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Artigo de revisão
A osteoartrite é uma doença degenerativa das articulações causada em parte por inflamação mediada por IL-1β. A IL-1β promove a degradação da cartilagem por meio das vias NF-κB, MAPK e Wnt. Embora as terapias anti-IL-1 demonstrem fortes efeitos condroprotetores pré-clínicos, a eficácia clínica permanece inconsistente devido à heterogeneidade na osteoartrite e nas interações complexas com citocinas, limitando a eficácia terapêutica das estratégias terapêuticas de alvo único.
A osteoartrite (OA) é uma doença degenerativa articular prevalente e uma das principais causas de dor crônica e incapacidade na população global envelhecida. Sua patogênese é caracterizada por degeneração progressiva da cartilagem articular, inflamação sinovial concomitante e remodelação aberrante do osso subcondral. Embora a etiologia precisa seja multifatorial e não totalmente elucidada, a inflamação crônica e de baixo grau é reconhecida como um fator crítico da progressão da doença. Esse ambiente inflamatório prejudica o equilíbrio homeostático entre processos anabolizantes e catabólicos no tecido articular. Uma rede complexa de citocinas e quimiocinas sustenta esse estado patológico, com a interleucina-1 (IL-1) emergindo como mediadora pivotal. A IL-1, especialmente a IL-1β, exerce potentes efeitos catabólicos ao promover a expressão de enzimas degradantes da matriz (por exemplo, MMPs, ADAMTS), ao mesmo tempo em que suprime simultaneamente a síntese de componentes essenciais da matriz extracelular, como colágeno tipo II e aggrecano. Essa ação dupla acelera a degradação da cartilagem e prejudica sua capacidade de reparo, identificando a sinalização da IL-1 como um alvo terapêutico promissor, porém clinicamente limitado. Esta revisão detalha o papel central da IL-1 na fisiopatologia da OA e disseca suas principais vias de sinalização a jusante, incluindo a ativação de NF-κB e MAPK. Além disso, fornece um resumo abrangente e uma avaliação crítica das estratégias terapêuticas atuais e emergentes que visam a via IL-1, avaliando seu potencial para modificar a progressão da doença e aliviar os sintomas.
A osteoartrite (OA) é uma doença degenerativa comum nas articulações entre pessoas de meia-idade e idosas em todo o mundo, sendo uma das principais causas de incapacidade, impondo um fardo significativo tanto para os indivíduos quanto para a sociedade. A OA é caracterizada por degradação progressiva da cartilagem, inflamação sinovial e remodelação ósseasubcondral 1. Um corpo crescente de evidências sugere que a OA está associada a vários fatores de risco, incluindo características demográficas, suscetibilidade genética, idade, obesidade, dieta e fatores imunes pessoais. Também está significativamente relacionado a estresse e lesão articular anormais 2,3,4,5,6. As estratégias atuais de tratamento para a artrite artogénica envolvem principalmente terapias farmacológicas e físicas voltadas para aliviar a dor e a rigidez e preservar a mobilidade funcional. No entanto, tratamentos clínicos convencionais, incluindo AINEs e fisioterapia, apenas aliviam os sintomas clínicos em vez de reverter danos patológicos irreversíveis à cartilagem articular, e nenhum medicamento maduro modificador da osteoartrite (DMOADs) foi aprovado para aplicação clínicaampla 6,7. Como resultado, o desfecho final para muitos pacientes graves permanece a cirurgia de prótesearticular 1,8,9.
Estudos anteriores sugeriram que o estresse mecânico anormal é o fator de risco mais significativo que leva à destruição dacartilagem 10. Carga mecânica anormal induz microdano nos condrócitos e ativa ainda mais a cascata inflamatória mediada por IL-1β, formando um ciclo regulatório bidirecional entre lesão mecânica e inflamação naOA 11,12. Estudos recentes mostraram que fatores inflamatórios desempenham um papel crucial nas alterações patológicas da OA, estando intimamente associados à destruição progressiva da sinovia ecartilagem 4,13,14,15. Os condrócitos, quando submetidos a estímulos anormais, secretam grandes quantidades de fatores inflamatórios, como IL-1 e fator de necrose tumoral-alfa (TNF-α), que, por sua vez, estimulam a secreção de enzimas hidrolíticas, incluindo metaloproteinases matriciais (MMPs). As MMPs possuem uma capacidade específica de degradar o colágeno tipo II, levando à destruição da cartilagem e perturbando o equilíbrio entre processos anabólicos e catabólicos nos condrócitos16,17. Nos estágios iniciais da OA, a cartilagem tenta ativamente se auto-reparar; No entanto, fatores inflamatórios podem alterar a função normal da sinóvia, cartilagem e osso subcondral, prejudicando significativamente sua capacidade reparadora. Isso resulta, em última análise, em componentes da matriz extracelular e no teor de água na cartilagem, causando alterações estruturais na articulação, como estreitamento do espaço articular, esclerose óssea subcondral e formação de esporões ósseos. Clinicamente, isso se manifesta como dor, deformidade e limitação significativa de movimento18.
