Artigo de revisão

Terapia Biológica para Asma Grave: Tratamento de Precisão Guiado por Biomarcadores e Mecanismos Imunopatológicos

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DOI:

10.3791/71404

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8 de setembro de 2026

 ,  , 
1Pulmonary and Critical Care Medicine, Zibo First Hospital

* These authors contributed equally

Neste artigo

Resumo

Esta revisão examina os mecanismos e biomarcadores da asma grave para esclarecer seus papéis na orientação da seleção de tratamentos biológicos. Integra biomarcadores estabelecidos e emergentes com as terapias biológicas atuais e estratégias de precisão em evolução nos subtipos com alta e baixa atividade tipo 2.

Resumo

A asma grave é uma doença das vias aéreas de difícil controle, com heterogeneidade acentuada nas manifestações clínicas e nos mecanismos inflamatórios subjacentes. Esta revisão examina os mecanismos, biomarcadores e terapias biológicas da asma grave, com foco na seleção de tratamento guiada por biomarcadores e em estratégias de precisão emergentes para as formas com inflamação tipo 2 elevada (T2-alta) e tipo 2 baixa (T2-baixa). O desenvolvimento de terapias biológicas alterou o paradigma do tratamento, especialmente para pacientes com inflamação T2-alta. Ao direcionar as vias relacionadas à imunoglobulina E (IgE), interleucina-5 (IL-5), receptor alfa da interleucina-4 (IL-4Rα) e linfopoetina estromal timica (TSLP), esses agentes podem reduzir exacerbações, melhorar a função pulmonar e o controle dos sintomas, além de aumentar a qualidade de vida. Biomarcadores, incluindo eosinófilos sanguíneos, óxido nítrico fracionado exalado (FeNO), IgE total e eosinófilos no escarro, foram incorporados à tomada de decisões clínicas para apoiar a estratificação dos pacientes. Marcadores emergentes, como periostina, alarminas epiteliais, padrões de expressão gênica, microRNAs e assinaturas de multi-ômicas, estão sendo investigados para uma fenotipagem mais precisa e predição de resposta. Apesar desses avanços, os biomarcadores atuais nem sempre fornecem precisão preditiva suficiente, as opções direcionadas para a asma T2-baixa permanecem limitadas, os biológicos são onerosos e os dados sobre desfechos a longo prazo ainda são incompletos. De modo geral, a integração dos achados de biomarcadores com fenótipo clínico, comorbidades e histórico de tratamento permanece fundamental para a seleção individualizada de biológicos.

Introdução

A asma é uma doença inflamatória crônica das vias aéreas caracterizada por inflamação das vias aéreas, limitação variável do fluxo aéreo expiratório e aumento da resposta das vias aéreas, e continua a representar um grande ônus para a saúde global1. Estima-se que afete cerca de 4,4% da população mundial, com prevalência crescente relatada em muitos países2,3. A maioria dos pacientes pode ser gerenciada eficazmente com terapia inalatória padrão, particularmente regimes baseados em corticosteroides inalatórios (CIS) combinados com agonistas de longa duração do receptor β₂ (LABA). No entanto, um subgrupo apresenta asma de difícil tratamento, definida como asma que permanece descontrolada apesar da terapia com CIS-LABA em dose média ou alta conforme prescrito ou que exige corticosteroides orais (CO) de manutenção, ou que necessita de tratamento em alta dose para manter controle adequado. De acordo com a Iniciativa Global para a Asma (GINA), a asma grave (AG) é o subconjunto que permanece descontrolado apesar da adesão adequada à terapia otimizada com CIS-LABA em alta dose e do manejo apropriado de fatores contribuintes, ou que exige tratamento contínuo em alta dose para manter bom controle da asma4. Assim, a asma não deve ser classificada como grave quando o controle melhora após a correção de fatores modificáveis, como técnica incorreta de uso do inalador, baixa adesão, tabagismo ou comorbidades não tratadas. Pacientes com AG frequentemente experimentam sintomas respiratórios persistentes, exacerbações repetidas e, ocasionalmente, dependência de CO de longo prazo5. Embora representem uma proporção relativamente pequena da população asmática, eles respondem por uma parcela substancial da morbidade, mortalidade e custos médicos relacionados à asma6.

A asma é altamente heterogênea em nível clínico e imunológico. A inflamação do tipo 2-alta (T2-alta) é o endótipo mais prevalente e é relatada na maioria dos pacientes adultos com doença grave7,8. Uma melhor compreensão da base molecular da asma promoveu a introdução de agentes biológicos que interrompem seletivamente as principais vias inflamatórias. Os biológicos analisados aqui foram aprovados para asma nos Estados Unidos, na União Europeia ou em ambos os locais. No entanto, as indicações aprovadas, os grupos etários elegíveis, os esquemas posológicos e a disponibilidade diferem entre as jurisdições. O omalizumabe tem como alvo a imunoglobulina E (IgE)9. O mepolizumabe e o reslizumabe neutralizam a interleucina-5 (IL-5), enquanto o benralizumabe tem como alvo o receptor alfa da interleucina-5 (IL-5Rα)10,11. O dupilumabe bloqueia o receptor alfa da interleucina-4 (IL-4Rα), e o tezepelumabe inibe a timoestromal linfopoietina (TSLP)12. Para o omalizumabe, a combinação do nível pré-tratamento de IgE total e do peso corporal deve estar dentro dos limites da tabela posológica aprovada localmente; caso contrário, nenhuma dose recomendada pode ser atribuída13. O depemokimabe é um anticorpo anti-IL-5 de ação ultra prolongada administrado a cada 6 meses14. Em pacientes selecionados, as terapias biológicas reduzem exacerbações, melhoram a função pulmonar e aumentam o controle da doença15,16,17,18,19,20.

Mesmo assim, a eficácia biológica varia consideravelmente entre indivíduos, destacando a necessidade de um melhor pareamento de tratamento. Como a AS abrange múltiplos padrões inflamatórios, uma estratégia terapêutica uniforme dificilmente será eficaz para todos os pacientes. Nesse contexto, os biomarcadores tornaram-se cada vez mais importantes para identificar o subtipo da doença e orientar decisões terapêuticas. Eosinófilos no sangue, fração de óxido nítrico exalado (FeNO), IgE total e eosinófilos no escarro estão entre os marcadores mais utilizados na prática clínica atual, especialmente para avaliar o estado inflamatório do tipo 2 (T2) e estimar a resposta à terapia biológica21. Paralelamente, abordagens emergentes, como transcriptômica, genômica, proteômica e modelos analíticos baseados em inteligência artificial (AI), estão proporcionando novas oportunidades para uma classificação mais precisa dos pacientes. Esta revisão resume a imunopatogênese da AS, descreve os mecanismos dos biológicos atualmente disponíveis e discute os papéis atuais e emergentes dos biomarcadores no tratamento personalizado.

