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Artigo de revisão
Esta revisão examina como microRNAs associados a exossomos e RNAs longos não codificantes regulam a polarização dos macrófagos e a sinalização inflamatória-angiogênica na degeneração macular relacionada à idade, destacando seu potencial diagnóstico e terapêutico.
A degenerescência macular relacionada à idade (DMRI) é uma doença retiniana progressiva e multifatorial que representa uma das principais causas de perda irreversível de visão entre idosos. Evidências crescentes sugerem que exossomos, pequenas vesículas extracelulares que mediam a comunicação intercelular, desempenham um papel crítico na regulação da sinalização imune e angiogênica na retina. Essas vesículas transportam diversas cargas moleculares, incluindo microRNAs (miRNAs) e RNAs longos não codificantes (lncRNAs). Estudos recentes destacam a importância da sinalização de ncRNA mediada por exossomos na polarização dos macrófagos, um processo imunológico chave envolvido na progressão da DMRI. MiRNAs exossômicos e LNCs liberados de células do epitélio pigmentário da retina (EPR), células endoteliais e células imunes podem regular fenótipos de macrófagos e alterar vias inflamatórias e angiogênicas dentro da retina. NCRNAs desregulados, incluindo miR-21, miR-23a, miR-150 e o lncRNA NEAT1, foram implicados na promoção da inflamação causada por macrófagos, desregulação lipídica e neovascularização patológica. Por meio desses mecanismos, os NCRas exossômicos contribuem para a transição do estresse retiniano precoce e da formação de drusas para formas avançadas de DML caracterizadas por atrofia geográfica ou neovascularização coroidal. Além de seu papel mecanicista na progressão da doença, os NCRas exossômicos mostram potencial como biomarcadores minimamente invasivos para diagnóstico precoce e monitoramento da DMRI. Sua estabilidade em fluidos biológicos, como plasma, humor aquoso e fluido vítreo, sugere seu uso potencial em abordagens de biópsia líquida. Além disso, exossomos modificados que transportam ncRNAs terapêuticos representam uma estratégia promissora para modular a polarização dos macrófagos e restaurar a homeostase imune retiniana. Esta revisão integra o conhecimento atual sobre o eixo exossomo–ncRNA–macrófago na DMRI, destacando seu papel na regulação imune retiniana, progressão da doença e desenvolvimento terapêutico. Compreender essa rede de sinalização emergente pode oferecer novas oportunidades para desenvolver ferramentas diagnósticas de precisão e terapias direcionadas para prevenir ou retardar a degeneração retiniana na DMRI.
A degeneração macular relacionada à idade (DMRI) é uma das causas mais comuns de perda visual irreversível, especialmente entre idosos. É um distúrbio retiniano que afeta principalmente a mácula, a região central da retina responsável pela percepção das cores, visão central detalhada e tarefas visuaisfinas. A DMRI é caracterizada pela degeneração progressiva da mácula, essencial para a visão em alta resolução. Em seus estágios avançados, a doença se manifesta em duas formas principais: atrofia geográfica (DMRI seca) e DMRI neovascular (úmida), esta última envolvendo neovascularização coroidal (NVC)2.
Múltiplos mecanismos patobológicos contribuem para o desenvolvimento da DMRI, incluindo estresse oxidativo, inflamação crônica, angiogênese anormal e desregulação do metabolismo lipídico e do sistema do complemento. Nos últimos anos, tem sido dada cada vez mais atenção ao papel das células imunes, particularmente macrófagos e micróglias, e suas interações com células de epitélio pigmentário retiniano (EPR) na patogêneseda DMAE 3. Macrófagos exibem plasticidade funcional e podem se polarizar em fenótipos distintos em resposta a sinais microambientais. Esses fenótipos são amplamente categorizados como M1 (ativado classicamente) e M2 (ativado alternativamente) macrófagos. Macrófagos M1 são tipicamente induzidos por estímulos como interferon-γ (IFN-γ), lipopolissacarídeo (LPS) e fator de necrose tumoral α (TNF-α). Eles produzem citocinas pró-inflamatórias — incluindo interleucina-1β (IL-1β), interleucina-12 (IL-12) e TNF-α — além de espécies reativas de oxigênio (ROS), promovendo assim a eliminação de patógenos, mas também contribuindo para danosteciduários 4.
Em contraste, os macrófagos M2 são induzidos por citocinas como interleucina-4 (IL-4), interleucina-13 (IL-13), interleucina-10 (IL-10) e fator de crescimento transformante β (TGF-β). Essas células produzem mediadores anti-inflamatórios e desempenham papéis na reparação tecidual, angiogênese, remodelação da matriz extracelular e regulação imunológica. Embora a terminologia M1/M2 seja útil para organizar a biologia dos macrófagos, ela representa um modelo simplificado e não deve ser interpretada como uma classificação binária estritamente na DMAE. Macrófagos retinianos, micrófagos residentes e macrófagos infiltrados derivados de monócitos podem ocupar estados imunológicos mistos, de transição ou específicos de estágio da doença. Seu fenótipo é moldado pela localização da retina, envelhecimento, estresse oxidativo, disfunção mitocondrial, acúmulo de lipídios, ativação do complemento, hipóxia, inflamação associada a drusas, neovascularização coroidal e exposição à terapia anti-VEGF. Portanto, rótulos semelhantes a M1 e semelhantes a M2 são usados nesta revisão como categorias funcionais descritivas, em vez de identidades celulares fixas. Na DMRI, programas inflamatórios, angiogênicos, reparadores e degenerativos de macrófagos podem se sobrepor, e a mesma população celular pode contribuir para a reparação dos tecidos em um contexto, enquanto promove inflamação crônica ou angiogênese patológica em outro.
Atividade desregulada dos macrófagos e infiltração na retina podem contribuir para várias características patológicas da DMRI, incluindo formação de drusas, degeneração da EPR, neovascularização e progressão da doença. Por exemplo, macrófagos envelhecidos demonstram alteração do metabolismo lipídico, aumento da expressão de genes pró-angiogênicos e homeostase celular comprometida, o que pode acelerar a patologia daDMA. A polarização dos macrófagos é particularmente relevante na DMA, pois a retina e a coroide envelhecidas estão expostas a inflamação crônica de baixo grau (frequentemente chamada de 'inflammaging'), além de estresse oxidativo e acúmulo de lipídios. Essas condições podem alterar o comportamento dos macrófagos para fenótipos disfuncionais que agravam o danoretiniano 6. Por exemplo, estudos com microRNA-150 (miR-150) mostraram que macrófagos envelhecidos exibem aumento na expressão de miR-150, o que interrompe o metabolismo lipídico e potencializa a expressão gênica pró-angiogênica. Esse mecanismo liga a disfunção dos macrófagos à patogênese da DMAE, conforme resumido na Tabela 1. Mecanicamente, as evidências disponíveis apoiam um modelo integrado no qual o estresse retiniano relacionado ao envelhecimento altera a comunicação mediada por exossomos entre células RPE, células endoteliais, microglia e macrófagos infiltrantes. Estresse oxidativo, acúmulo de lipídios, disfunção mitocondrial, ativação do complemento e hipóxia podem alterar a carga exossômica de NCRNA, influenciando assim a sinalização inflamatória e angiogênica. Dentro desse quadro, miRNAs como miR-150, miR-21, miR-146a e miR-155, e lncRNAs como NEAT1, podem contribuir para a reprogramação de macrófagos ou microgliais, embora o grau de validação específica direta para DMRI varie entre essas moléculas. Em vez de agir por uma única via, o eixo exossoma–ncRNA–macrófago parece ligar vários processos relevantes para DMRI, incluindo ativação imunológica, desregulação lipídica, angiogênese relacionada ao VEGF, lesão da EPR e degeneração retiniana.