Apesar de inúmeros estudos, a etiologia exata e a patogênese da AAO permanecem incertas. Acredita-se amplamente que as citocinas inflamatórias e suas vias de sinalização associadas desempenham um papel crucial no desenvolvimento e progressão daOA 19,20,21. As citocinas inflamatórias mais importantes incluem IL-1, TNF-α eIL-62, e outras citocinas menores, incluindo IL-15, IL-17, IL-18 e IL-21, também participam da progressão da doença como mediadores inflamatóriossecundários 23,24, sendo a IL-1 amplamente estudada tanto em modelos in vitro quanto in vivo. IL-1β é caracterizado por forte atividade catabólica e capacidade de amplificar umacascata 25. Ele inicia a inflamação sinovial e a degradação da cartilagem no estágio inicial da OA e atua como regulador a montante, desencadeando a liberação de vários mediadores inflamatórios secundários, tornando a IL-1 o mediador inflamatório mais representativo e digno de pesquisa para a exploração mecanicista da AAO e o desenvolvimento terapêutico26,27. Esta revisão discute o papel das citocinas pró-inflamatórias na fisiopatologia da OA, com foco especial na família IL-1. Além disso, explora as principais vias de sinalização inflamatória e o progresso atual nas terapias anti-IL-1 para a OA, fornecendo novos insights sobre os mecanismos da OA e possíveis tratamentos.
A recuperação da literatura para esta revisão foi realizada nos bancos de dados PubMed, Web of Science e Embase, usando os seguintes termos de busca: "Osteoartrite", "Interleucina-1", "Condrócito", "Via de sinalização inflamatória" e "Terapia anti-IL-1". Artigos originais em inglês, revisões sistemáticas e ensaios clínicos randomizados (ECRs) focados em mecanismos de AO mediados por IL-1 e terapias direcionadas foram incluídos, enquanto relatos de caso, resumos de conferências e literatura não inglesa foram excluídos. Um total de 155 artigos foram inicialmente recuperados, e 134 referências válidas foram finalmente avaliadas após deduplicação e avaliação de qualidade.
Revisões abrangentes existentes sobre IL-1 na OA focaram principalmente em vias clássicas de sinalização e agentes terapêuticostradicionais 27,28. Esta revisão preenche as lacunas de conhecimento existentes ao: (1) resumir os resultados negativos dos ensaios clínicos de medicamentos anti-IL-1 publicados entre 2023 e 2025; (2) suplementar o mecanismo regulador a montante da piroptose inflammasomo e condrócitos do NLRP3; (3) propor estratégias de tratamento estratificadas e personalizadas guiadas por biomarcadores; (4) atualizar o progresso mais recente da pesquisa em terapia gênica e sistemas de entrega de biomateriais.
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O papel da IL-1 na progressão da AA
IL-1 e sua estreita associação com o surgimento da AA
Extensos estudos in vitro demonstraram que a IL-1 induz alterações patológicas semelhantes às observadas na cartilagemOA 29. Estudos in vivo mostraram claramente os efeitos negativos da IL-1 após a injeção intraarticular, e em modelos animais da OA, antagonistas da IL-1 efetivamente desaceleram as alterações degenerativas na matrizda cartilagem 30. Clinicamente, os pacientes registrados com OA são divididos em Pacientes com OA no joelho não traumática (idade média de 60 anos) e pacientes com OA pós-traumática do joelho (idade média de 56 anos)31. Estudos clínicos indicam que a expressão elevada de IL-1β em leucócitos do sangue periférico (PBL) de pacientes com OA está associada a aumento da dor, declínio funcional e maior risco de progressão radiográfica daOA 32,33,34. Seja in vivo ou in vitro, é evidente que os níveis de expressão de IL-1β estão positivamente correlacionados com a gravidade patológica da artrosis e a dorclínica 35. As funções biológicas importantes da IL-1 na OA são mediadas principalmente por duas vias molecularesprincipais: 9 (Figura 1).