Além de fornecer uma visão geral dos mecanismos da doença e dos biológicos individuais, esta revisão integra biomarcadores estabelecidos e emergentes de acordo com seus papéis clínicos na fenotipagem inflamatória, predição de resposta, seleção de biológicos e monitoramento longitudinal. Também compara perfis candidatos entre classes de biológicos e considera padrões inflamatórios sobrepostos ou variáveis ao longo do tempo que podem complicar a escolha do tratamento. Por fim, examina como estratégias compostas de biomarcadores, tecnologias de multi-ômicas e fenotipagem assistida por IA podem aprimorar o tratamento personalizado no futuro, particularmente para doenças do tipo 2-baixo (T2-low) e pacientes com perfis de biomarcadores discordantes.

Revisão e perspetiva

Busca e Seleção da Literatura

Uma busca narrativa focada na literatura foi realizada utilizando PubMed/MEDLINE, Embase e Web of Science desde a criação dos bancos de dados até maio de 2026. Os termos de busca incluíram “SA”, “terapia biológica”, “biomarcador”, “eosinófilos no sangue”, “FeNO”, “IgE”, “T2-alta”, “T2-baixa” e os nomes dos biológicos individuais. Foram priorizados diretrizes em inglês, revisões sistemáticas, ensaios clínicos fundamentais e estudos originais clinicamente relevantes que abordassem mecanismos da doença, biomarcadores, terapias biológicas e tratamento personalizado. As publicações relevantes foram selecionadas após avaliação de título, resumo e texto completo, complementadas por triagem manual das listas de referências dos artigos principais. Como se tratava de uma revisão narrativa, não foi realizada avaliação formal de risco de viés nem síntese quantitativa.

Mecanismos Imunopatológicos da DA

Principais Endótipos Inflamatórios:

A AS pode ser amplamente dividida em dois endotipos inflamatórios principais: doença T2-alta e T2-baixa. A asma T2-alta é dominada pela atividade imunológica mediada por células T helper 2 (Th2) e células linfoides inatas do tipo 2 (ILC2s), juntamente com o aumento da produção de citocinas como interleucina-4 (IL-4), IL-5 e interleucina-13 (IL-13)22. Esses mediadores promovem a inflamação de vias aéreas eosinofílica, estimulam a síntese de IgE e aumentam a produção de muco, moldando assim o perfil inflamatório clássico do tipo 223. A sinalização de IL-4 e IL-13 também pode induzir a produção de óxido nítrico em células epiteliais das vias aéreas, resultando em FeNO elevado. Portanto, o FeNO deve ser interpretado como um marcador não invasivo de inflamação das vias aéreas do tipo 2, e não como uma medida direta da inflamação eosinofílica. Devido a essas características biológicas, a asma T2-alta tornou-se o principal endotipo para as terapias biológicas atualmente disponíveis23.

Em contraste, a asma T2-baixa é um guarda-chuva heterogêneo que inclui padrões inflamatórios neutrofílicos e paucigranulocíticos e pode envolver vias e mediadores relacionados às células T auxiliares 1 (Th1) e T auxiliares 17 (Th17), tais como a interleucina-17 (IL-17), interferon-gama (IFN-γ), interleucina-1 beta (IL-1β) e interleucina-8 (IL-8). A estratificação permanece difícil porque faltam biomarcadores validados, estáveis e facilmente acessíveis; a fenotipagem por escarro induzido exige expertise especializada; e os padrões inflamatórios podem ser alterados pela exposição a corticosteroides, infecções respiratórias, tabagismo, obesidade e fatores ambientais. Assim, o manejo atual enfatiza a confirmação do diagnóstico, a correção de fatores modificáveis e o tratamento baseado no fenótipo das comorbidades. O bloqueio de alarminas superiores, incluindo abordagens direcionadas à TSLP e à interleucina-33 (IL-33)/ST2, pode proporcionar uma cobertura mecanicista mais ampla, enquanto a sinalização IL-17/interleucina-23 (IL-23), o recrutamento de neutrófilos mediado pelo receptor de quimiocina do tipo C-X-C (CXCR2) e a ativação do inflamassoma NOD-, LRR- e proteína contendo domínio pirina 3 (NLRP3)/IL-1β permanecem como alvos investigacionais com evidência clínica limitada ou inconsistente24. É importante destacar que a asma T2-alta e a asma T2-baixa não devem ser consideradas categorias fixas ou mutuamente exclusivas, pois perfis inflamatórios mistos podem ocorrer na prática clínica, e biomarcadores como eosinófilos sanguíneos, FeNO e contagens de granulócitos no escarro podem variar ao longo do tempo de acordo com a atividade da doença, exposição a corticosteroides, infecções respiratórias e fatores desencadeantes ambientais21,24.

Células Imunes Principais:

A resposta inflamatória na AS envolve uma ampla gama de células estruturais e imunes que contribuem tanto para o início da doença quanto para sua persistência crônica. As células epiteliais das vias aéreas estão entre as primeiras a responderem a estímulos ambientais, incluindo alérgenos, infecções virais e poluentes atmosféricos. Uma vez ativadas, essas células liberam citocinas derivadas do epitélio, como TSLP, IL-33 e interleucina-25 (IL-25)25, que atuam como sinais de alarme iniciais na inflamação das vias aéreas. Esses mediadores ativam populações efetoras downstream, particularmente células Th2 e ILC2s, que por sua vez produzem IL-4, IL-5 e IL-13. A IL-5 é essencial para a maturação, recrutamento e sobrevivência de eosinófilos, enquanto a IL-4 e a IL-13 apoiam a troca de classe para IgE em células B e amplificam a inflamação tipo 2 nas vias aéreas26. Além disso, mastócitos e basófilos contribuem para agravamento da doença ao liberar histamina, leucotrienos e outros mediadores inflamatórios. A prostaglandina D2 (PGD2), um mediador lipídico predominantemente derivado de mastócitos, promove ainda mais a broncoconstrição e a ativação de células inflamatórias tipo 2, intensificando assim a inflamação das vias aéreas27.

Citocinas e Vias de Sinalização Principais:

A AS é impulsionada por um complexo ambiente de citocinas e por vias de sinalização intracelulares interconectadas. Dentre os mediadores mais importantes estão IL-4, IL-5, IL-13 e IFN-γ, todas envolvidas na formação de respostas inflamatórias distintas28. A IL-4 promove tanto a diferenciação de células Th2 quanto a produção de IgE pelos linfócitos B29. A IL-5 é principalmente responsável pela expansão e persistência de eosinófilos30. O IFN-γ está mais associado à inflamação não-T2, onde potencializa a polarização M1 de macrófagos, reforça a atividade pró-inflamatória e favorece respostas imunes polarizadas para Th1, ao mesmo tempo que inibe a diferenciação Th231. A IL-13 contribui para diversas características típicas da asma, incluindo hipersecreção de muco, hiperreatividade das vias aéreas e remodelação estrutural das vias aéreas32.