RNAs não codificantes (ncRNAs) incluem várias classes de RNA que não codificam proteínas, mas regulam a expressão gênica nos níveis transcricional, pós-transcripcional, epigenético e translacional. Categorias comuns de ncRNA incluem microRNAs (miRNAs), RNAs longos não codificantes (lncRNAs), RNAs circulares (circRNAs), pequenos RNAs interferentes (siRNAs), RNAs interagentes com PIWI (piRNAs), pequenos RNAs nucleares (snRNAs), pequenos RNAs nucleolares (snoRNAs) e fragmentos derivados de tRNAs. Entre eles, miRNAs e lncRNAs receberam maior atenção em inflamação retiniana, biologia dos macrófagos e sinalização mediada por vesículas extracelulares. Os MiRNAs são RNAs regulatórios curtos que suprimem os RNAs mensageiros-alvo, enquanto os lncRNAs podem regular a expressão gênica atuando como andaimes moleculares, reguladores transcricionais ou RNAs endógenos concorrentes. Esta revisão foca em miRNAs e lncRNAs porque as evidências atuais relacionam de forma mais consistente essas duas classes de ncRNA à polarização mediada por macrófagos por exossmosmos, respostas ao estresse da EPR, sinalização angiogênica e desregulação imunológica relacionada à DMRI. Outras classes de ncRNA, incluindo circRNAs e fragmentos derivados de tRNA, são biologicamente relevantes, mas possuem evidências diretas comparativamente limitadas no eixo exossomo–macrófago–DMA, e portanto são discutidas apenas quando fornecem suporte contextual útil.
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Exossomos como mediadores da comunicação intercelular na retina
Vesículas extracelulares (EVs), especialmente pequenas EVs comumente chamadas de exossomos (vesículas de 30–150 nm de origem endossômica), surgiram como importantes mediadoras da comunicação intercelular. Essas vesículas transportam cargas biologicamente ativas, incluindo proteínas, lipídios, RNAs mensageiros (mRNAs), microRNAs (miRNAs), RNAs longos não codificantes (lncRNAs) e DNA, permitindo que influenciem o comportamento fisiológico e patológico das células receptoras. No microambiente ocular e no contexto da degenerescência macular relacionada à idade (DMRI), vários tipos celulares, incluindo células do epitélio pigmentar retiniano (EPR), células endoteliais coroidais, células imunes infiltradoras (como macrófagos) e células gliais, liberam exossomos sob condições fisiológicas e patológicas 7,8,9,10 . Esses exossomos podem mediar a comunicação entre células retinianas e componentes imunológicos, moldando assim o microambiente imune retiniano. Exossomos derivados de células estressadas ou doentes podem conter carga pró-inflamatória ou pro-angiogênica que pode propagar sinalização patológica. Por exemplo, a carga exossômica pode contribuir para processos como formação de drusen, ativação do complemento e neovascularização coroidal (CNV)11. Assim, os exossomos fornecem um elo mecanicista entre o microambiente retiniano local que compreende o EPR, a coroide, a membrana de Bruch e as células imunológicas como macrófagos e micróglias. Ao transferir RNAs reguladores e outros sinais moleculares, os exossomos podem influenciar o fenótipo dos macrófagos e as respostas imunes naretina 12.
A DMAE não deve ser considerada uma entidade única e uniforme da doença, pois a atrofia geográfica e a DMRI neovascular apresentam mecanismos patogênicos distintos, porém sobrepostos. A atrofia geográfica é caracterizada principalmente por degeneração progressiva da EPR, perda de fotorreceptores, disfunção mitocondrial, ativação do complemento, estresse oxidativo e inflamação crônica de baixo grau. Em contraste, a DMAE neovascular é dominada pela neovascularização coroide, angiogênese impulsionada pelo VEGF, vazamento vascular e remodelação inflamatória ativa da interface coroide–retina. Essas diferenças podem influenciar a biologia dos exossomos e os perfis de ncRNA. Na atrofia geográfica, a carga exossômica pode refletir de forma mais forte a senescência da EPR, lesão oxidativa, estresse mitocondrial e inflamação mediada pelo complemento, enquanto na DMRI neovascular, os NCRas exossômicos podem estar mais intimamente ligados à ativação endotelial, recrutamento de macrófagos, sinalização angiogênica e remodelação da matriz extracelular. Fenótipos de macrófagos e microglias também podem diferir entre essas formas, com estados degenerativos, inflamatórios, lipídicos, angiogênicos e associados ao reparo variando conforme o estágio da doença e o tipo de lesão. Portanto, assinaturas de miRNA e lncRNA exossômicos devem ser interpretadas em relação ao subtipo de DMRI, e não como biomarcadores universais para todos os fenótipos de DMRI.
RNAs não codificantes (lncRNAs e miRNAs) como reguladores emergentes da polarização de macrófagos na DMAE
Entre as diversas classes de RNAs não codificantes, microRNAs (miRNAs) e RNAs longos não codificantes (lncRNAs) emergiram como reguladores particularmente importantes da sinalização imune e da função dos macrófagos. Essas moléculas influenciam respostas inflamatórias, angiogênese, vias de estresse oxidativo e comunicação celular dentro do microambiente retiniano. Evidências crescentes sugerem que a expressão desregulada de ncRNA contribui para a reprogramação de macrófagos e desequilíbrio imunológico na DMRI, tornando miRNAs e lncRNAs associados a exossomos candidatos atraentes tanto para o desenvolvimento de biomarcadores quanto para intervenção terapêutica. RNAs não codificantes, particularmente microRNAs (miRNAs, com aproximadamente 22 nucleotídeos de comprimento) e RNAs longos não codificantes (lncRNAs, com mais de 200 nucleotídeos), surgiram como reguladores-chave da expressão gênica nos níveis transcricional, pós-transcricional e epigenético13. Esses RNAs reguladores desempenham papéis importantes na diferenciação e função das células imunes, incluindo a modulação da ativação e polarização dos macrófagos. MiRNAs podem ajustar as respostas dos macrófagos ao direcionar RNAs mensageiros que codificam citocinas, fatores de transcrição, reguladores do metabolismo lipídico e receptores da superfície celular envolvidos na sinalização imune14. Em doenças vasculares oculares e imunes, incluindo DMRI, estudos demonstraram expressão desregulada de miRNA associada à disfunção dos macrófagos. Por exemplo, foi relatado que o miR-150 está regulado para cima em macrófagos envelhecidos e células mononucleares do sangue periférico (PBMCs) em pacientes com DMRI. O MiR-150 tem como alvo direto a stearoil-CoA desaturase-2 (SCD2), alterando assim o metabolismo lipídico dos macrófagos e promovendo um fenótipo pró-angiogênico que pode contribuir para a progressão dadoença 15.