Fatores e receptores da família IL-1
A família IL-1 compreende IL-1α, IL-1β, IL-36, IL-37, IL-38 e antagonista receptor IL-1 (IL-1Ra). Existem propriedades biológicas distintas entre IL-1α e IL-1β: IL-1α é expressa de forma estável e liberada após a morte dos condrócitos, enquanto a IL-1β madura ganha bioatividade somente após a clivagem36 mediada pelo inflamasomo. Como mediador pró-inflamatóriochave 37. O IL-1β se liga à membrana IL-1RI para disparar sinais a jusante. Esse receptor é amplamente expresso em tecidos normais do joelho e é marcadamente aumentado nos condrócitos OA e nos fibroblastossinoviais 38,39. Considerando que as citocinas da família IL-1 podem induzir fortes respostas inflamatórias, a presença de antagonistas das citocinas e receptores de isca é crucial para inibir a transdução do sinal40 da família IL-1. IL-1RII se liga a IL-1β sem iniciar sinais intracelulares para conter reaçõesinflamatórias 41. A IL-1Ra endógena secretada pelas células articulares também exerce potentes efeitosanti-inflamatórios 42. Os níveis plasmáticos de IL-1Ra correlacionam com danos radiográficos no joelho OA43 sintomático, refletindo um equilíbrio dinâmico entre mediadores pró-inflamatórios e anti-inflamatórios ao longo da progressão da doença.
Síntese de IL-1 e cartilagem e metabolismo catabólico
IL-1β e TNF suprimem a atividade anabólica dos condrócitos, reduzindo componentes essenciais da matriz extracelular (ECM), como colágeno tipo II (Col-II) e aggrecan 44,45,46,47. Por outro lado, essas citocinas promovem um deslocamento catabólico ao estimular condrócitos a secretar enzimas proteolíticas chave, incluindo MMP-1, MMP-3 e MMP-1348,49 e ADAMTS-450,51. Essa expressão desregulada é conservada entre espécies e observada no sinóvio da AAO humana. Em um modelo de OA no joelho suíno, níveis elevados de IL-1 aumentaram a produção de MMP e óxido nítrico (NO), acelerando a degradação do Col-II e proteoglicanos na cartilagem e menisco, o que se correlacionou com a redução da mecânica dos tecidos e a progressão radiográficada doença 52.
Coletivamente, evidências in vivo e in vitro confirmam que IL-1β e TNF interrompem a homeostase metabólica dos condrócitos ao aumentar a liberação de enzimas catabólicas enquanto inhibem a síntese da matriz, impulsionando a destruição e remodelação daECM 1. Esses achados estabelecem a sinalização de IL-1 e TNF como fatores fundamentais da degeneração da cartilagem na OA, ressaltando o potencial terapêutico de direcionar essas vias.
IL-1 e citocinas e quimiocinas pró-inflamatórias
O desequilíbrio dos mediadores inflamatórios domina a patogênese da OA. IL-1β, TNF-α e IL-6 desencadeiam cascatas de sinalização para aumentar enzimas catabólicas e quimiocinas, recrutando células inflamatórias e agravando lesãoarticular 22. Secretados por condrócitos, monócitos e células sinoviais, IL-1β e TNF aumentam nos tecidos lesionais e dominam a destruição da cartilagem e a progressãoinflamatória 19. IL-1β exerce efeitos duplos sobre a homeostase dacartilagem 53. Esse fenômeno contraditório é observado principalmente no modelo de desestabilização do menisco medial (DMM) do camundongo C57BL/6. Baixos níveis fisiológicos sustentam autofagia e antioxidação dos condrócitos, mas um excesso de IL-1β desencadeia degeneração inflamatória. A supressão total da IL-1 pode quebrar a estabilidade imunológica, o que explica os resultados clínicos limitados da terapia anti-IL-1 única em altadose.
Existe um ciclo vicioso na OA: os produtos da degradação da cartilagem amplificam a expressão de citocinas pró-inflamatórias, o que, por sua vez, acelera a degeneração das estruturasarticulares 55. IL-1β e TNF induzem quimiocinas (por exemplo, IL-856, MCP-1/CCL257, CCL5/RANTES58, MIP-1a19) e outras citocinas (por exemplo, IL-6, IL-17, IL-1859,60), promovendo ainda mais o catabolismo. Essas citocinas também regulam mediadores inflamatórios como PGE2, NO, ciclooxigenase-2 (COX-2) e fosfolipase solúvelA2 19,59. NO e PGE2 facilitam a degradação da ECM ativando o MMP13 e o ADAMTS-5, inibindo o anti-inflamatório IL-1Ra e promovendo a apoptose dos condrócitos 9,19,61. Além disso, IL-1β e TNF estimulam a produção de espécies reativas de oxigênio (ROS) 62 enquanto regulam para baixo enzimas antioxidantes (por exemplo, superóxido dismutase, catalase)63, aumentando assim o dano oxidativo à cartilagem. DAMPs liberados por condrócitos danificados podem ativar o TLR4, aumentando ainda mais a expressão deIL-1β 64. Coletivamente, IL-1β e TNF regulam negativamente a cartilagem por meio de vias multifacetadas envolvendo fatores inflamatórios, quimiocinas, mediadores e estresse oxidativo.