Além dessas citocinas derivadas de células epiteliais, alarminas como TSLP, IL-33 e IL-25 atuam em um estágio inicial da cascata inflamatória e podem iniciar ou amplificar respostas do tipo 2 (T2) por meio da ativação de células ILC2 e células Th233. Os efeitos biológicos desses mediadores são transmitidos por várias vias principais de sinalização, incluindo as rotas Janus quinase/transdutor de sinal e ativador da transcrição (JAK/STAT), fator nuclear kappa B (NF-κB) e quinase ativada por mitógeno (MAPK). O crescente entendimento desses mecanismos tem apoiado o desenvolvimento de agentes biológicos direcionados contra alvos inflamatórios-chave. As principais características imunopatológicas da AS são ilustradas na Figura 1.

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Figura 1. Redes celulares e de citocinas responsáveis pela inflamação e remodelação das vias aéreas do tipo 2 na asma grave. Estímulos ambientais, incluindo alérgenos, infecções virais, poluentes atmosféricos e estresse mecânico, estimulam a barreira epitelial das vias aéreas e promovem a liberação de alarminas epiteliais, como a linfopoietina estromal tímica (TSLP), a interleucina-33 (IL-33) e a IL-25. Essas alarminas ativam as células linfoides inatas do tipo 2 (ILC2s) e, direta ou indiretamente por meio da ativação de células dendríticas, as células T auxiliares do tipo 2 (Th2), promovendo a produção das citocinas do tipo 2 IL-4, IL-5 e IL-13. A IL-4 promove a troca de classe de células B e a ativação de mastócitos e basófilos mediada pela imunoglobulina E (IgE); a IL-5 promove o recrutamento e a sobrevivência de eosinófilos; e a IL-13 contribui para a hiperplasia de células caliciformes, hipersecreção de muco, crescimento do músculo liso e deposição de colágeno. Em conjunto, esses processos promovem inflamação das vias aéreas, remodelação das vias aéreas e limitação do fluxo aéreo. Abreviações: IgE, imunoglobulina E; IL, interleucina; ILC2, célula linfóide inata do tipo 2; Th2, célula T auxiliar do tipo 2; TSLP, linfopoietina estromal tímica. Clique aqui para visualizar uma versão maior desta figura.

Biomarcadores para Tratamento de Precisão

Nos últimos anos, o tratamento guiado por biomarcadores tornou-se um componente central do manejo preciso na SA. Vários biomarcadores já estão incorporados à prática clínica rotineira, enquanto um número crescente de marcadores candidatos está em investigação para uma classificação mais refinada da doença e tomada de decisões terapêuticas.

Biomarcadores Estabelecidos:

Entre os biomarcadores atualmente utilizados na asma grave (SA), a contagem de eosinófilos no sangue, o FeNO, a IgE e os eosinófilos no escarro são os mais comumente aplicados21. A contagem de eosinófilos no sangue é amplamente utilizada em ambientes clínicos porque é simples de obter e fácil de interpretar21. Níveis periféricos mais elevados de eosinófilos geralmente refletem uma inflamação do tipo T2 em andamento e têm sido associados ao risco de exacerbação, gravidade da doença e atividade eosinofílica nas vias aéreas34,35. Evidências clínicas crescentes sugerem ainda que pacientes com eosinófilos elevados no sangue tendem a se beneficiar mais de biológicos direcionados contra IL-5 ou IL-5Rα36. Na prática, contagens de eosinófilos no sangue de ≥150 células/µL e ≥300 células/µL são comumente usadas como limiares de elegibilidade ou de enriquecimento de resposta, sendo que contagens mais altas geralmente estão associadas a uma maior probabilidade de benefício com terapias direcionadas a eosinófilos4,36. No entanto, esses limiares não são intercambiáveis e variam entre ensaios clínicos, diretrizes, critérios de pagadores e bulas individuais de biológicos. Apesar disso, esse marcador não é totalmente estável, pois infecção recente, exposição a corticosteroides sistêmicos e variações diárias podem todos afetar o valor medido37.

O FeNO é outro marcador frequentemente utilizado e fornece uma medida não invasiva da inflamação tipo 2 nas vias aéreas38. Seu aumento está principalmente relacionado à indução mediada por IL-4 e IL-13 da produção de óxido nítrico em células epiteliais das vias aéreas39. Na prática clínica, o aumento do FeNO reflete uma inflamação ativa tipo 2 nas vias aéreas, particularmente a atividade da via IL-4/IL-13, em vez de medir diretamente a inflamação eosinofílica, sendo assim utilizado para auxiliar na predição do risco de exacerbações e na resposta a terapias direcionadas ao IL-4Rα40,41. Valores de FeNO de aproximadamente ≥20–25 partes por bilhão (ppb) são comumente usados para apoiar a presença de inflamação tipo 2 ou para enriquecer a resposta ao tratamento; no entanto, o ponto de corte aplicável varia entre diretrizes, estudos clínicos e as bulas individuais de medicamentos biológicos. Apesar disso, os níveis de FeNO também podem ser influenciados pelo tabagismo, comorbidades nas vias aéreas superiores, como rinite ou sinusite, e pela adesão aos corticosteroides inalatórios (ICS)42. Por essa razão, o FeNO geralmente é mais informativo quando interpretado em conjunto com outros biomarcadores, e não de forma isolada.

A IgE está intimamente envolvida na inflamação alérgica das vias aéreas. Ao interagir com receptores de alta afinidade em mastócitos e basófilos, promove a liberação de mediadores inflamatórios e contribui para as respostas inflamatórias subsequentes nas vias aéreas43. No entanto, a IgE total isoladamente não deve ser considerada um biomarcador para seleção de tratamento. Ao considerar a terapia anti-IgE, a IgE total deve ser interpretada conjuntamente com um histórico alérgico clinicamente relevante e evidência de sensibilização demonstrada por testes de IgE específica para alérgenos e/ou testes cutâneos de punção. Para o omalizumabe, a IgE total e o peso corporal são utilizados principalmente para determinar a elegibilidade e a dosagem do tratamento, de acordo com o prospecto do produto local aplicável, e não para prever a magnitude da resposta ao tratamento13. A contagem de eosinófilos no escarro, em contraste, oferece uma avaliação mais direta da inflamação eosinofílica nas vias aéreas44. Embora as contagens sanguíneas de eosinófilos e as porcentagens de eosinófilos no escarro frequentemente se correlacionem no nível populacional, elas não são intercambiáveis no nível individual. Padrões discordantes podem ocorrer, incluindo contagens elevadas de eosinófilos no sangue com baixas porcentagens no escarro ou, inversamente, contagens baixas no sangue com porcentagens elevadas no escarro. Uma proporção aumentada de eosinófilos no escarro tem sido associada a uma maior probabilidade de exacerbação da asma e também pode auxiliar no ajuste do tratamento, incluindo a titulação de corticosteroides inalatórios (ICS) e a avaliação da resposta a biológicos45. Apesar dessa vantagem, a indução de escarro é tecnicamente exigente, nem todos os pacientes conseguem produzir uma amostra adequada e o processamento da amostra exige pessoal treinado, procedimentos padronizados e instalações laboratoriais especializadas. Esses requisitos técnicos e logísticos limitam a viabilidade da avaliação de eosinófilos no escarro na prática clínica habitual.