Revisões recentes destacaram ainda mais que RNAs não codificantes regulam a homeostase dos macrófagos em distúrbios vasculares oculares, como DMRI, retinopatia diabética e retinopatia da prematuridade. Esses mecanismos regulatórios envolvem a modulação da polarização dos macrófagos, secreção de citocinas e vias de sinalizaçãoangiogênica 16. Embora evidências diretas sobre o papel dos lncRNAs na polarização de macrófagos especificamente na DML permaneçam limitadas, estudos emergentes de outros modelos de doenças sugerem que lncRNAs, como o NEAT1, podem regular a transição dos macrófagos M1/M2 por meio de redes regulatórias mediadas por miRNAs. Um resumo dos RNAs não codificantes implicados na regulação imune relacionada à DMRI é apresentado na Tabela 2. Diante dessas observações, é plausível que a entrega mediada por exossomos de lncRNAs e miRNAs represente um eixo regulatório importante através do qual o microambiente retiniano e coroide influencia o comportamento dos macrófagos na DMRI. Apesar dos avanços na compreensão da patogênese da DML e do sucesso clínico das terapias anti-VEGF, permanecem várias lacunas importantes no conhecimento. Em particular, a interação entre o microambiente imune retiniano, especialmente os macrófagos, e a regulação do RNA não codificante permanece insuficientementeexplorada 17. Um entendimento mais profundo de como lncRNAs e miRNAs derivados de exossomos influenciam as mudanças fenotípicas dos macrófagos pode levar à identificação de novos biomarcadores e alvos terapêuticos para aDMAE 18. O papel dos exossomos na patogênese da DMAE é ilustrado na Figura 1. Na fisiopatologia da DMRI, processos relacionados ao envelhecimento e desregulação imunológica convergem com comunicação intercelular alterada mediada por exossomos e redes de sinalização de RNA nãocodificante 19. Macrófagos, que atuam na interseção entre regulação imunológica, metabolismo lipídico e angiogênese, são particularmente suscetíveis à modulação por lncRNAs e miRNAs portados porexossomos 20.
A polarização dos macrófagos continua sendo uma estrutura útil para entender a regulação imune na DMRI; No entanto, evidências acumuladas sugerem que macrófagos e microglia retinianos existem ao longo de um espectro funcional dinâmico, em vez de dentro de estados de polarização discretos. Envelhecimento, estresse oxidativo, ativação do complemento, acúmulo de lipídios e lesão retiniana local influenciam coletivamente o comportamento dos macrófagos, gerando fenótipos mistos inflamatórios, reparadores e angiogênicos que contribuem para a progressão da doença.
Esta revisão, portanto, visa resumir os mecanismos pelos quais exossomos derivados do epitélio pigmentário retiniano, células endoteliais coroidais, células gliais e células imunes influenciam a polarização dos macrófagos nos ambientes retiniano e coroide. Além disso, discutimos os papéis emergentes de lncRNAs e miRNAs nesse processo regulatório mediado por exossomos, com ênfase especial em sua relevância para o equilíbrio M1/M2 dos macrófagos na DMRI. Por fim, destacamos os principais desafios e direções futuras, incluindo a necessidade de métodos padronizados para isolamento de exossomos a partir de fluidos oculares, identificação de carga exossomológica específica de macrófagos, validação in vivo de mecanismos mediados por ncRNA e potencial tradução clínica para o manejo deDMAE 21,22,23.
Metodologia
Esta revisão narrativa resume evidências atuais sobre sinalização de RNA não codificante (ncRNA) mediada por exossomos, polarização de macrófagos e degenerescência macular (DMRI) relacionada à idade. Foi realizada uma busca estruturada na literatura no PubMed, Scopus, Web of Science e Google Scholar para estudos publicados até junho de 2026. Os termos de busca incluíam combinações de "degeneração macular relacionada à idade", "exossomos", "vesículas extracelulares", "microRNA", "miRNA", "RNA longo e não codificante", "lncRNA", "polarização de macrófagos", "microglia", "epitélio pigmentar retiniano", "neovascularização coroide", "inflamação retiniana", "estresse oxidativo" e "angiogênese". Operadores booleanos (AND/OR) foram usados para refinar resultados de busca e capturar estudos interdisciplinares relevantes. Artigos adicionais foram identificados por meio do acompanhamento de citações de publicações-chave e artigos de revisão recentes para garantir uma cobertura abrangente do tema.
Estudos originais relevantes, investigações clínicas e artigos de revisão de alta qualidade foram avaliados de acordo com sua relevância para patogênese da DMRI, biologia dos exossomos, regulação de NCRNA, polarização de macrófagos, inflamação retiniana, angiogênese, desenvolvimento de biomarcadores e aplicações terapêuticas. Estudos foram incluídos se investigassem sinalização mediada por exossomos em tecidos retinianos ou oculares, examinassem o papel de miRNAs ou lncRNAs na regulação dos macrófagos ou vias inflamatórias, explorassem mecanismos relevantes para a patogênese da DMAE (incluindo estresse oxidativo, angiogênese e desregulação imunológica) ou fornecessem insights mecanicistas sobre sinalização de NCRNA exossômico ou polarização dos macrófagos. Estudos não relacionados a doenças oculares ou que não tinham relevância para a regulação imunológica na DMRI foram excluídos.
A literatura selecionada foi analisada para identificar vias moleculares chave, ncRNAs reguladores e evidências experimentais ligando a comunicação exossômica com a patologia retiniana mediada por macrófagos. Atenção especial foi dada aos estudos que descrevem a modulação mediada por ncRNA dos fenótipos de macrófagos (M1/M2), vias de sinalização angiogênica e respostas inflamatórias no microambiente retiniano. Os achados foram organizados em seções temáticas focadas em biologia dos exossomos, regulação de ncRNA, polarização de macrófagos, biomarcadores diagnósticos e implicações terapêuticas. Tabelas e figuras foram incorporadas para resumir os principais ncRNAs, biomarcadores exossmais e vias mecanicistas implicadas na progressão da DMRI.
Como o objetivo deste artigo foi fornecer uma síntese narrativa mecanicista e translacional, em vez de uma revisão sistemática formal, procedimentos formais de revisão sistemática, avaliação de risco de viés em nível de estudo, classificação de evidências e meta-análise não foram realizados. A literatura incluída foi avaliada tematicamente de acordo com sua relevância para patogênese da DMRI, biologia dos exossomos, regulação de NCRNA, polarização de macrófagos ou microglies, inflamação retiniana, angiogênese, desenvolvimento de biomarcadores e tradução terapêutica. As evidências foram interpretadas com cautela, e os estudos foram distinguidos de acordo com evidências diretas de DMAE, evidências de modelos de doença ocular ou evidências mecanicistas extrapoladas de modelos inflamatórios ou vasculares não oculares.
Comunicação intercelular mediada por exossomos na fisiopatologia da DMRI
A Figura 2 ilustra a sinalização mediada por exossomos e estratégias terapêuticas na DMRI. Os exossomos surgiram como mediadores cruciais da comunicação intercelular dentro do microambiente retiniano, facilitando a troca de sinais moleculares entre células do epitélio pigmentário retiniano (EPR), fotorreceptores, células endoteliais coroidais, células gliais e células imunes como macrófagos e microglia23. Essas vesículas extracelulares nanodimensionadas (30–150 nm) se originam do sistema endossômico e são liberadas quando corpos multivesiculares se fundem com a membrana plasmática. Exossomos carregam uma carga molecular diversa, incluindo proteínas, lipídios e ácidos nucleicos como microRNAs (miRNAs) e RNAs longos não codificantes (lncRNAs). A composição dessa carga frequentemente reflete o estado fisiológico ou patológico da célula-mãe e pode modular a expressão gênica e as vias de sinalização nas célulasreceptoras 24. No contexto da DMRI, a comunicação mediada por exossomos tem sido cada vez mais reconhecida como um mecanismo chave que liga inflamação, estresse oxidativo, acúmulo de lipídios e neovascularização coroidal (CNV). Sob condições patológicas, como estresse oxidativo ou sobrecarga lipídica, exossomos nas células de EPR podem se enriquecer com mediadores pró-angiogênicos e pró-inflamatórios.