Maturação da IL-1 mediada por inflamassoma NLRP3 β e piroptose condrocyte
O inflamassoma NLRP3 (proteína associada ao domínio 3 do receptor térmico semelhante ao receptor NOD) é o complexo molecular canônico a montante que media a produção madura deIL-1β 65. Sob um microambiente inflamatório de OA, padrões moleculares associados a danos (DAMPs) desencadeiam a montagem do inflammassoma NLRP3, que ativa a caspase-1. A caspase-1 ativada separa pro-IL-1β inativo em IL-1β biologicamente maduro e, simultaneamente, corta o GSDMD para formar poros da membrana celular, induzindo a piroptose dos condrócitos. A piroptose libera ainda mais fatores inflamatórios intracelulares, formando um ciclo vicioso inflamatório irreversível nasarticulações 66. Além disso, os condrócitos envelhecidos exibem fenótipo secretor associado à senescência (SASP), secretando continuamente altos níveis de IL-1β e mantendo inflamação crônica de baixo grau em pacientes idososcom OA 67.
Vias principais de sinalização da IL-1 na progressão da OA
IL-1β e TNF mediam efeitos pró-inflamatórios e catabólicos ao se ligar aos seus receptores e ativar múltiplas vias de sinalização, acelerando coletivamente a progressão da OA. As principais vias de sinalização envolvidas incluem a via da proteína quinase ativada por mitógeno (MAPK), a via do fator nuclear kappa-realçador de cadeia leve de células B ativadas (NF-κB) e a via da família de sítios de integração MMTV tipo sem asas (WNT) 68,69.
Caminho de sinalização MAPK
IL-1β induz processos catabólicos através da via de sinalização MAPK, levando à degradação da matriz de cartilagem. A família MAPK inclui quinase regulada por sinal extracelular (ERK), quinase N-terminal c-Jun (JNK) e p38 MAPK. Essas quinases regulam a proliferação celular, diferenciação, respostas ao estresse e processos metabólicos por meio de diferentes mecanismos (Figura 2).
Caminho de sinalização ERK
Estudos mostraram que a IL-1β ativa a via MAPK/ERK1, promovendo a fosforilação e ativação da ERK por meio da cascata intracelular de sinalização Ras-Raf-MEK-ERK. Uma vez ativada, a ERK regula ainda mais a expressão de fatores de transcrição, como a proteína ativadora 1 (AP-1) e o c-Fos, que, por sua vez, aumentam a expressão de MMP. Isso leva à regulação para cima da expressão de MMP3 e MMP13, inibição da expressão de Col-II e agressão, e supressão da proliferação de condrócitos70,71. Além de induzir processos catabólicos na cartilagem articular, a IL-1β também estimula a secreção de fatores inflamatórios como LIF e IL-6, amplificando ainda mais os efeitos catabólicos da IL-1β72.
Estudos mostraram que silenciar ERK1 ou ERK2 sozinho pode suprimir aumentos mediados por IL-1β na produção de COX-2 e PGE2, enquanto o knockdown combinado exibe um efeito sinérgico. Isso sugere que ERK1 ou ERK2 podem ser alvos terapêuticos potenciais para a resposta inflamatória na OA. Além disso, a via ERK também pode ser ativada por PGE2, NO e COX-2, fornecendo um mecanismo de feedback positivo que aumenta os efeitos da própriaIL-1β 73.
Caminho de sinalização p38 MAPK
A IL-1β também pode ativar uma série de fatores de transcrição através da via p38 MAPK. A ativação da via p38 MAPK promove diretamente a expressão de MMPs, incluindo MMP3 e MMP13, que degradam componentes de ECM como colágeno e proteoglicanos. Semelhante aos efeitos da via ERK, esses efeitos podem ser revertidos por inibidores específicos dep38 72,74,75. A via p38 MAPK pode ativar as vias MKK3, p38α-MACK e fator de transcrição relacionado a runt 2 (RUNX2), responsáveis por promover a diferenciação hipertrófica e a regulação para cima das enzimascatabólicas 76. Além disso, pode induzir aumento da expressão de COX-2 e PGE277. Além disso, a via p38 está envolvida na regulação para cima das proteínas transportadoras de glicose GLUT1 e GLUT6, potencializando o transporte da glicose e, assim, afetando os processos metabólicos doscondrócitos 78. IL-1β pode induzir diretamente a expressão de genes apoptóticos por meio da ativação da sinalização p38 MAPK, mediando a apoptose condrócitosa79, ou pode ocorrer por ativação da via p38 por meio da sinalização80 mediada por PDK1, agravando ainda mais a degeneração da cartilagem.