Biomarcadores Emergentes:

Os avanços nas tecnologias de biologia molecular e de ômicas ampliaram o leque de biomarcadores candidatos para a asma (SA) e podem melhorar a precisão da fenotipagem inflamatória. Esses candidatos podem ser considerados ao longo de um espectro de maturidade clínica. O periostina e determinadas assinaturas de expressão gênica do tipo 2 (T2) já acumularam alguma evidência translacional, mas ainda não foram amplamente incorporados à prática clínica rotineira, enquanto as medições diretas de alarminas epiteliais, microRNAs (miRNAs) e assinaturas derivadas de multiômicas permanecem principalmente em fase investigacional. O periostina é um dos marcadores emergentes mais frequentemente estudados. Esta proteína da matriz extracelular é produzida por células epiteliais das vias aéreas e por fibroblastos, e sua expressão é influenciada pela sinalização das citocinas IL-4 e IL-1346. Níveis elevados de periostina sérica têm sido associados à inflamação eosinofílica e ao remodelamento das vias aéreas, sugerindo um potencial valor na identificação de pacientes com doença T2 ativa e na estimativa da resposta a terapias relacionadas ao eixo da IL-1347. Apesar disso, o uso clínico mais amplo do periostina ainda é limitado por fatores como variações relacionadas à idade e interferência do metabolismo ósseo, destacando a necessidade de maior padronização.

Outros mediadores upstream, particularmente citocinas derivadas de epitélio, como TSLP, IL-33 e IL-25, também têm atraído considerável interesse48. Embora essas alarminas sejam alvos terapêuticos relevantes do ponto de vista biológico, sua medição direta como biomarcadores clínicos ainda é investigacional, pois faltam ensaios padronizados e limiares interpretativos validados. Como essas moléculas participam da fase inicial da inflamação das vias aéreas por meio da ativação de ILC2s e células Th2, elas podem servir não apenas como indicadores de atividade da doença, mas também como alvos terapêuticos biologicamente significativos.

O perfil de expressão gênica também forneceu novos insights sobre a heterogeneidade da asma. Análises transcriptômicas de amostras epiteliais das vias aéreas e de sangue periférico identificaram aumento na expressão de genes como POSTN, CLCA1 e SERPINB2 em associação com inflamação eosinofílica e ativação imune do tipo 249. Essas assinaturas de expressão gênica demonstraram potencial translacional para fenotipagem molecular, mas ainda não são suficientemente padronizadas para uso clínico rotineiro. Além disso, assinaturas compostas de expressão gênica do tipo 2 podem permitir uma discriminação mais precisa dos endotipos inflamatórios e podem aprimorar a estimativa da resposta ao tratamento, especialmente para terapias direcionadas à via IL-4/IL-1350,51,52.

Os miARNs surgiram como outra classe promissora de biomarcadores devido ao seu papel regulador em vias imunes e inflamatórias, embora sua aplicação atualmente permaneça principalmente investigacional. Moléculas como miR-21, miR-155, miR-146a e miR-223 têm sido implicadas na inflamação do tipo 2 e na função das células imunes na AS53. Por exemplo, o miR-21 parece favorecer a polarização Th2 e intensificar a inflamação associada ao tipo 2, enquanto o miR-155 participa de forma mais ampla na ativação imune e na regulação de sinais inflamatórios54,55. No entanto, a variabilidade entre os tipos de espécimes e a falta de métodos analíticos padronizados ainda dificultam a translação clínica de biomarcadores baseados em miARNs.

A expansão do sequenciamento de alto rendimento acelerou ainda mais a pesquisa multi-ômica na asma. Estudos genômicos identificaram variantes relacionadas à suscetibilidade em genes como IL33, IL1RL1, TSLP e ORMDL3, todos associados à regulação da inflamação das vias aéreas56,57. Ao mesmo tempo, investigações transcriptômicas e proteômicas revelaram redes moleculares mais amplas associadas à atividade inflamatória e à heterogeneidade da doença52. Em última instância, a integração de informações genômicas, transcriptômicas, proteômicas e metabolômicas pode permitir o desenvolvimento de painéis de biomarcadores compostos com maior robustez do que qualquer marcador isolado. Tais modelos integrados poderiam apoiar uma caracterização mais abrangente da asma grave (SA) e facilitar uma estratificação mais precisa de pacientes em tratamentos personalizados. Atualmente, no entanto, os painéis de biomarcadores derivados da multi-ômica permanecem como ferramentas de pesquisa e exigem validação clínica prospectiva, padronização analítica e avaliação da viabilidade no mundo real antes de sua implementação rotineira.

Funções Clínicas e Interpretação de Biomarcadores:

Do ponto de vista clínico, os biomarcadores na AS desempenham três funções complementares, mas distintas. Primeiro, os biomarcadores de fenotipagem identificam padrões inflamatórios subjacentes. Eosinófilos no sangue e no escarro, FeNO e IgE total, interpretados conjuntamente com evidências de sensibilização alérgica, podem ajudar a caracterizar fenótipos eosinofílicos, do tipo 2 e alérgicos. Segundo, os biomarcadores preditivos estimam a probabilidade de resposta a um biológico específico. Por exemplo, contagens mais elevadas de eosinófilos no sangue estão associadas a um benefício esperado maior com terapia anti-IL-5 ou anti-IL-5Rα, enquanto níveis elevados de FeNO podem prever uma resposta maior ao bloqueio de IL-4Rα. Terceiro, os biomarcadores de monitoramento são avaliados longitudinalmente durante o acompanhamento. Medições seriadas de eosinófilos no sangue e de FeNO podem fornecer informações complementares sobre a atividade inflamatória, mas devem ser interpretadas em conjunto com a frequência de exacerbações, controle dos sintomas, função pulmonar e uso de corticosteroides orais (COS). Essas funções podem se sobrepor, e os valores dos biomarcadores podem ser afetados pela exposição a corticosteroides, infecções respiratórias, tabagismo, comorbidades e adesão ao tratamento. Portanto, nenhum biomarcador isolado deve ser interpretado de forma isolada21,36,40,41. Tabela 1 resume os métodos de coleta ou detecção, a relevância clínica e o status atual de implementação clínica dos biomarcadores estabelecidos e emergentes na AS, fornecendo assim um arcabouço prático para avaliação clínica e seleção de tratamento orientadas por biomarcadores.

