanecem desafiadores.

Em comparação com a tomografia computadorizada pélvica, cistoscopia e biópsia cirúrgica, a citologia exfoliativa urinária é não invasiva, econômica e adequada para a detecção inicial de células malignas e acompanhamento pós-operatório, especialmente para pacientes idosos com múltiplas doenças de base que não toleram exames invasivos, ainda que não possa definir isoladamente o estadiamento tumoral.

Admitimos recentemente um paciente idoso com LCNEC de bexiga e relatamos o caso a seguir, com o objetivo de aumentar a conscientização dos clínicos sobre esta doença rara e fornecer uma referência para o fluxo de trabalho diagnóstico padronizado deste tumor.

Apresentação do caso:

Um paciente do sexo masculino de 77 anos foi internado em 16 de novembro de 2024, apresentando hematúria macroscópica recorrente com duração superior a 8 meses. Apresentava hematúria macroscópica de volume moderado com coágulos sanguíneos ocasionais, acompanhada de polaciúria, urgência urinária e dor lombossacra, mas sem disúria, distensão abdominal, calafrios ou febre. Os sintomas recorreram após tratamento empírico com anti-infecciosos e hemostáticos. O paciente tinha histórico de doença pulmonar obstrutiva crônica e infarto cerebral com disfunção motora residual no membro esquerdo, sem alergia a medicamentos ou histórico cirúrgico prévio. Não foi observada perda significativa de peso corporal durante o curso da doença.

Exame físico na admissão

Os sinais vitais na admissão foram os seguintes: temperatura corporal 36,6 °C, frequência cardíaca 82 batimentos/min, frequência respiratória 20 respirações/min e pressão arterial 140/79 mmHg. O exame físico revelou tórax barril sem ruídos pulmonares anormais. O abdômen estava plano e mole, sem dor à palpação, dor de reação, massa palpável ou macicez móvel. Não foi detectada dor à percussão nos rins. Não havia dor nas regiões da bexiga e dos ureteres, e não foi observado sangramento no orifício uretral externo. O exame retal digital revelou hiperplasia prostática benigna grau II, sem massas pélvicas palpáveis ou sangramento retal anormal.

A tomografia computadorizada pré-operatória de tórax e abdominopélvica com contraste demonstrou uma lesão volumosa de tecido mole originada na parede posterior da bexiga, com suspeita de infiltração transmural da parede da bexiga e achados de imagem sugestivos de possível extensão extravesical do tumor, acompanhada de envolvimento do óstio ureteral esquerdo. Não foram detectadas linfadenopatias pélvicas nem lesões metastáticas em órgãos distantes na imagem completa do tórax e abdome. Assim, o tumor do paciente foi classificado como estágio clínico TNM (cT3N0M0) com base nos critérios de estadiamento do câncer de bexiga da 8ª edição do AJCC. Notavelmente, apenas espécimes fragmentados de tecido foram obtidos por ressecção transuretral do tumor de bexiga (TURBT), os quais não continham tecido íntegro da parede da bexiga em toda sua espessura; portanto, a estadiagem patológica formal pTNM não pôde ser concluída após a cirurgia.

Diagnóstico, avaliação e plano:

Diante da hematúria macroscópica recorrente e das manifestações clínicas do paciente, foi inicialmente solicitada uma avaliação por imagem para identificar lesões intravesicais. Foram realizados também exames de urina de rotina e citologia exfoliativa do sedimento urinário para rastrear células malignas. Considerando a idade avançada do paciente e suas comorbidades cardiopulmonares, combinadas com baixa tolerância cirúrgica, foi programada a ressecção transuretral de tumor de bexiga (TURBT) com o objetivo de obter hemostasia e esclarecer a natureza patológica da lesão. Após a cirurgia, foram realizados exames histopatológicos e imunohistoquímicos para confirmar o diagnóstico final e orientar a formulação da estratégia terapêutica subsequente.