Via de sinalização JNK
IL-1β induz a desdiferenciação dos condrócitos ativando o JNK e a proteína ativadora 1 (AP-1) e regula a expressão de Col-II inibindo a expressão do geneSOX-9 81. Com a ativação da via de sinalização JNK, a expressão do ADAMTS-4 aumentaem 82. Em contraste com ERK e p38, a ativação do JNK-2 induz a regulação para cima da principal aggrecanase ADAMTS-5 na cartilagem humana e media a degradação aggrecana através da via fator 6 associado ao receptor de necrose tumoral (TRAF-6)/fator de crescimento transformante ativada por β quinase 1 (TAK-1)/MKK-4/JNK-283. A ativação da sinalização JNK também potencializa os efeitos catabólicos das citocinas pró-inflamatórias, como a IL-6, por meio das vias ERK e p38 nos condrócitos75. Além disso, a IL-1β induz a produção do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) em condrócitos por meio da via de sinalização JNK, regulando assim a expressão de MMP1 eMMP3-84. Além disso, a sinalização JNK fosforilada desempenha um papel regulador crucial na apoptose dos condrócitos85.
No geral, a IL-1β ativa ERK, JNK e p38 MAPK por meio da via de sinalização MAPK, aumentando assim a expressão de enzimas catabólicas nos condrócitos e promovendo a degradação de colágeno e proteoglicanos na matriz da cartilagem. Esse processo não apenas prejudica a integridade estrutural da cartilagem, mas também impulsiona a degeneração da cartilagem e a perda da função do tecidocartilaginoso 22,26.
Via de sinalização NF-κB
A IL-1 desempenha um papel fundamental no início e progressão da OA ao regular a via de sinalização do NF-κB. A ligação de IL-1β à IL-1RI promove a ativação da via de sinalização dependente de MyD88. Os IRAKs desempenham um papel central nesse complexo, onde IRAK1 e IRAK4 fosforilam e ativam o TRAF6 (fator associado ao receptor TNF 6). O TRAF6, em conjunto com outras moléculas de sinalização, ativa o complexo IKK (IκB quinase). Após a ativação do IKK, as proteínas IκB (inibidores de NF-κB) são fosforiladas e degradadas. A degradação do IκB libera NF-κB, permitindo que ele se transloque para dentro do núcleo. Uma vez no núcleo, o NF-κB liga-se a sequências específicas de DNA, promovendo a expressão de citocinas inflamatórias e MMPs. Essas ações degradam a matriz da cartilagem, induzem a apoptose dos condrócitos, reduzem ainda mais o número e a função dos condrócitos, prejudicam a capacidade de reparação da cartilagem e, por fim, agravam as alterações degenerativas da cartilagem.
A ativação induzida por IL-1β da via de sinalização NF-κB pode reduzir a expressão do gene SOX9, inibindo assim a síntese doCol-II 86. No entanto, a sinalização NF-κB pode não estar diretamente associada à degradaçãodo AGGRECAN 83. A ativação da sinalização NF-κB também promove a expressão e liberação de MMPs, como MMP1 e MMP13, e agrecanases 87,88,89,90. Além disso, a IL-1β estimula a produção e liberação de várias quimiocinas via via NF-κB, recrutando células inflamatórias adicionais no tecido articular, promovendo ainda mais a secreção de IL-1β e aumentando a complexidade do ciclo vicioso inflamatório na OA (Figura 2).
Além disso, a IL-1β direciona a AP-1 pela via PI3K/AKT/IKKα para induzir a síntese e secreção de citocinas pró-inflamatórias como IL-6 e TNF-α22,91. Também pode ativar a via PI3K/AKT/NF-κB para induzir a produção de mediadores inflamatórios, incluindo ROS, COX-2, iNOS, PGE2 e NO 89,92,93. Estudos mostraram que o siRNA específico de NF-κBp65 mediado por adenovírus [Ad-siRNA (NF-κBp65)] reduz significativamente a ativação e a expressão de NF-κB na cartilagem da articulação do joelho, inibindo notavelmente os efeitos pró-inflamatórios da IL-1β e atrasando a progressão da doença em um OA modelo94 de ratos.
Caminho de sinalização Wnt
A sinalização Wnt/β-catenina é um dos principais contribuintes para a patologia daOA 95, desempenhando um papel crucial no desequilíbrio entre processos anabólicos e catabólicos em condrócitos e servindo como um importante alvo terapêutico nas pesquisas atuais96. Durante a degeneração da cartilagem, a IL-1β ativa a via de sinalização Wnt/β-catenina, promovendo a proliferação anormal de osteoblastos e condrócitos e agravando a degradação da matriz da cartilagem. A ativação da via Wnt/β-catenina também pode estimular a secreção de IL-1β, criando um ciclo de retroalimentação positiva que intensifica ainda mais a inflamação local. Estudos recentes mostraram que a IL-1β aumenta a expressão da sintase induzível de NO (iNOS) em condrócitos, promovendo a liberação de NO, que por sua vez ativa a via de sinalização Wnt, estimulando a expressão e liberação de MMPs e proteases ADAMTS noscondrócitos 97,98. Esse processo potencializa a degradação da matriz induzida pela IL-1β. Em modelos de camundongos OA e cartilagem OA humana, a expressão da proteína sinal induzida por Wnt (WISP-1) é aumentada, estimulando macrófagos e condrócitos a secretar vários MMPs e aggrecanases, levando à destruição da matriz articularda cartilagem articular 99. Isso pode contribuir para os mecanismos subjacentes à remodelação e degradação da matriz da cartilagem articular relacionada à idade.