BiomarcadorEspécime / método de detecçãoRelevância clínica na asma graveStatus atual de implementação clínica
Eosinófilos sanguíneosContagem sanguínea periféricaMarcador de inflamação T2-alta/eosinofílica; útil para estimativa de risco de exacerbações, estratificação de pacientes e seleção de biológicos direcionados a eosinófilos.Prática clínica rotineira.
FeNOMedição de óxido nítrico exalado utilizando analisador de FeNOMarcador não invasivo de inflamação das vias aéreas mediada por IL-4/IL-13; auxilia na identificação de doença T2-alta e pode contribuir para o monitoramento do tratamento e avaliação de resposta.Prática clínica rotineira, sujeita à disponibilidade local.
IgE totalImunoensaio séricoUtilizado na avaliação do fenótipo alérgico quando interpretado conjuntamente com evidências de sensibilização; ajuda a orientar a avaliação de elegibilidade e a escolha do biológico.Prática clínica rotineira quando interpretado conjuntamente com sensibilização alérgica.
Eosinófilos no escarroCitologia de escarro induzidoFornece uma medida direta da inflamação eosinofílica das vias aéreas; útil para confirmação fenotípica e avaliação longitudinal do controle inflamatório.Implementação clínica limitada; disponível principalmente em centros especializados.
PeriostinaEnsaio imunoenzimático (ELISA) sérico; atualmente limitado na prática rotineiraMarcador candidato da atividade T2 associada à IL-13 e do remodelamento das vias aéreas; aplicado principalmente em estudos de pesquisa.Em investigação; não utilizado rotineiramente.
Alarminas derivadas do epitélio (TSLP/IL-33/IL-25)Ensaios baseados em pesquisa utilizando amostras das vias aéreas, soro ou escarroRefletem a ativação imune epitelial inicial e podem auxiliar na endotipagem inflamatória; atualmente utilizados principalmente para pesquisa.Uso em pesquisa ou exploratório.
Assinaturas de expressão gênica T2 (por exemplo, POSTN, CLCA1, SERPINB2)Perfilagem transcriptômica, incluindo sequenciamento de RNA (RNA-seq) ou microarranjoPodem auxiliar na classificação molecular da doença T2-alta e fornecer informações complementares para estratificação de pacientes em estudos de pesquisa.Uso em pesquisa ou exploratório.
MicroRNAs (por exemplo, miR-21, miR-155)Reação em cadeia da polimerase quantitativa (qPCR) ou sequenciamento; uso principalmente em pesquisaAssociados à regulação imune e podem ter valor futuro no diagnóstico, fenotipagem e predição de resposta ao tratamento.Uso em pesquisa ou exploratório.

Tabela 1: Biomarcadores estabelecidos e emergentes para asma grave: métodos de detecção, relevância clínica e status atual de implementação clínica. Esta tabela resume o espécime ou método de detecção, a relevância clínica e o status atual de implementação clínica dos biomarcadores estabelecidos e emergentes para asma grave. Esses biomarcadores podem auxiliar na fenotipagem inflamatória, seleção de biológicos, avaliação do risco de exacerbação e monitoramento do tratamento. A maioria dos biomarcadores emergentes ainda está em fase investigacional e deve ser interpretada em conjunto com as características clínicas e o histórico de tratamento. Abreviaturas: ELISA, ensaio imunoenzimático; FeNO, óxido nítrico fracionado exalado; IgE, imunoglobulina E; IL, interleucina; miRNA, microRNA; qPCR, reação em cadeia da polimerase quantitativa; RNA-seq, sequenciamento de RNA; T2, tipo 2; TSLP, linfopoetina estromal tímica.

Terapias biológicas aprovadas e seus mecanismos de ação

Em comparação com as terapias anti-inflamatórias convencionais, os medicamentos biológicos atuam de forma mais seletiva ao interromper citocinas específicas ou vias imunológicas que promovem a inflamação das vias aéreas. Atualmente, as estratégias biológicas na asma grave (SA) concentram-se principalmente na IgE, no eixo receptor de IL-5/IL-5, na via IL-4/IL-13 e em mediadores upstream derivados do epitélio. Ao direcionar diferentes componentes da cascata inflamatória, esses agentes oferecem opções de tratamento mais individualizadas para pacientes com perfis inflamatórios distintos.

Terapia Anti-IgE:

Omalizumabe foi o primeiro medicamento biológico aprovado para asma e é utilizado principalmente em pacientes com asma alérgica moderada a grave58. A IgE desempenha papel central na inflamação alérgica das vias aéreas, pois se liga ao receptor de alta afinidade para IgE (FcεRI) expresso em mastócitos e basófilos, promovendo assim a liberação de mediadores e respostas broncoconstritoras e inflamatórias subsequentes. Omalizumabe é um anticorpo monoclonal recombinante humanizado que se liga à IgE livre circulante e limita sua interação com o FcεRI, resultando na redução da ativação de células efetoras e na atenuação da inflamação alérgica59. Clinicamente, omalizumabe é mais indicado para pacientes com níveis totais de IgE dentro da faixa aplicável de tratamento e dose, juntamente com evidência de sensibilização alérgica, e demonstrou reduzir a frequência de exacerbações, além de melhorar a função pulmonar e a qualidade de vida relacionada à saúde60.

Terapia Anti-IL-5/R-IL-5:

A via da IL-5 é um regulador central da inflamação eosinofílica, pois a IL-5 favorece a maturação, mobilização, recrutamento e persistência dos eosinófilos. Isso torna o eixo da IL-5 um alvo terapêutico importante na asma eosinofílica. O mepolizumabe, o reslizumabe e o benralizumabe reduzem todos a inflamação mediada por eosinófilos, embora o façam por meio de mecanismos diferentes61,62,63. O mepolizumabe e o reslizumabe ligam-se diretamente à IL-5 e impedem a ativação do receptor de IL-5, limitando assim a produção e a atividade dos eosinófilos61. O benralizumabe, por outro lado, liga-se à IL-5Rα e promove a quase completa depleção de eosinófilos por meio da citotoxicidade celular dependente de anticorpos (ADCC)62,63. Essas terapias reduzem exacerbações e podem melhorar o controle dos sintomas e a função pulmonar; o mepolizumabe e o benralizumabe também possuem evidência estabelecida de poupança de corticosteroides orais (OCS) em pacientes selecionados64. O reslizumabe exige infusão intravenosa baseada no peso a cada 4 semanas, o que pode limitar a conveniência e o uso em alguns pacientes65. Por outro lado, a meia-vida prolongada do depemokimabe permite a administração a cada 6 meses14.

Terapia da Via Anti-IL-4Rα:

IL-4 e IL-13 são mediadores essenciais da inflamação do tipo 2 (T2) e contribuem para a síntese de IgE, inflamação das vias aéreas, produção de muco e remodelamento estrutural. O dupilumabe tem como alvo a subunidade IL-4Rα, compartilhada pelas vias de sinalização do IL-4 e do IL-13. Assim, a inibição da IL-4Rα suprime a sinalização de ambas as citocinas66. Evidências clínicas indicam que o dupilumabe pode melhorar rapidamente o controle da asma e reduzir a carga de exacerbações, além de melhorar a função pulmonar67. Pode ser particularmente útil em pacientes com inflamação T2 persistente ou comorbidades relacionadas ao fenótipo T2, incluindo rinosinusite crônica com pólipos nasais e dermatite atópica68,69. O dupilumabe é administrado por via subcutânea a cada 2 semanas; essa frequência relativamente alta pode reduzir a conveniência ou a adesão de alguns pacientes66.