Várias limitações devem ser abordadas antes que os ncRNAs exossômicos possam ser considerados biomarcadores clinicamente confiáveis para DMRI. A variabilidade pré-analítica pode surgir de diferenças na fonte da amostra, incluindo plasma, soro, humor aquoso e humor vítreo, cada um refletindo diferentes compartimentos biológicos. O rendimento dos exossomos e os perfis de carga também podem variar de acordo com o método de coleta, condições de armazenamento, ciclos de congelamento-descongelamento, protocolos de centrifugação, kits comerciais de isolamento, cromatografia por exclusão de tamanho, ultracentrifugação e enriquecimento baseado em imunoafinidade. Desafios adicionais incluem normalização dos níveis de ncRNA, contaminação por miRNAs derivados da hemólise, dificuldade em atribuir exossomos a uma origem celular retiniana, imune, endotelial ou sistêmica, tamanhos de coorte pequenos, heterogeneidade em estágio da doença e validação independente limitada. Portanto, as assinaturas de NCRNA exossômico devem atualmente ser consideradas biomarcadores investigais promissores, e não ferramentas diagnósticas clinicamente prontas. Esses fatores podem incluir fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), componentes do complemento (por exemplo, C3 e C5b-9) e moléculas associadas à lipofuscina. Esses exossomos podem promover a ativação das células endoteliais, recrutar células imunes e polarizar macrófagos em direção ao fenótipo M2, contribuindo assim para a formação de CNV e progressão da doença na DMRI. Vários miRNAs contidos em exossomos foram implicados em vias inflamatórias e metabólicas associadas à DMRI. Por exemplo, miR-21, miR-146a, miR-155 e miR-150 foram relatados como reguladores da sinalização inflamatória, metabolismo lipídico e respostas imunológicas, que são centrais para a patogênese da DMRI25,26. Entre eles, o miR-150 tem atraído atenção especial porque é enriquecido em exossomos derivados de macrófagos envelhecidos e de células mononucleares do sangue periférico (PBMCs) de pacientes com DMRI. Foi demonstrado que o MiR-150 modula genes envolvidos no metabolismo lipídico e promove um fenótipo pró-angiogênico de macrófagos, ligando assim a desregulação imune à progressão da DMRI. Além de seu papel mecanicista no desenvolvimento de doenças, os exossomos também mostram potencial como biomarcadores para DMRI. Como os exossomos podem atravessar barreiras biológicas e refletir alterações patológicas nos tecidos retinianos, eles são candidatos atraentes para diagnósticos não invasivos. Componentes exossômicos podem ser isolados de fluidos biológicos como soro, humor vítreo e humor aquoso, onde podem servir como indicadores precoces de estresse retiniano e disfunção imunológica27. Tabela 3 resume biomarcadores exossômicos selecionados relatados como relevantes para a patogênese da DMAE e aplicações diagnósticas. Além de seu potencial diagnóstico, os exossomos têm despertado crescente interesse como nanoportadores terapêuticos capazes de modular a polarização dos macrófagos e restaurar a homeostase retiniana. Exossomos modificados podem ser projetados para fornecer carga de RNA anti-inflamatória ou anti-angiogênica, incluindo miRNAs ou lncRNAs específicos. Estudos pré-clínicos demonstraram que tais abordagens podem inibir angiogênese anormal, reduzir o estresse oxidativo e reequilibrar a função das células imunes em modelos experimentais de DMRI28,29,30,31,32,33. RNAs exossmais não codificantes selecionados com potencial terapêutico e regulatório relevante para polarização de macrófagos e progressão da DMRI são resumidos em Tabela 4. Em conjunto, a sinalização mediada por exossomos fornece uma estrutura unificadora que liga o envelhecimento, a desregulação imunológica e o estresse metabólico na DMRI. A interação entre lncRNAs exossmais e miRNAs pode influenciar a polarização dos macrófagos e, assim, moldar o microambiente retiniano em direção à degeneração ou reparação tecidual34,35,36,37. Compreender essa rede regulatória pode não apenas melhorar o conhecimento sobre a progressão da DMRI, mas também facilitar o desenvolvimento de ferramentas diagnósticas baseadas em precisão e terapias direcionadas com exossomos baseados em RNA. Pesquisas futuras devem focar em várias áreas críticas, incluindo a padronização do isolamento e caracterização de exossomos a partir de fluidos oculares, validação de biomarcadores de NCRNA em grandes coortes clínicas e otimização de sistemas de entrega baseados em exossomos modificados para aumentar a eficácia e segurança terapêutica38,39,40. Tais avanços podem, em última análise, apoiar a tradução de diagnósticos e terapêuticos baseados em exossomos para a prática clínica do manejo da DMRI.
Esta revisão deve ser interpretada como uma síntese narrativa, e não como uma revisão sistemática. A triagem formal do PRISMA, síntese quantitativa, pontuação de risco de viés em nível de estudo e classificação de evidências não foram realizadas. Em vez disso, os estudos selecionados foram organizados de acordo com a relevância mecanicista, contexto da doença e importância translacional. Para evitar exagerar as evidências, a discussão distingue os achados diretos de DMAE das evidências obtidas em outros distúrbios oculares, modelos inflamatórios sistêmicos, modelos de doenças vasculares ou biologia geral de macrófagos. Essa abordagem permite que a revisão identifique temas biológicos emergentes, reconhecendo que vários mecanismos propostos requerem validação adicional específica para DMAE.
Insights sobre mecanismos para redes exossômicas de RNA e miRNA que regulam a polarização de macrófagos em DMRI
Estudos recentes destacaram o papel dos exossomos como importantes portadores de RNAs não codificantes (ncRNAs) que regulam a expressão gênica em células receptoras, incluindo macrófagos, influenciando assim seu fenótipofuncional 39. No microambiente retiniano, condições patológicas como aumento do estresse oxidativo, desregulação lipídica e ativação do complemento estimulam a liberação de exossomos alterados de células do epitélio pigmentário retiniano (EPR) e células imunológicas. Esses exossomos são frequentemente enriquecidos com ncRNAs específicos que podem promover ou suprimir as vias de ativação dosmacrófagos 40. Mecanicamente, microRNAs exossômicos (miRNAs) influenciam a polarização dos macrófagos ao direcionar fatores de transcrição e vias de sinalização que determinam o equilíbrio entre o fenótipo M1 pró-inflamatório e o fenótipo M2 pró-angiogênico. Por exemplo, o miR-150 transferido por exossomos derivados de macrófagos demonstrou suprimir a stearoil-CoA desaturase-2 (SCD2), resultando em metabolismo lipídico desregulado e promovendo um fenótipo angiogênico, semelhante ao M2. Esse mecanismo tem sido diretamente associado ao desenvolvimento daDMAE neovascular 41. Outro exemplo envolve o miR-21 exossômico derivado de células RPE, que pode ativar o eixo de sinalização STAT3/VEGF, promovendo assim o recrutamento de macrófagos e a angiogênese causada por inflamação. Em contraste, o miR-146a é geralmente considerado um miRNA anti-inflamatório que atenua a sinalização do NF-κB, suprimindo respostas inflamatórias crônicas e limitando danos no tecidoretiniano 42. Além dos miRNAs, RNAs longos não codificantes (lncRNAs) presentes nos exossomos refinam ainda mais a rede regulatória que controla a polarização dos macrófagos. Os LncRNAs podem funcionar como RNAs endógenos concorrentes (ceRNAs), andaimes moleculares ou reguladores transcricionais. Por exemplo, foi relatado que o NEAT1 regula a polarização dos macrófagos ao colocar miR-148a-3p, influenciando assim a via de sinalização PTEN/PI3K/Akt e promovendo uma mudança em direção ao fenótipo M2. Além disso, lncRNAs como HOTAIR e MALAT1 foram implicados em condições inflamatórias crônicas da retina, nas quais a expressão alterada em exossomos derivados do EPR pode sustentar respostas pró-inflamatórias ao modular as vias de sinalização NF-κB eSTAT1 43,44,45. A complexa rede regulatória de ncRNAs transmitidos por exossomos é resumida na Tabela 5. Essas interações mediadas por lncRNA determinam, em última análise, se os macrófagos adotam um fenótipo pró-inflamatório (M1) ou pró-angiogênico (M2), influenciando assim a progressão da doença naDMRI 46,47,48,49.