IL-1β regula indiretamente a sinalização Wnt ativando vias inflamatórias como NF-κB e MAPK. Estudos mostraram que a IL-1β pode aumentar a expressão do Wnt-5A e induzir a expressão de múltiplos genes MMP via via JNK, enquanto inibe a expressão doCol-II 100. Curiosamente, Wnt-11 apresenta efeitos opostos após a estimulação da IL-1β e aumenta os níveis de expressão de Col-II por meio da via101 da proteína quinase C (PKC). Os níveis de antagonistas da sinalização Wnt, como a proteína relacionada ao Frizzled (FRP) e o Dkk-1, estão associados à progressão da osteoartrite do quadril (RHOA) em mulheresidosas 102. Níveis mais altos de FRP podem reduzir o risco de RHOA, enquanto níveis séricos mais elevados de Dkk-1 estão ligados à desaceleração da progressão da RHOA. Esses achados sugerem que a via de sinalização Wnt pode não apenas exercer atividade catabólica simples, mas também envolver papéis regulatórios mais complexos na progressão da OA (Figura 2).
Resumo abrangente das vias de sinalização relacionadas à IL-1
Três vias principais de sinalização (MAPK, NF-κB e Wnt) apresentam diafonia cruzada significativa na progressão da OA mediada por IL-1. A família MAPK regula principalmente a secreção de enzimas catabólicas e a desdiferenciação de condrócitos; O NF-κB atua como um fator central de transcrição inflamatória para amplificar a cascata inflamatória; a via Wnt impulsiona a remodelação óssea anormais e a hipertrofia da cartilagem. Essas três vias promovem conjuntamente a degeneração conjunta, e nenhuma via única funcionaindependentemente 103.
Situação atual da terapia anti-IL-1 na OA
Estudos atuais de células in vitro e pesquisas em modelos animais de OA sugerem que bloquear as vias de sinalização de IL-1 e TNF pode atrasar a degradação da cartilagem na OA e ter possíveis implicações clínicas. Em pesquisas clínicas, a terapia anticitocina para OA tem feito progressos notáveis. A IL-1 é um alvo terapêutico crítico no tratamento da artrositis. As estratégias direcionadas à IL-1 incluem principalmente as seguintes abordagens: os inibidores da IL-1 exercem seus efeitos anti-inflamatórios ao inibir a síntese e a atividade biológica daIL-1 8,104; IL-1Ra são proteínas anti-inflamatórias que se ligam ao receptor IL-1 e bloqueiam sua atividade, enquanto os anticorpos IL-1 são imunoglobulinas que têm a capacidade de neutralizar isoformas IL-1α e/ou IL-1β (Figura 3).
Inibidores de IL-1
Medicamentos de ação lenta sintomática para osteoartrite (SYSADOA) são usados principalmente para o tratamento não agudo da artrosi, incluindoDiacereína 105, glucosamina e condroitina sulfato (CS). O SYSADOA é recomendado para tratamento de OA a longo prazo, seja isoladamente ou em combinação com anti-inflamatórios não esteroides (AINEs), sendo a Diacerein a mais pesquisadaclínica 106.107. A diacereína, um derivado da antracquinona, também é chamada de medicamento modificador da artrosis (DMOAD) ou protetor de cartilagem. Seu principal mecanismo de ação é a inibição da produção de IL-1β e a ativação de vias de sinalização relacionadas, exercendo assim efeitos anti-catabólicos108. O regime rotineiro de administração oral de diacereína é de 50 mg duas vezes ao dia, com um ciclo contínuo de tratamento de 24 semanase 109.