Citocinas Anti-Epiteliais:

Os mediadores epiteliais upstream surgiram como alvos terapêuticos importantes na asma. Dentre eles, a TSLP é reconhecida como um importante iniciador da inflamação das vias aéreas48,70. Em resposta a alérgenos, infecção viral ou agressões ambientais, as células epiteliais das vias aéreas liberam a TSLP, que por sua vez ativa células dendríticas, ILC2s e células Th2 e promove a produção downstream de IL-4, IL-5 e IL-13. O tezepelumabe bloqueia a sinalização da TSLP impedindo sua interação com o complexo receptor, reduzindo assim as exacerbações71,72,73. O benefício clínico pode ocorrer em pacientes com baixos biomarcadores convencionais de tipo 2 (T2), mas a magnitude do benefício é geralmente maior em pacientes com contagens basais mais elevadas de eosinófilos no sangue e/ou FeNO74,75,76. Outros alvos upstream, incluindo o eixo IL-33/ST2 e a IL-25, permanecem em investigação48,70.

Evidência Pivotal da Fase III e Aplicações Clínicas:

Vários ensaios aleatorizados fundamentais de fase III estabeleceram o papel clínico da terapia biológica na AS. No estudo INNOVATE, omalizumabe reduziu a taxa ajustada de exacerbações clinicamente significativas em 26% e a taxa de exacerbações graves em 50% em comparação com o placebo77. No MENSA, mepolizumabe subcutâneo reduziu as exacerbações clinicamente significativas em 53% e melhorou o volume expiratório forçado no primeiro segundo (FEV1) pré-broncodilatador em 98 mL em relação ao placebo78. No SIROCCO, benralizumabe administrado a cada 8 semanas reduziu a taxa anual de exacerbações em 51% e aumentou o FEV1 pré-broncodilatador em 159 mL em relação ao placebo em pacientes com contagem sanguínea de eosinófilos ≥300 células/µL79. No LIBERTY ASTHMA QUEST, dupilumabe reduziu a taxa anualizada de exacerbações graves em 47,7% e aumentou o FEV₁ em 0,14 L em relação ao placebo na semana 1280. Da mesma forma, no NAVIGATOR, tezepelumabe reduziu a taxa anualizada de exacerbações em 56% e melhorou o FEV1 pré-broncodilatador em 0,13 L em relação ao placebo na semana 5281. Nos estudos SWIFT-1 e SWIFT-2, depemokimab administrado duas vezes ao ano reduziu a taxa anualizada de exacerbações em 54% em comparação com o placebo14. Estudos complementares fundamentais e de extensão — incluindo DREAM82, SIRIUS83, COMET84, estudos de fase III com reslizumabe85, CALIMA86, ZONDA87, BORA88, VENTURE89 e DESTINATION90 — fornecem evidências complementares sobre elegibilidade definida por biomarcadores, efeitos poupadores de CSE e segurança e eficácia em longo prazo. Os critérios específicos desses estudos estão resumidos na Tabela 2.

FármacoAlvo terapêutico/via de sinalizaçãoPerfil típico do candidato na asma graveIndicadores comuns de biomarcadoresEstudos representativos de fase III e estudos de extensãoPrincipais características clínicas/observaçõesvia e frequência habitual
OmalizumabeIgEAsma alérgica grave com sensibilização clinicamente relevante e níveis de IgE total/peso corporal dentro da tabela de dosagem local aplicávelTeste cutâneo positivo e/ou IgE específica para alérgeno; IgE total e peso corporal antes do tratamentoINNOVATE77: IgE total entre 30–700 UI/mL e peso corporal dentro da tabela de dosagemPode não haver dose recomendada disponível fora dos limites locais de IgE/peso corporalSC a cada 2 ou 4 semanas
MepolizumabeIL-5Asma grave eosinofílicaEosinófilos no sangue ≥150 células/μL na triagem ou ≥300 células/μL no ano anteriorDREAM82; MENSA78; SIRIUS83; MUSCA17; COMET84Reduz a inflamação eosinofílica por meio da neutralização da IL-5 e está bem estabelecido na doença mediada por eosinófilosSC a cada 4 semanas
ReslizumabeIL-5Asma grave eosinofílica em adultosEosinófilos no sangue ≥400 células/μL nos ensaios principais de exacerbaçãoEstudos de fase III com reslizumabe65˒85Requer infusão IV a cada 4 semanas, o que pode limitar a conveniência e o uso em alguns pacientesIV a cada 4 semanas
BenralizumabeIL-5RαAsma grave eosinofílicaEosinófilos no sangue ≥300 células/μL na população principal dos estudos SIROCCO/CALIMASIROCCO79; CALIMA86; ZONDA87; BORA88Produz esgotamento acentuado de eosinófilos por meio da citotoxicidade celular dependente de anticorpos (ADCC)SC a cada 4 semanas durante 3 doses, depois a cada 8 semanas
DepemokimabeIL-5Asma grave com fenótipo eosinofílico/tipo 2Eosinófilos no sangue ≥150 células/μL na triagem ou ≥300 células/μL no ano anteriorSWIFT-1 e SWIFT-214Biológico anti-IL-5 de ação ultra prolongada com administração semestralSC a cada 6 meses
DupilumabeIL-4Rα, inibindo assim a sinalização de IL-4/IL-13Asma grave T2-alta ou dependente de corticosteroides orais (OCS), particularmente com pólipos nasais ou dermatite atópicaSem limite mínimo de biomarcador em QUEST/VENTURE; benefício maior com eosinófilos ou FeNO mais elevadosLIBERTY ASTHMA QUEST80; VENTURE89A administração subcutânea a cada 2 semanas pode limitar a conveniência ou adesão em alguns pacientesSC a cada 2 semanas
TezepelumabeTSLP (alarmina epitelial upstream)Asma grave em múltiplos fenótipos inflamatóriosSem limite mínimo de eosinófilos no sangue ou FeNO; níveis mais altos predizem maior benefícioNAVIGATOR81; DESTINATION90Pode beneficiar alguns pacientes com biomarcadores T2 baixos, mas a eficácia é geralmente maior na doença T2-altaSC a cada 4 semanas

Tabela 2: Biológicos aprovados para asma grave: alvos terapêuticos, perfis de pacientes candidatos, biomarcadores associados e ensaios clínicos principais da fase III. Esta tabela resume os principais biológicos aprovados para asma nos Estados Unidos e/ou na União Europeia, incluindo seus alvos terapêuticos, grupos de pacientes candidatos, biomarcadores associados, estudos representativos da fase III e estudos de extensão, características clínicas principais e vias e frequências habituais de administração. Os resultados dos biomarcadores devem ser integrados ao fenótipo clínico ao selecionar o tratamento.