Potencial diagnóstico e terapêutico dos NCRas exossômicos em DMRI
Os ncRNAs exossômicos surgiram como biomarcadores promissores e alvos terapêuticos na DMRI. Como os exossomos circulam em fluidos biológicos e refletem mudanças moleculares específicas da doença, eles fornecem insights valiosos sobre processos patológicos da retina. Exossomos podem ser isolados de fontes minimamente invasivas, como soro, humor aquoso e humor vítreo, tornando-os ferramentas acessíveis para monitoramento de doenças e detecçãoprecoce 50,51. Vários miRNAs exossômicos circulantes foram associados à gravidade da DMRI. Por exemplo, níveis elevados de miR-21 e miR-150 em exossomos circulantes foram correlacionados com a progressão da doença e ativação inflamatória na DMRI. Por outro lado, níveis reduzidos de miRNAs anti-inflamatórios como miR-146a têm sido associados a respostas inflamatórias intensificadas e ao agravamento da patologiaretiniana 52. Além disso, lncRNAs exossômicos detectados no soro podem servir como assinaturas moleculares refletindo desregulação imunológica precoce e neovascularização iminente. Esses biomarcadores moleculares têm potencial para complementar técnicas tradicionais de diagnóstico baseadas em imagem, fornecendo insights dinâmicos sobre a atividade da doença e a resposta aotratamento 53. A visão mecanicista da regulação mediada por NCRNA exossômico da polarização dos macrófagos em DML é ilustrada na Figura 3. Além de seu valor diagnóstico, exossomos modificados ganharam atenção como potenciais sistemas terapêuticos de administração. Exossomos derivados de células-tronco mesenquimais (MSCs) ou células RPE podem ser modificados para fornecer miRNAs anti-inflamatórios ou anti-angiogênicos diretamente aos tecidos retinianos, modulando assim a polarização dos macrófagos e reduzindo a neovascularização coroidal (CNV) em modelospré-clínicos 54. Por exemplo, exossomos derivados de MSC enriquecidos com miR-26 ou miR-21-5p demonstraram reduções significativas no estresse oxidativo, produção de VEGF e angiogênese mediada por macrófagos em modelos experimentais deDMAE 55,56. Além disso, avanços na engenharia de exossomos, como a modificação de superfícies com peptídeos direcionados (por exemplo, peptídeos RGD direcionando a integrina αvβ3 expressa em lesões CNV), melhoraram a especificidade de entrega aos tecidos retinianos. Coletivamente, esses avanços destacam o potencial translacional dos diagnósticos e terapêuticos baseados em exossomos na DMRI. Ao restaurar o equilíbrio imunológico e regular a polarização dos macrófagos, as estratégias de entrega de ncRNA mediadas por exossomos podem oferecer abordagens inovadoras para interromper a progressão da doença. A Tabela 6 resume as aplicações diagnósticas e terapêuticas de biomarcadores exossmais e ncRNAs relevantes para a progressão da DMRI.
Interação entre exossomos, RNAs não codificantes e polarização de macrófagos na degeneração macular relacionada à idade
A interação entre exossômicos, RNAs não codificantes (ncRNAs) e polarização dos macrófagos representa um eixo importante na imunopatogênese da degeneração macular relacionada à idade (DMRI). Os microambientes retiniano e coroideo são continuamente expostos ao estresse oxidativo crônico, ativação do complemento e inflamação de baixo grau, um processo comumente chamado de inflammaging 57,58,59,60,61. Esses estressores influenciam significativamente a função e plasticidade dos macrófagos, moldando sua polarização e atividade dentro do tecido retiniano.
Os exossomos desempenham um papel central na mediação da comunicação intercelular dentro desse ambiente. Atuando como mensageiros moleculares, eles facilitam a comunicação entre células do epitélio pigmentar retiniano (EPR), células endoteliais coroidais, células gliais e células imunológicas como macrófagos e microglia62. Exossomos transportam diversos ncRNAs, particularmente microRNAs (miRNAs) e longos RNAs não codificantes (lncRNAs), que podem regular a polarização dos macrófagos e, consequentemente, influenciar respostas inflamatórias, angiogênese e remodelação tecidular na retina63. Sob condições fisiológicas, exossomos liberados pela EPR e outras células retinianas ajudam a manter a homeostase imune transferindo moléculas anti-inflamatórias que promovem a polarização dos macrófagos semelhantes a M2. No entanto, dentro de um ambiente retiniano doente ou estressado, a composição dos exossomos sofre mudanças substanciais. O estresse oxidativo ou sobrecarga lipídica nas células RPE podem desencadear a liberação de exossomos enriquecidos com ncRNAs pró-inflamatórios e pró-angiogênicos, incluindo miR-21, miR-23a e miR-150, que têm sido implicados na desregulação dos macrófagos e na alteração do metabolismo lipídico63,64,65,66. Esses exossomos alterados podem reprogramar macrófagos para um fenótipo inflamatório persistente semelhante ao M1, contribuindo para danos na retina e inflamação crônica, ou para um fenótipo anormais pró-angiogênico semelhante ao M2, que promove a neovascularização coroidal (CNV)66. Dessa forma, a sinalização de ncRNA mediada por exossomos pode estabelecer um ciclo de retroalimentação positiva entre células RPE estressadas ou moribundas e macrófagos ativados, amplificando assim as respostas inflamatórias e angiogênicas na DMRI. Por exemplo, exossomos derivados de RPE sob estresse oxidativo foram demonstrados conter miR-21 e miR-23a, que ativam sinalização angiogênica em macrófagos através das vias PI3K/Akt e STAT367. De forma semelhante, macrófagos envelhecidos exibem aumento da expressão de miR-150, que interrompe o metabolismo lipídico ao inibir a stearoil-CoA desaturase-2 (SCD2), levando a um fenótipo pró-inflamatório e pró-angiogênico. Além disso, lncRNAs como o NEAT1 podem regular a polarização dos macrófagos através do eixo de sinalização miR-148a-3p/PTEN, influenciando tanto as respostas inflamatórias quanto angiogênicas68. Embora o papel direto do NEAT1 na DMAE ainda não tenha sido totalmente estabelecido, mecanismos regulatórios semelhantes foram relatados em outras doenças imunes e vasculares oculares, sugerindo relevância potencial para a patologia da DMRI. Os mecanismos não genéticos que contribuem para o desenvolvimento da DMRI em indivíduos idosos são ilustrados em Figura 4. A deterioração estrutural e funcional dos tecidos retinianos surge de múltiplos processos associados à idade, incluindo senescência das células RPE, estresse oxidativo crônico, disfunção mitocondrial, hemodinâmica comprometida, acúmulo de lipídios, ativação do complemento e inflamação crônica de baixo grau. Esses fatores contribuem coletivamente para a degeneração da EPR, formação de drusen, perda de fotorreceptores e neovascularização coroide, impulsionando, em última análise, a progressão da DMRI. Importante destacar que os NCRas exossômicos não apenas influenciam a polarização dos macrófagos localmente dentro da retina, mas também podem circular sistêmicamente, refletindo o estado e a progressão da doença. Perfis alterados de expressão dos miRNAs exossômicos detectados em plasma ou humor aquoso de pacientes com DMRI têm sido associados à gravidade da doença e inflamação retiniana69. Esses achados apoiam o conceito emergente de que os ncRNAs entregues por exossomos funcionam como mediadores intracelulares, ligando o estresse metabólico relacionado ao envelhecimento à desregulação imunológico e neovascularização na DMRI70. Compreender essa rede reguladora requer a identificação precisa das assinaturas de ncRNA e das fontes celulares de exossomos no microambiente retiniano. Estudos futuros focados em perfilamento de carga exossomo, validação funcional de ncRNAs e vias de sinalização exossômica específicas de macrófagos fornecerão insights mais profundos sobre a patogênese da DMRI71. Em última análise, elucidar essa interação pode abrir novos caminhos para estratégias terapêuticas que visem a sinalização do NCRNA exossômico ou as vias de polarização dos macrófagos.