Pesquisas mostraram que a Diacereína é eficaz em pacientes com artrite no joelho e quadril, proporcionando alívio da dor e melhora funcional comparável à dos anti-inflamatórios não esteroides (AINEs), como oCelecoxib 106. Além disso, a Diacereína combinada com Celecoxib demonstra boa segurança e eficácia, com a capacidade de aliviar a rigidez articular e melhorar a função corporal nos estágios iniciais daOA 110. Esses achados sugerem que a terapia combinada pode ter potencial para o tratamento precoce da artostricidade. No entanto, um recente ECR multicêntrico, duplo-cego e controlado com placebo confirmou que diacereína 50 mg duas vezes ao dia durante 24 semanas não mostrou melhora significativa na dor em pacientes com derrame-sinovite confirmada por ressonância magnética, e a taxa de reações adversas gastrointestinales foi significativamente maior do que no grupo placebo (41,7% vs 25,4%). Portanto, a diacereína é adequada apenas para OA leve e não efusiva precoce, em vez da OA exsudativainflamatória 109. Estudos também mostraram que pacientes com OA experimentam alívio da dor após aproximadamente 4 semanas de tratamento com Diacereína, com efeitos que duram vários meses após a descontinuação, indicando que o medicamento tem início mais lento, mas duração prolongada, sugerindo um efeito de transferência 108.111.112. Além disso, comparado aos AINEs, a diacereína não interfere na síntese de prostaglandinas, apresentando segurança superior. Embora a Diacereína possa causar efeitos adversos leves a moderados, sua tolerabilidade e segurança geral são favoráveis, tornando-a uma alternativa condicional para pacientes com OA precoce e não inflamatória.
IL-1 Ra
Houve progressos significativos no desenvolvimento clínico dos inibidores de IL-1. Orthokin, um produto derivado da incubação de sangue total com esferas de vidro revestidas com CrSO₄, potencializa a síntese de antagonistas do receptor IL-1 (IL-1Ra) e outras citocinas anti-inflamatórias. O método de administração é injeção intraarticular com volume único de injeção de 2 mL, e duas vezes por semana durante três semanasconsecutivas 113. Em pacientes com artrite do joelho, o tratamento com Orthokin melhorou significativamente os sintomas e as pontuações funcionais (Escore de Lesão do Joelho e Escasença de Osteoartrite, KOOS) em comparação com placebo, justificando uma exploração adicional como uma possível terapia protetora dacartilagem 113.
Soro condicionado autólogo (ACS), que contém fatores anti-inflamatórios endógenos, incluindo IL-1Ra, demonstrou eficácia na OA. A injeção intraarticular de SCA aliviou significativamente os sintomas e melhorou a qualidade de vida em comparação com ácido hialurônico ou soro, com um perfil de segurança comparável aosoro fisiológico 114. Da mesma forma, os produtos sanguíneos autólogos IL-1Ra (AILBPs) demonstraram ser um tratamento intraarticular seguro e bem tolerado, melhorando efetivamente a dor em OA115 leve a moderada. No entanto, produtos derivados do sangue apresentam limitações inerentes, incluindo populações heterogêneas de pacientes, pureza instável do produto e pequenos tamanhos de amostra de ensaios clínicos, o que limita sua divulgação clínicaem larga escala a 116.117.
No entanto, nem todas as terapias direcionadas para IL-1 foram traduzidas positivamente em relação aos modelos pré-clínicos. Em um ensaio clínico randomizado, o IL-1Ra Anakinra não mostrou melhora estatisticamente significativa nos escores do Índice de Osteoartrite (WOMAC) das Universidades Ocidentais de Ontário e McMaster em relação ao placebo, apesar de ter sido bemtolerado em 118. De forma semelhante, o tratamento com AMG 108, um anticorpo monoclonal direcionado ao receptor IL-1 tipo I, levou a uma melhora maior, embora estatisticamente não significativa, nos escores de dor do WOMAC em comparação com placebo. Isso pode ser atribuído à baixa proporção de pacientes com dor basal elevada na população do estudo. O AMG 108 foi bem tolerado e reduziu significativamente a contagem de neutrófilos, apoiando seu potencial para investigação clínicaadicional 119.
Anticorpos IL-1
Lutikizumabe é uma nova imunoglobulina de domínio variável biespecífico humano (DVD-Ig) que se liga e inibe a atividade tanto de IL-1α quanto de IL-1β, com o objetivo de aliviar a dor e a disfunção da artrositis. Estudos anteriores mostraram que, após 16 semanas de tratamento com 100 mg de Lutikizumabe, os pacientes apresentaram melhorias significativas nos escores de dor do WOMAC. No entanto, em avaliações subsequentes, todos os grupos apresentaram diminuição nos escores WOMAC, sem diferença significativa entre os grupos Lutikizumabe e placebo. Além disso, ao comparar o desfecho da sinovite e outros sintomas entre os grupos Lutikizumabe e placebo, não foram encontradas diferenças significativas. Além disso, a incidência de eventos adversos (incluindo reações no local da injeção, neutropenia e descontinuação do medicamento) no grupo Lutikizumabe foi notavelmente maior do que no grupo placebo. Esses resultados sugerem que, embora o Lutikizumabe possa melhorar os sintomas de dor dos pacientes com OA em grau limitado, as preocupações de segurança permanecem120. Inibidores seletivos da COX-2 exibem efeitos estáveis de alívio sintomático em populações gerais de OA, com vantagens definitivas de segurança gastrointestinal em relação aos AINEstradicionais 121. Portanto, a aplicação do Lutikizumabe no tratamento da Artosis requer pesquisas adicionais.