Protocolo

Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética do hospital vinculado (Número de Aprovação 2026-015) e apoiado pelo Projeto de Capacitação de Pessoal Científico e Tecnológico de 2025 do Departamento de Ciência e Tecnologia da Província de Fujian (Número do Auxílio 2025350709). O consentimento informado por escrito foi obtido do paciente e de sua família antes de todos os exames clínicos e intervenções cirúrgicas.

Todos os reagentes, instrumentos e consumíveis utilizados neste protocolo estão listados na Tabela de Materiais enviada separadamente.

1. Exame de imagem

1. Realizou-se tomografia computadorizada (TC) de tórax e abdômen total utilizando um scanner de TC espiral de 64 cortes. Os parâmetros de aquisição foram definidos da seguinte forma: 120 kVp, campo de visão de 37,5 × 37,5 cm, espessura de corte de 5,0 mm. Foi aplicada reconstrução iterativa, e realizou-se reconstrução multiplanar (RMP) nos planos coronal e sagital para avaliar lesões da parede da bexiga, extensão tumoral e possível metástase em órgãos distantes.
2. Todos os dados de imagem foram interpretados independentemente por dois radiologistas seniores, e uma conclusão diagnóstica unificada foi alcançada mediante discussão consensual.

2. Exame de urina e detecção de citologia esfoliativa

1. Realizou-se exame rotineiro de urina para detectar os níveis de bilirubinogênio urinário, corpos cetônicos, sangue oculto, proteína e outros indicadores, além de observar as propriedades físicas e químicas da urina.
2. Para o exame de citologia exfoliativa do sedimento urinário (coloração com Wright-Giemsa), a urina foi centrifugada à força centrífuga relativa de 400 g durante 5 min a temperatura ambiente, o sobrenadante foi aspirado e descartado, e reteve-se 0,2 mL do sedimento urinário para a confecção da lâmina.
3. A confecção da lâmina foi realizada segundo o método de esfregaço sanguíneo, com referência à viscosidade. Após a secagem natural ao ar, realizou-se a coloração com Wright-Giemsa: aplicou-se a Solução A sobre o esfregaço por 3 min para fixação, seguido da adição do tampão Solução B na proporção de 1:2 e incubação por 5 min.
4. Para a lavagem, utilizou-se água corrente da torneira com fluxo lento e paralelo por 2 min; evite o jato vertical direto sobre a superfície do esfregaço e tempo excessivo de lavagem para prevenir a descamação celular e o desbotamento da coloração. Não despeje a solução corante antes da lavagem.
5. Os esfregaços corados foram analisados ao microscópio óptico por dois citologistas seniores, e as características morfológicas das células foram registradas e analisadas.

3. Exame Histopatológico

1. O tecido tumoral ressecado foi fixado em formalina neutra tamponada a 10%, processado rotineiramente e embutido em parafina. Cortes seriados foram realizados com espessura de 3–5 µm e, em seguida, incubados a 60 °C por 120 min.
2. Após desparafinização e reidratação padrão com xilol e etanol em gradiente, os cortes foram corados com hematoxilina-eosina (HE) e observados ao microscópio óptico para avaliação das características morfológicas histopatológicas.

4. Detecção Imunohistoquímica

Os metadados completos de todos os anticorpos primários (incluindo número do clone, fabricante, número do catálogo, diluição de trabalho, sistema de detecção e controles de tecidos positivos/negativos correspondentes) estão listados integralmente na Tabela de Materiais suplementar.