Do ponto de vista clínico comparativo, o omalizumabe possui a maior experiência clínica e é mais indicado para pacientes com fenótipo alérgico claramente definido e sensibilização a alérgenos documentada. Os agentes anti-IL-5 e anti-IL-5Rα oferecem a abordagem mais direta direcionada aos eosinófilos e podem ser particularmente atrativos para pacientes com exacerbações eosinofílicas recorrentes ou dependência de corticosteroides orais (OCS). O dupilumabe promove inibição simultânea da sinalização de IL-4 e IL-13 e pode ser preferido na presença de FeNO elevado, rinosinusite crônica com pólipos nasais ou dermatite atópica. O tezepelumabe atua mais precocemente na via inflamatória e pode abranger uma gama mais ampla de fenótipos definidos por biomarcadores. Pode ocorrer considerável sobreposição de critérios de elegibilidade, pois sensibilização alérgica, eosinofilia sanguínea e FeNO elevado frequentemente coexistem. Como as evidências diretas de comparação entre tratamentos ainda são limitadas, a seleção do tratamento deve priorizar as características tratáveis predominantes, comorbidades relevantes, considerações sobre a posologia, segurança, preferência do paciente, custo e acesso77,78,79,80,81.

Estratégias de Tratamento Orientadas por Biomarcadores

O uso de biomarcadores tornou-se um componente fundamental do tratamento personalizado na AS. Ao identificar padrões inflamatórios subjacentes, os biomarcadores podem auxiliar na seleção de biológicos, melhorar a correspondência terapêutica e ajudar a evitar exposições desnecessárias a tratamentos ineficazes. Ao mesmo tempo, os resultados dos biomarcadores não devem ser interpretados isoladamente. Seu valor clínico é maior quando considerados em conjunto com o fenótipo da doença, frequência prévia de exacerbações, condições comórbidas e fatores relacionados ao tratamento, como o uso de CIE ou COC. Essa abordagem integrada pode facilitar o reconhecimento de características tratáveis e permitir um manejo da doença mais flexível e individualizado.

Estratificação de Pacientes Baseada em Biomarcadores:

Entre os fenótipos inflamatórios atualmente reconhecidos, a asma T2-alta é a mais amplamente caracterizada. Nesta revisão, asma alérgica refere-se à doença com sensibilização clinicamente relevante demonstrada por teste cutâneo de prick e/ou IgE específica para alérgenos. Para fins descritivos, considera-se presente um perfil T2-alto quando um ou mais dos seguintes critérios são identificados: eosinófilos sanguíneos ≥150 células/µL, FeNO ≥20 ppb, eosinófilos no escarro ≥2% ou asma clinicamente desencadeada por alérgenos. A asma eosinofílica é relatada utilizando o limiar específico do estudo para eosinófilos sanguíneos, mais comumente ≥150, ≥300 ou ≥400 células/µL; esses limiares não são intercambiáveis com critérios locais regulatórios ou de elegibilidade para reembolso4,21. Pacientes com asma T2-baixa não apresentam essas características típicas de biomarcadores, embora os valores possam flutuar e possam ser suprimidos pela exposição a corticosteroides. Como ainda não foi estabelecida uma estrutura padronizada universalmente de biomarcadores para a doença T2-baixa, o manejo ainda depende da avaliação repetida de biomarcadores, fatores clínicos modificáveis e traços tratáveis24.

Seleção entre Biológicos:

Para pacientes com asma alérgica que apresentam níveis séricos totais de IgE dentro da faixa de tratamento e dose aplicável, juntamente com evidência de sensibilização alérgica, o omalizumabe continua sendo uma opção de tratamento bem estabelecida9. Sua eficácia e segurança de longo prazo também foram comprovadas na asma pediátrica91. Nas doenças eosinofílicas, os biológicos que atuam na via da IL-5 — incluindo mepolizumabe78, reslizumabe65, depemokimabe14 e benralizumabe92 — são opções adequadas. O benralizumabe pode ser particularmente útil em pacientes com eosinofilia acentuada e exacerbações recorrentes, pois induz a depleção de eosinófilos por meio da CAD92,93. O dupilumabe pode ser preferido quando o FeNO está elevado ou quando existem comorbidades relacionadas ao tipo 2 (T2), como rinosinusite crônica com pólipos nasais ou dermatite atópica94. O tezepelumabe oferece uma estratégia mais ampla e de nível superior e pode beneficiar alguns pacientes com expressão mais baixa de biomarcadores T2 convencionais74,75,76.

Estrutura Prática para Decisão Clínica:

O seguinte quadro destina-se como um guia prático e não como uma hierarquia rígida de tratamento, devendo sempre ser considerados os critérios locais regulatórios, de reembolso e de bula do produto. Após confirmar a asma e otimizar a adesão, a técnica de uso do inalador e o manejo das comorbidades: (1) a terapia anti-IgE pode ser priorizada em fenótipo alérgico clinicamente relevante com sensibilização documentada e níveis de IgE total/peso corporal dentro da tabela de dosagem aplicável9,13; (2) a terapia anti-IL-5 ou anti-IL-5Rα pode ser priorizada quando a inflamação eosinofílica for predominante, especialmente com eosinófilos sanguíneos ≥150 ou ≥300 células/µL, exacerbações recorrentes ou dependência de corticosteroides orais65,78,92; (3) a terapia anti-IL-4Rα pode ser favorecida na presença de FeNO elevado e/ou eosinófilos sanguíneos aumentados, especialmente quando houver rinosinusite crônica com pólipos nasais ou dermatite atópica94; e (4) a terapia anti-TSLP pode ser considerada quando os biomarcadores convencionais de tipo 2 (T2) forem baixos ou discordantes, embora as respostas geralmente sejam maiores com eosinófilos basais e/ou FeNO mais elevados76. Quando mais de um biológico for adequado, comorbidades, resposta prévia, via e frequência de administração, segurança, preferência do paciente, custo e acesso devem orientar a escolha final.

Biomarcadores Combinados e Terapia Individualizada:

Evidências crescentes sugerem que a seleção de tratamento na asma grave (SA) pode ser aprimorada pela combinação de múltiplos biomarcadores, em vez de depender de um único indicador95. Uma avaliação multidimensional que incorpore eosinófilos no sangue, FeNO, estado de sensibilização alérgica, histórico de exacerbações e exposição a corticosteroides sistêmicos (OCS) de manutenção pode fornecer uma imagem mais abrangente da atividade inflamatória e melhorar a estratificação terapêutica95. Contagens basais mais elevadas de eosinófilos no sangue estão geralmente associadas a um benefício maior com terapia anti-IL-5 ou anti-IL-5Rα93,96, enquanto níveis elevados de FeNO predizem uma resposta maior ao bloqueio do IL-4Rα, em parte independentemente dos níveis de eosinófilos no sangue97. Em pacientes com exacerbações recorrentes, mas com biomarcadores T2 convencionais baixos ou atípicos, o tezepelumabe pode proporcionar benefício clínico; entretanto, isso não deve ser interpretado como eficácia uniforme em todos os pacientes com asma T2-baixa76. Candidatos emergentes, como a periostina, variantes genéticas e características derivadas de multi-ômicas, requerem validação prospectiva adicional antes da implementação clínica rotineira98.