ABT-981 é um medicamento com estrutura e mecanismo de ação muito semelhantes ao Lutikizumabe. Estudos mostraram que o ABT-981 pode reduzir a contagem de neutrófilos, os níveis séricos de IL-1α/β, a proteína C-reativa e as concentraçõesde MMP 122. Comparado ao placebo, as reações adversas mais comuns ao ABT-981 foram diarreia, cefaleia e eritema no local da injeção, sem eventos gravesrelatados 123. Esses resultados sugerem que o medicamento possui boa segurança e tolerabilidade, tornando-o uma opção de tratamento potencialmente melhor para pacientes com OA causada por inflamação.
Além disso, pacientes tratados com Canakinumabe, um anticorpo monoclonal direcionado à IL-1, apresentaram uma redução significativa na incidência de cirurgia total de substituição de joelho ou quadril. Além disso, pacientes que receberam tratamento com Canakinumabe apresentaram uma diminuição na incidência de eventos cardiovasculares, com os efeitos mais pronunciados observados naqueles com maior redução nos níveis de proteína C-reativa de alta sensibilidade (hs-CRP) eIL-6 124. Isso sugere que o Canakinumabe pode ser particularmente adequado para pacientes que sofrem tanto de OA quanto de doenças cardiovasculares.
Terapia gênica anti-IL-1
A terapia gênica é uma modalidade terapêutica avançada emergente paraOA 125. A Genascence Company desenvolveu o GNSC-001, um vetor gênico intraarticular de liberação sustentada que codifica a IL-1Ra, que pode secretar continuamente fatores anti-inflamatórios na cavidade articular por mais de 6 meses. A Pacira Biosciences projetou vetores de nanopartículas lipídicas para envolver plasmídeos de IL-1Ra, melhorando a eficiência da transfecção de condrócitos.
Terapia personalizada anti-IL-1 guiada por biomarcador
O líquido sinovial IL-1β, IL-1Ra e MMP-3 são biomarcadores inflamatórios centrais para o paciente comOA 35.126. Pacientes com alta concentração sinovial de IL-1β são definidos como fenótipo inflamatório de OA, que é mais sensível à intervenção anti-IL-1124,127. A triagem do paciente guiada por biomarcadores pode melhorar efetivamente a eficácia clínica e reduzir o risco de erros na medicação.
Terapia combinada e estratégia sinérgica anabólica
Devido à complexa rede de citocinas na OA, o bloqueio único de IL-1 não pode alcançar efeitos terapêuticosideais 128. A combinação de medicamentos anti-IL-1 e fatores anabólicos (sulfato de condroitina) pode inibir simultaneamente a inflamação e promover a síntese da matriz cartilaginosa, otimizando significativamente os resultados terapêuticos. Moléculas modificadoras de estrutura inovadoras, como MIVD118 e SPR719, também apresentam efeitos sinérgicos com a terapia anti-IL-1129.
Barreiras clínicas de tradução e perspectivas futuras
Desafios de tradução clínica
Embora os medicamentos anti-IL-1 tenham excelentes efeitos condroprotetores pré-clínicos, a tradução clínica enfrenta três barreiras centrais: (1) heterogeneidade da doença da OA, com diferenças óbvias na atividade inflamatória entre a OA iniciale a tardia (2) meia-vida curta das proteínas citocinas e alta concentração terapêutica, enriquecimento limitantede fármacos 131 (3) a terapia de alvo único não pode romper o ciclo inflamatório de diafoniadas citocinas 132.
Perspectiva de entrega de biomateriais
Para resolver o defeito de meia-vida curta das moléculas anti-IL-1, múltiplos portadores de biomateriais foram desenvolvidos, incluindo microesferas de hidrogel e nanopartículas lipídicas. Esses biomateriais de liberação prolongada podem prolongar o tempo de ação do medicamento, reduzir a frequência de injeção intraarticular e fornecer uma nova estratégia de administração para a terapia anti-IL-1133,134.
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Citocinas inflamatórias, particularmente IL-1 e TNF, são determinantes fundamentais estabelecidos na patogênese da OA, mediando a degradação através da cartilagem, sinóvia e osso. A IL-1β, mediadora principal, ativa as vias NF-κB e MAPK via IL-1RI, regulando para cima enzimas catabólicas e fatores pró-inflamatórios que prejudicam a homeostase articular e contribuem para a dor e o declínio estrutural. Embora as terapias anti-IL-1 ofereçam alívio sintomático definitivo e tenham menor toxic...
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Os autores não têm conflitos de interesse a declarar.
Este estudo foi apoiado pelo Projeto de Pesquisa da Comissão de Saúde da Província de Shanxi, China (2025YGYL015).
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