1. A coloração por imuno-histoquímica (IHC) foi realizada em cortes seriados de parafina para os marcadores CK-Pan, CK8/18, INSM1, Sinaptofisina (Syn), CD56, Ki-67 e P53. A recuperação de antígenos foi realizada usando tampão EDTA (pH 8,0) em uma panela de pressão; aquecida a 1600 W/210 °C até a saída de vapor, seguida de manutenção a 800 W/130 °C por 260 min.
2. Após o bloqueio da atividade de peroxidase endógena, todos os anticorpos primários foram incubados à temperatura ambiente por 30 min, seguidos pela incubação com os anticorpos secundários correspondentes. A reação cromogênica com DAB foi realizada à temperatura ambiente por 1–10 min com monitoramento microscópico contínuo para controle da intensidade da coloração.
3. Todos os cortes corados foram avaliados independentemente por dois patologistas seniores para determinar a localização da expressão positiva e a taxa positiva de cada biomarcador.

5. Biossegurança e descarte de resíduos

1. Todos os biosseguros, incluindo amostras de urina de pacientes e tecidos tumorais ressecados, foram manipulados rigorosamente de acordo com as especificações hospitalares de segurança biológica. Todos os procedimentos experimentais foram realizados em um laboratório patológico padronizado, utilizando equipamento de proteção individual durante todo o tempo.
2. Resíduos biológicos, como amostras residuais de urina, resíduos de parafina, lâminas coradas e consumíveis contaminados, foram classificados, selados e descartados como resíduos médicos infectantes. Resíduos químicos, incluindo fixador de formalina, xilol, etanol, tampão EDTA, solução de coloração Wright-Giemsa e solução cromogênica DAB, foram coletados separadamente em recipientes específicos para resíduos químicos, a fim de evitar poluição ambiental.
3. Todos os resíduos foram reciclados e processados uniformemente por uma instituição qualificada de descarte de resíduos médicos, garantindo total conformidade com as regulamentações de segurança biológica e proteção ambiental.

Resultados

Os achados combinados de exames de imagem, citologia esfoliativa da urina, histopatologia e imunohistoquímica permitiram o diagnóstico definitivo de carcinoma neuroendócrino de grandes células primário da bexiga (LCNEC). A citologia da urina permitiu a identificação não invasiva de células atípicas malignas, a histopatologia demonstrou a morfologia típica de tumor neuroendócrino e a imunohistoquímica confirmou a diferenciação neuroendócrina e a alta atividade proliferativa. A tabela de resumo diagnóstico integra os princ...

Discussão

O câncer de bexiga é um dos tumores malignos mais comuns do sistema geniturinário e ocorre frequentemente em homens idosos. Nas últimas três décadas, a incidência de câncer de bexiga aumentou gradualmente na China, superando a média global, e o risco de mortalidade aumenta significativamente com a idade avançada^3,4,5. O carcinoma neuroendócrino de grandes células (LCNEC) primário da bexiga é um subtipo raro de alto grau, descrit...

Materiais

Lista de materiais utilizados neste artigo

Nome	Empresa	Número de catálogo	Comentários
Scanner de tomografia computadorizada espiral de 64 cortes (LightSpeed VCT)	GE Medical Systems, LLC	SFDA(I)20113300100; Número de série: VCTC1001CT
Anticorpo anti-CD56	AnBiPing	1216241224
Anticorpo anti-CK-Pan	AnBiPing	0714251118
Anticorpo anti-CK8/18	AnBiPing	0827240911
Anticorpo anti-INSM1	AnBiPing	1122241126
Anticorpo anti-Ki-67	AnBiPing	0209260320
Anticorpo anti-P53	AnBiPing	0105260121
Anticorpo anti-Sinaptofisina (Syn)	AnBiPing	0819250901
Kit cromogênico DAB	AnBiPing	T2603001
Tampão EDTA	AnBiPing	1224251225
Cistoscópio flexível	RUIDE	069772520300066
Kit de coloração hematoxilina-eosina (HE)	JinShengLai	2025102178, 2025061277
Fixador formalina tamponada neutra	TongHe Bio	20260301
Sistema de ressectoscópio	Zhuhai Simai Technology Co., Ltd.	1550085C
Solução de coloração Wright-Giemsa	BASO Diagnostics Inc., Zhuhai	C240807
Xilol	FuYu Chemical	20260201F