Biomarcadores diagnósticos emergentes e potenciais terapêuticos na DMRI
O crescente entendimento da comunicação mediada por exossomos e da regulação da polarização dos macrófagos por ncRNA abriu novas oportunidades para identificar biomarcadores diagnósticos e desenvolver estratégias terapêuticas direcionadas paraDMAE 68,69,70,71,72,73. Os exossomos são cada vez mais reconhecidos não apenas como mediadores da sinalização intercelular, mas também como reservatórios de informações moleculares que refletem os estados fisiológicos e patológicos de suas células de origem. Como os exossomos são estáveis em fluidos biológicos, incluindo plasma, humor vítreo e humor aquoso, eles são particularmente atraentes como biomarcadores minimamente invasivos para diagnóstico precoce e monitoramento da progressão daDMRI 74.
O status atual da candidatura clínica deve ser interpretado com cautela. Atualmente, os NCRas exossômicos não estão estabelecidos como biomarcadores diagnósticos rotineiros ou agentes terapêuticos aprovados para DMRI. O diagnóstico clínico, o estadiamento e o monitoramento do tratamento ainda dependem principalmente do exame do fundo do olho, tomografia de coerência óptica, autofluorescência do fundo, angiografia com fluoresceína, tomografia por coerência óptica, angiografia e avaliação da função visual. Para a DMRI neovascular, a terapia anti-VEGF intravítrea permanece como o tratamento padrão atual. MiRNAs e lncRNAs exossômicos são promissores porque podem refletir estresse retiniano, ativação imunológica, sinalização angiogênica ou resposta ao tratamento; no entanto, seu uso na prática clínica continua sendo investigacional. Grandes coortes independentes, protocolos padronizados de isolamento de exossomos, estratégias de normalização validadas e estudos prospectivos ainda são necessários antes que assinaturas de NCRNA exossmais possam ser traduzidas em diagnóstico, monitoramento ou seleção de tratamento rotineiro de DMRI.
NCRas exossômicos como biomarcadores diagnósticos
Vários estudos relataram expressão diferencial de miRNAs exossômicos e lncRNAs em pacientes com DMRI em comparação com indivíduos saudáveis. MiRNAs desregulados como miR-21, miR-23a, miR-27a-3p e miR-150 foram detectados tanto em fluidos séricos quanto oculares de pacientes com DMRI, e estão associados a vias metabólicas inflamatórias, angiogênicas elipídicas 75. Esses ncRNAs refletem a reprogramação molecular que ocorre em macrófagos e células RPE durante a progressão da doença.
Importante, assinaturas de miRNA exossômico também podem ajudar a distinguir entre formas secas (atróficas) e úmidas (neovasculares) de DMRI, oferecendo potencial para perfilamento diagnóstico específico desubtipo 76. Além disso, evidências emergentes sugerem que lncRNAs como NEAT1 e MALAT1, que frequentemente são co-embalados com miRNAs em exossômes, podem servir como biomarcadores compostos indicando atividade da doença ou resposta terapêutica. NCRas exossômicos selecionados e biomarcadores associados à DMRI são resumidos na Tabela 7.
Potencial terapêutico para direcionar o eixo exossomo–ncRNA–macrófago
Exossomos não são apenas potenciais biomarcadores, mas também ferramentas terapêuticas promissoras e alvos. Modular a biogênese, liberação ou composição da carga do exossomo pode reprogramar fenótipos de macrófagos e restaurar a homeostase imune naretina 77,78,79,80,81,82. Por exemplo, a inibição da liberação de exossomos pró-angiogênicos das células RPE sob estresse oxidativo ou a modificação da carga de NCRNA exossômico podem suprimir a neovascularizaçãocoroidal 83.
Alternativamente, exossomos engenheirados derivados de células-tronco contendo ncRNAs anti-inflamatórios como miR-124, miR-146a ou inibidores de miR-21 demonstraram a capacidade de promover a polarização benéfica dos macrófagos e reduzir a sinalização angiogênica e inflamatória em modelos pré-clínicos de doenças oculares. Terapêuticas baseadas em exossomos oferecem várias vantagens, incluindo biocompatibilidade intrínseca, baixa imunogenicidade e capacidade de direcionamento natural, conforme resumido na Tabela 8. Apesar desses desenvolvimentos promissores, vários desafios permanecem. Estes incluem isolamento em larga escala de exossomos, carregamento preciso de ncRNAs terapêuticos e entrega direcionada a populações específicas de célulasretinianas 84,85. A entrega de ncRNA baseada em exossomos modificados deve ser vista atualmente como um conceito pré-clínico, e não como uma terapia de DMRI que se aproxima da implementação clínica rotineira. Várias barreiras permanecem não resolvidas, incluindo a rota ótima de entrega ocular, biodistribuição após administração intravítrea ou subretiniana, penetração através das camadas retinianas, segmentação seletiva de macrófagos ou micróglias, controle de dose, segurança em doses repetidas, eficiência no carregamento de carga, reprodutibilidade lote a lote, esterilidade, estabilidade de armazenamento e fabricação em larga escala. Preocupações adicionais incluem a modulação não intencional das respostas imunes, efeitos fora do alvo em neurônios retinianos, células RPE, células endoteliais ou células imunes sistêmicas, e o potencial de efeitos pró-angiogênicos ou pró-inflamatórios dependendo da fonte dos exossomos e da composição da carga. Os requisitos regulatórios para produtos de vesículas de origem biológica também são complexos. Esses desafios devem ser enfrentados por meio de modelos pré-clínicos padronizados, estudos toxicológicos, análises farmacocinéticas e avaliações de segurança de longo prazo antes que terapias com exossomos projetadas possam ser consideradas para o manejo clínico da DMRI.