Conclusões

Embora os medicamentos biológicos tenham melhorado os resultados na asma grave (SA), várias barreiras ainda impedem um tratamento personalizado plenamente eficaz. Os biomarcadores atuais, especialmente eosinófilos sanguíneos, FeNO e IgE total, permanecem imperfeitos porque seu valor preditivo é limitado e seus níveis variam sob influências clínicas e relacionadas ao tratamento98. A asma T2-baixa continua sendo uma necessidade clínica não atendida, pois há escassez de terapias direcionadas eficazes99,100,101. No entanto, tezepelumabe pode ser considerado quando os biomarcadores convencionais de T2 não estão elevados, embora o benefício geralmente seja maior com eosinófilos basais e/ou FeNO mais elevados76,102. A associação de azitromicina em baixa dose também é uma opção reconhecida para adultos selecionados com asma persistente e não controlada, inclusive na forma não eosinofílica, desde que sejam consideradas a prolongação do intervalo QT corrigido, infecção por micobactérias não tuberculosas e resistência antimicrobiana102. A heterogeneidade biológica e a ausência de marcadores confiáveis de estratificação complicam ainda mais o manejo da asma T2-baixa99,100,101. O custo dos biológicos e a longa duração do tratamento tornam o acesso dependente de reembolso e custo acessível103,104. Além disso, definições inconsistentes de resposta, super-resposta, remissão e ausência de resposta complicam a continuação, troca e descontinuação do tratamento. Alguns pacientes não respondem adequadamente, apesar da seleção aparentemente apropriada do biológico, e os mecanismos da resposta incompleta permanecem pouco compreendidos105,106.

Os avanços futuros na asma grave provavelmente dependerão de progressos em novos alvos terapêuticos, estratégias de tratamento e tecnologias. Vias upstream, como IL-33/ST2, IL-25 e mecanismos direcionados à TSLP de próxima geração, estão sob investigação ativa, e o astegolimabe demonstrou promessa inicial na redução de exacerbações asmáticas107. A troca de biológicos e a desescalada cuidadosamente selecionada do tratamento estão recebendo atenção crescente, enquanto a terapia combinada com biológicos permanece investigacional102,108. Essas abordagens podem tornar-se cada vez mais relevantes à medida que mais biológicos forem incorporados à prática clínica. Espera-se também que tecnologias emergentes acelerem a inovação em biomarcadores. Abordagens de multi-ômica podem caracterizar a heterogeneidade da asma de forma mais abrangente e apoiar a identificação de novos subtipos da doença e alvos terapêuticos109. O próximo passo importante será traduzir essas descobertas em painéis de biomarcadores compostos que sejam robustos, interpretáveis e clinicamente validados. Paralelamente, modelos de aprendizado de máquina podem complementar a prática clínica ao aprimorar a classificação dos endotipos da asma e a predição de desfechos110.

No geral, os biomarcadores já apoiam a avaliação fenotípica e a seleção biológica na AS, mas nenhum marcador único capta adequadamente os padrões inflamatórios sobrepostos, heterogêneos e dinâmicos encontrados na prática clínica. Assim, os cuidados de precisão futuros devem priorizar estruturas multidimensionais validadas que integrem biomarcadores sanguíneos e das vias aéreas com fenótipo clínico, comorbidades, histórico de exacerbações, carga de tratamento e resposta longitudinal. A avaliação repetida será essencial, pois os níveis de biomarcadores podem flutuar com a atividade da doença e a exposição a corticosteroides. Estudos prospectivos adicionais devem aprimorar as definições de doenças T2-alta e T2-baixa, validar modelos preditivos compostos e determinar como os biomarcadores emergentes e ferramentas digitais podem orientar a seleção biológica, a troca de tratamento e a desescalonagem terapêutica.

Populações de estudo e critérios fenotípicos: o estudo INNOVATE incluiu pacientes com asma alérgica grave, sensibilização a pelo menos um alérgeno aeróbio perene e IgE total pré-tratamento entre 30 e 700 IU/mL. O DREAM exigiu asma eosinofílica grave com evidência de inflamação eosinofílica, definida por pelo menos um dos seguintes critérios: eosinófilos no escarro ≥3%, FeNO ≥50 ppb, eosinófilos no sangue ≥300 células/µL ou piora rápida após redução de corticosteroides. MENSA e MUSCA exigiram eosinófilos no sangue ≥150 células/µL na triagem ou ≥300 células/µL no ano anterior; SIRIUS aplicou os mesmos critérios de eosinófilos em pacientes que necessitavam de corticosteroides orais de manutenção (OCS). COMET incluiu pacientes que haviam recebido mepolizumabe contínuo por ≥3 anos. Os estudos principais com reslizumab exigiram eosinófilos no sangue ≥400 células/µL. Em SIROCCO e CALIMA, a população principal eosinofílica apresentava eosinófilos no sangue ≥300 células/µL; ZONDA incluiu pacientes dependentes de OCS com eosinófilos no sangue ≥150 células/µL, e BORA incluiu pacientes que tinham concluído SIROCCO ou CALIMA. QUEST e VENTURE não exigiram biomarcador mínimo do tipo 2 (T2), embora pacientes com eosinófilos no sangue >1.500 células/µL fossem excluídos; VENTURE incluiu especificamente pacientes com asma dependente de OCS. NAVIGATOR exigiu asma grave não controlada com ≥2 exacerbações no ano anterior, mas não impôs limite mínimo de biomarcador, enquanto DESTINATION incluiu pacientes que continuavam de NAVIGATOR ou SOURCE. SWIFT-1 e SWIFT-2 incluíram pacientes com idade ≥12 anos, contagem de eosinófilos no sangue ≥150 células/µL na triagem ou ≥300 células/µL no ano anterior e histórico de exacerbações apesar de tratamento com corticosteroides inalatórios em dose média ou alta. Esses critérios são específicos de cada estudo e não devem ser interpretados como definições fenotípicas universais ou critérios regulatórios atuais de elegibilidade. Abreviaturas: ADCC, citotoxicidade mediada por células dependentes de anticorpos; FeNO, óxido nítrico fracionado exalado; IgE, imunoglobulina E; IL, interleucina; IL-4Rα, receptor de interleucina-4 alfa; IL-5Rα, receptor de interleucina-5 alfa; IU/mL, unidades internacionais por mililitro; IV, intravenoso; OCS, corticosteroides orais; ppb, partes por bilhão; SC, subcutâneo; T2, tipo 2; TSLP, timo linfopoietina estromal.

Divulgações

Os autores declaram não haver conflitos de interesse. Durante a elaboração e revisão deste manuscrito, o ChatGPT (OpenAI) foi utilizado exclusivamente para auxiliar no aprimoramento da redação em inglês, incluindo melhorias na gramática, clareza e estilo. Todo o texto assistido por IA foi criteriosamente revisado e modificado pelos autores, que assumem total responsabilidade pela precisão, integridade e conteúdo final do manuscrito.

Agradecimentos

Os autores agradecem a todos os colegas e colaboradores que forneceram sugestões e comentários valiosos durante a preparação deste manuscrito. Nenhum financiamento foi recebido para a pesquisa, autoria ou publicação deste artigo.

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