A força das evidências para ncRNAs individuais difere substancialmente. O MiR-150 tem relevância relativamente direta para a DMRI porque a expressão alterada em macrófagos envelhecidos e células imunes associadas à DMRI tem sido associada à desregulação metabólica lipídica e ao comportamento pró-angiogênico dos macrófagos. Em contraste, os papéis do miR-21, miR-146a, miR-155 e NEAT1 na AMD devem ser interpretados com mais cautela. Essas moléculas têm forte suporte mecanicista na ativação de macrófagos, sinalização inflamatória, angiogênese e modelos oculares ou inflamatórios sistêmicos relacionados, mas a validação causal direta em tecidos de DMAE, fluidos oculares ou populações específicas de macrófagos de DMLAE permanece limitada. Portanto, esses ncRNAs são considerados reguladores candidatos dentro do eixo exossomo–macrófago–DMAE, em vez de drivers totalmente validados da progressão da DMRI. Avanços na engenharia de exossomos, combinados com terapêuticas baseadas em RNA como oligonucleotídeos antissenso e imitadores ou inibidores de miRNA, podem abrir caminho para tratamentos de próxima geração que modulam a atividade dos macrófagos e retardam, ou até revertem, a progressão daDMRI 86.
Relevância translacional e perspectivas futuras
O crescente entendimento da sinalização de ncRNA mediada por exossomos criou novas oportunidades para melhorar tanto o diagnóstico quanto o tratamento da DMRI. MiRNAs e lncRNAs exossômicos emergiram como biomarcadores promissores porque refletem estresse retiniano, ativação imunológica, sinalização angiogênica e progressão da doença, permanecendo detectáveis em amostras biológicas minimamente invasivas. Ao mesmo tempo, exossomos modificados representam uma plataforma terapêutica inovadora capaz de entregar moléculas de RNA reguladoras diretamente aos tecidos da retina e às células imunológicas.
Apesar desses avanços, desafios significativos permanecem antes que a tradução clínica possa ser alcançada. Métodos padronizados para isolamento, caracterização, quantificação de carga e normalização de biomarcadores ainda são necessários. Estudos adicionais são necessários para validar biomarcadores candidatos de ncRNA em grandes coortes de pacientes e para determinar sua reprodutibilidade entre diferentes subtipos de DMRI e estágios da doença. Da mesma forma, estratégias terapêuticas baseadas em exossomos exigem investigações adicionais sobre biodistribuição, direcionamento retiniano, segurança a longo prazo, consistência na fabricação e aprovação regulatória.
Pesquisas futuras que integram tecnologias multi-ômicas, transcriptômica de célula única, imagem retiniana avançada, modelos de predição baseados em inteligência artificial e sistemas experimentais funcionais fornecerão uma compreensão mais abrangente do eixo exossom–ncRNA–macrófago. Tais avanços podem facilitar o desenvolvimento de ferramentas diagnósticas de precisão e abordagens terapêuticas direcionadas que podem retardar ou prevenir a degeneração retiniana na DMRI.
Avanços recentes em inteligência artificial, combinados com a imagem multimodal da retina, demonstraram um potencial considerável para prever a progressão da DMRI e identificar pacientes de alto risco. A integração de biomarcadores moleculares, incluindo assinaturas de ncRNA exossômicos, com análise de imagem assistida por IA pode melhorar ainda mais a estratificação da doença, a avaliação prognóstica e o planejamento personalizado do tratamento na prática clínicafutura 87,88,89,90.
Implicações terapêuticas e perspectivas futuras
Novos insights sobre comunicação mediada por exossomos e polarização de macrófagos impulsionada por ncRNA na degeneração macular relacionada à idade (DMRI) abriram novas vias terapêuticas além das estratégias convencionais anti-VEGF e anti-inflamatórias. Devido ao seu tamanho em escala nanométrica, biocompatibilidade intrínseca e capacidade de atravessar barreiras fisiológicas, os exossomos são cada vez mais reconhecidos não apenas como mediadores dos processos doológicos, mas também como veículos promissores de entrega terapêutica91,92,93,94,95,96,97,98,99. A separação seletiva de microRNAs (miRNAs) e longos RNAs não codificantes (lncRNAs) em exossomos fornece um mecanismo natural para a entrega molecular direcionada. Por meio desse processo, os exossomos podem regular vias específicas de sinalização nas células retinianas e imunes do receptor, remodelando assim o microambiente inflamatório e angiogênico que impulsiona a patologia da DMRI100. Uma estratégia promissora envolve a engenharia de exossomos para modular a polarização dos macrófagos carregando-os com ncRNAs reguladores. Por exemplo, exossomos enriquecidos com miRNAs anti-inflamatórios ou antiangiogênicos, como miR-146a, inibidores de miR-21 ou imitadores de miR-23a, podem suprimir respostas proinflamatórias dos macrófagos M1 enquanto promovem um fenótipo reparador semelhante ao M2, restaurando assim a homeostase imune retiniana101. Por outro lado, abordagens como a tecnologia de oligonucleotídeos antissenso ou a modulação gênica baseada em CRISPR podem ser usadas para inibir ncRNAs pró-angiogênicos, incluindo o miR-150, ou lncRNAs desregulados como o NEAT1, que têm sido implicados na angiogênese patológica e na fibrose. Avanços recentes representativos e estudos marcantes nessa área são resumidos em Tabela 9. Estudos pré-clínicos em modelos de doenças oculares e sistêmicas demonstraram que silenciar ou restaurar NCRNAs específicos por meio de sistemas de entrega baseados em exossomos pode alterar significativamente o comportamento das células imunológicas. Esses achados destacam o forte potencial translacional das terapias baseadas em ncRNA na DMRI. Além de suas aplicações terapêuticas, os NCRas exossômicos também mostram considerável potencial como biomarcadores diagnósticos para a detecção e monitoramento precoces de doenças. Abordagens de biópsia líquida usando plasma, humor aquoso ou fluido vítreo revelaram assinaturas distintas de miRNA exossômico associadas à gravidade da DMRI e resposta terapêutica102. Tais biomarcadores moleculares poderiam ser integrados a modalidades de imagem — incluindo tomografia de coerência óptica (OCT) e autofluorescência do fundo do olho, além de abordagens de modelagem computacional para apoiar estratégias de medicina de precisão. Nesse contexto, os pacientes podem ser estratificados de acordo com seus perfis moleculares inflamatórios ou angiogênicos, permitindo abordagens de tratamento mais personalizadas103. Coletivamente, esses achados, resumidos em Tabela 10, destacam o papel central da sinalização de NCRNA exossômico na regulação da polarização dos macrófagos e da homeostase imune retiniana, fornecendo uma base mecanicista para o desenvolvimento de abordagens diagnósticas e terapêuticas inovadoras direcionadas a vias mediadas por exossomos na DMRI. Apesar desses avanços promissores, vários desafios permanecem antes que estratégias baseadas em exossomos possam ser traduzidas para a prática clínica. Primeiro, métodos padronizados para isolamento, caracterização e quantificação de exossomos são urgentemente necessários para garantir a reprodutibilidade em laboratórios104,105,106,107. Além disso, uma compreensão mais profunda dos mecanismos que regem a seleção de carga exossômica durante o estresse celular e o envelhecimento será fundamental para o desenvolvimento de intervenções terapêuticas eficazes. Considerações éticas e regulatórias relacionadas às terapêuticas de exossomos de origem biológica também devem ser abordadas108,109,110. Pesquisas futuras devem focar no mapeamento do interactoma exossomo específico da retina e na integração de abordagens multi-ômicas, incluindo transcriptômica, proteômica e lipidômica, para melhor compreender as redes moleculares envolvidas na patogênese da DMRI. Sistemas experimentais avançados, como modelos 3D de cocultura retina–macrófago e organoides retinianos, podem fornecer plataformas fisiologicamente mais relevantes para estudar sinalização mediada por exossomos. Além disso, integrar a nanotecnologia com a biologia molecular poderia aumentar a eficiência da carga, direcionamento e entrega dos exossomos.
Juntos, espera-se que esses avanços transformem nossa compreensão da biologia do exossomo e ncRNA na DMRI, fazendo a ponte entre os conhecimentos mecanicistas e o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas para essa complexa doençaretiniana 110,111,112,113.
Integração mecanicista
A degeneração macular relacionada à idade (DMRI) surge de uma convergência multifatorial do estresse metabólico, desregulação imunológico e degeneração progressiva das estruturas retinianas. Avanços recentes na imunobiologia retiniana identificaram a sinalização de RNA não codificante mediado por exossomos (ncRNA) como um mecanismo central que integra esses processos patológicos. Os exossomos funcionam como vesículas extracelulares em escala nanométrica que facilitam a transferência de carga molecular — incluindo microRNAs (miRNAs), RNAs longos não codificantes (lncRNAs), proteínas e lipídios — entre células retinianas e células imunes. Por meio desse sistema de comunicação intercelular, os exossomos coordenam a sinalização entre células do epitélio pigmentar retiniano (EPR), células endoteliais coroidais, células gliais e células imunes infiltrantes, como macrófagos e micróglias, moldando assim a paisagem inflamatória e angiogênica da retina.
Sob condições fisiológicas, os exossomos contribuem para a homeostase imune retiniana. Células RPE e outras células retinianas liberam exossomos que transportam moléculas regulatórias que ajudam a manter a atividade equilibrada dos macrófagos e prevenir respostas inflamatórias excessivas. Esses sinais exossmais promovem a polarização controlada dos macrófagos e facilitam o reparo tecidual, a eliminação de detritos e a manutenção da matriz extracelular. Nesse ambiente equilibrado, os macrófagos podem transitar entre fenótipos funcionais para apoiar a saúde da retina.
No entanto, estressores relacionados ao envelhecimento — incluindo danos oxidativos, disfunção mitocondrial, acúmulo de lipídios, circulação coroidal comprometida e ativação do complemento — interrompem essa rede de comunicação homeostática. Em resposta a esses sinais de estresse, células RPE e células imunes liberam exossomos com composição molecular alterada. Esses exossomos induzidos pelo estresse são frequentemente enriquecidos com ncRNAs pró-inflamatórios e pró-angiogênicos que podem reprogramar o comportamento dos macrófagos e amplificar a sinalização patológica no microambiente retiniano.
Uma vez internalizados pelos macrófagos, os NCRas exossômicos modulam a expressão gênica ao direcionar fatores de transcrição chave e vias de sinalização envolvidas na ativação e polarização dos macrófagos. Vários miRNAs foram implicados nesse processo. Por exemplo, miR-21 e miR-23a têm sido associados à ativação das vias de sinalização PI3K/Akt e STAT3, que promovem respostas inflamatórias e atividade angiogênica. De forma semelhante, foi demonstrado que o miR-150 prejudica o metabolismo lipídico ao inibir a stearoil-CoA desaturase-2 (SCD2), promovendo assim um fenótipo de macrófago pró-angiogênico ligado à DMRI neovascular.
RNAs longos e não codificantes refinam ainda mais essa rede regulatória. LncRNAs, como o NEAT1, podem atuar como RNAs endógenos concorrentes que esponjam miRNAs específicos, modulando assim vias de sinalização a jusante, como PTEN/PI3K/Akt. Por meio desses mecanismos, os lncRNAs influenciam a polarização dos macrófagos e regulam respostas inflamatórias e angiogênicas nos tecidos retinianos. Embora o papel preciso de vários lncRNAs na DMRI ainda esteja em investigação, a acumulação de evidências de modelos de doenças oculares e vasculares sugere que circuitos regulatórios mediados por ncRNA desempenham um papel crítico na formação das respostas imunes na retina.
Coletivamente, esses processos criam um ciclo patogênico autoamplificante. Células RPE estressadas liberam exossomos contendo ncRNAs desregulados, que reprogramam macrófagos para fenótipos pró-inflamatórios ou pró-angiogênicos. Macrófagos ativados, por sua vez, liberam mediadores inflamatórios adicionais, espécies reativas de oxigênio e fatores angiogênicos que danificam ainda mais os tecidos retinianos e estimulam a formação anormal de vasos sanguíneos. Esse ciclo contribui para características patológicas chave da DMRI, incluindo acúmulo de drusen, degeneração de fotorreceptores, remodelação da matriz extracelular e neovascularizaçãocoroidal 113.
A integração desses mecanismos fornece um modelo unificado que liga o estresse metabólico relacionado ao envelhecimento, ativação imune e comunicação intercelular na DMRI. Portanto, a sinalização de ncRNA mediada por exossomos representa uma interface crítica entre células estruturais da retina e células imunes, coordenando as vias moleculares que impulsionam a progressão dadoença 114. Compreender essa rede mecanicista não só aprimora nossa compreensão da fisiopatologia da DMRI, mas também destaca potenciais alvos terapêuticos. Estratégias voltadas para modificar a carga exossomo, regular a expressão de NCRNA ou reprogramar a polarização dos macrófagos podem oferecer abordagens inovadoras para restaurar o equilíbrio imune retiniano e prevenir a progressão da doença. Como as evidências específicas diretas para DMAE sobre a polarização dos macrófagos mediada por NCRNA exossômico permanecem limitadas, esta revisão também inclui estudos selecionados de modelos relacionados de doenças oculares inflamatórias, angiogênicas e neurodegenerativas. Estes incluem retinopatia diabética, uveíte, glaucoma, lesão ganglionar retiniana e neuroinflamação, onde biologia dos exossomos, regulação de NCRNA, ativação de macrófagos ou microglias, estresse oxidativo e remodelação vascular foram estudados de forma mais extensa. No entanto, os resultados desses modelos não devem ser interpretados como evidência direta de DMAE. Eles são incluídos apenas para fornecer contexto mecanicista e identificar vias candidatas que requerem validação em tecidos de DMRI, fluidos oculares, amostras derivadas de pacientes e modelos experimentais específicos paraDMRI 115.
Em resumo, o eixo exossoma–ncRNA–macrófago representa uma estrutura reguladora central na DMRI, integrando respostas celulares ao estresse, sinalização imune e vias angiogênicas. A investigação contínua dessa complexa rede de comunicação será essencial para traduzir insights mecanicistas em estratégias diagnósticas e terapêuticas inovadoras para a degeneração retiniana relacionada à idade116,117.
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A degeneração macular relacionada à idade (DMRI) é um distúrbio retiniano progressivo, multifatorial e em grande parte irreversível, impulsionado por interações complexas entre estresse celular, inflamação crônica, metabolismo lipídico comprometido e desregulação imunológica. Esta revisão destaca as contribuições críticas da disfunção do epitélio pigmentário retiniano (EPR), danos oxidativos e mitocondriais, alterações hemodinâmicas e ativação do complemento na iniciação e aceleração da ...
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