Artigo de investigação

Avaliação Computacional das Interações da Oleuropeína com Proteínas Relacionadas à Doença de Alzheimer Usando Acoplamento Molecular e Dinâmica Molecular

DOI:

10.3791/71430

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30 de junho de 2026

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1Chemistry Department, Faculty of Science, Capital University, 2Department of Zoology, Faculty of Science, Capital University, 3Department of Biology, College of Science, Princess Nourah bint Abdulrahman University, 4Department of Human Anatomy, College of Medicine, Taif University, 5Unit of Scientific Research, Applied College, Qassim University

* These authors contributed equally

Neste artigo

Resumo

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Este estudo apresenta um fluxo de trabalho integrado de acoplamento molecular e dinâmica molecular para avaliar computacionalmente as interações da oleuropeína com proteínas relacionadas à doença de Alzheimer chave, revelando interações de ligação previstas e estabilidade complexa preliminar entre múltiplos alvos.

Resumo

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A doença de Alzheimer (DA) é um distúrbio neurodegenerativo multifatorial associado à agregação amiloide, patologia tau e neuroinflamação. Neste estudo, foi empregado um fluxo de trabalho computacional integrado combinando previsão ADMET, triagem de atividade baseada em PASS, acoplamento molecular e simulações de dinâmica molecular (MD) para avaliar as interações da oleuropeína com cinco alvos proteicos relacionados à DA, incluindo β-amiloide, tau, apolipoproteína E4 (ApoE4), receptor gatilho expresso nas células mieloides 2 (TREM2) e proteína complementar C1q. Análises ADMET e PASS previram propriedades farmacocinéticas e potenciais atividades biológicas associado a vias relacionadas a doenças neurodegenerativas. A análise de acoplamento previu afinidades favoráveis de ligação entre os alvos investigados, com a interação prevista mais forte observada para a proteína C1q (-7,5 kcal/mol). Análises de trajetória de dinâmica molecular (MD), incluindo desvio quadrático médio (RMSD), flutuação quadrático médio (RMSF), raio de giro (Rg), matriz dinâmica de correlação cruzada (DCCM), análise de componentes principais (PCA) e métricas baseadas em distância, foram usadas para avaliar o comportamento dinâmico dos complexos proteína-ligante durante as simulações. As análises computacionais sugeriram interações relativamente estáveis para os complexos tau, C1q e TREM2, enquanto β-amiloide e ApoE4 apresentaram variabilidade conformacional comparativamente maior durante partes das simulações. Esses achados fornecem uma avaliação computacional preliminar das interações da oleuropeína com proteínas relacionadas à Alzheimer e podem apoiar futuros estudos experimentais que investiguem sua potencial relevância biológica em modelos de doenças neurodegenerativas.

Introdução

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A Alzheimer representa o tipo mais comum de demência que gera desafios sérios e crescentes no mundo 1,2. A Alzheimer surge de uma combinação de fatores genéticos e ambientais. Múltiplas hipóteses patogênicas foram propostas para explicar a DA, incluindo colinérgica, amiloide, tau, inflamatória, estresse oxidativo, íon metálico, excitotoxicidade, eixo microbiota-intestino-cérebro e mecanismos relacionadosà autofagia 3. A Alzheimer é um distúrbio multifatorial que envolve deposição β-amiloide, patologia tau, neuroinflamação e fatores de risco genéticos como ApoE4 eTREM2 4,5. Devido à natureza multifatorial da DA, ligantes múltiplos direcionados a alvos (MTDLs) emergiram como estratégias terapêuticas promissoras baseadas em interações polifarmacológicas com Aβ, tau, ApoE4, função microglial mediada por TREM2 e neuroinflamação conduzida por complemento 3,6,7. A agregação β-amiloide é uma característica patológica chave da DA, que prejudica a função neuronal e é modulada por isoformas de ApoE4 e respostas imunes 8,9.

A hiperfosforilação e outras modificações pós-traducionais da tau, incluindo truncamento, acetilação, ubiquitinação e glicosilação, contribuem significativamente para a formação de emaranhados neurofibrilares (NFTs), uma das principais marcas patológicas da DA. Essas modificações reduzem a afinidade da tau por microtúbulos, levando à desestabilização dos microtúbulos, comprometimento do transporte axonal, disfunção sináptica, anomalias mitocondriais e degeneração neuronal progressiva. Além disso, a agregação anormal de tau tem sido fortemente associada ao declínio cognitivo e à gravidade da doença na DA, frequentemente correlacionando-se mais estreitamente com a neurodegeneração do que com a própria carga amiloide. Além disso, evidências crescentes sugerem que a patologia da tau interage de perto com as vias de sinalização neuroinflamatória, onde microglia ativada e mediadores inflamatórios podem agravar ainda mais a propagação da tau e o danoneuronal 10,11,12.

A ativação microglial mediada por TREM2 tem sido associada a respostas neuroinflamatórias durante a progressão daDA13. Proteínas do complemento como C1q e C3 têm sido implicadas na perda sináptica, neuroinflamação mediada pelo complemento e sinalização inflamatória associada à patologia daAlzheimer 14,15. Sinalização de entalhe, estresse oxidativo, vias inflamatórias e ApoE4 aceleram ainda mais a progressão da EA 9,16.

O extrato de folha de oliveira (OLE) é um fitocomplexo bioativo rico em secoiridoides, flavonoides, triterpenos e ácidos fenólicos, conforme resumido na Tabela 1. Esses constituintes foram associados a atividades biológicas antioxidantes e anti-inflamatórias em estudosanteriores 17. A oleuropeína é o principal secoiridoide identificado nas folhas de oliveira, pois constitui o principal componente fenólico nessas folhas. Isso faz da oleuropein o secoiridoide fenólico mais abundante identificado nas folhas de oliveira, e sua estrutura química é ilustrada na Figura 1.

Estudos anteriores relataram atividades biológicas da oleuropeína associadas à agregação amiloide, patologia relacionada à tau, estresse oxidativo e vias de sinalizaçãoinflamatória 18,19. Estudos adicionais também sugeriram possíveis interações da oleuropeína com vias relacionadas a ApoE4, ativação microglial mediada por TREM2 e neuroinflamação associada aocomplemento 20,21.

Apesar do crescente interesse pela oleuropeína, suas interações com múltiplos alvos proteicos relacionados à Alzheimer não foram avaliadas de forma abrangente dentro de um quadro computacional unificado. A maioria dos estudos anteriores focou principalmente em suas propriedades antioxidantes ou em seus potenciais efeitos em vias patológicas individuais, especialmente a agregação amiloide e a toxicidade relacionada à tau. Portanto, o presente estudo utilizou acoplamento molecular e simulações de dinâmica molecular para avaliar computacionalmente as interações previstas e o comportamento dinâmico da oleuropeína contra cinco alvos proteicos relacionados à DA, incluindo β-amiloide, tau, ApoE4, TREM2 e C1q. Esses alvos foram selecionados porque representam mecanismos patológicos distintos, porém interconectados, envolvidos na progressão da DA. β-amiloide desempenha um papel central na formação de placas extracelulares, disfunção sináptica, estresse oxidativo e toxicidade neuronal, enquanto a patologia tau está intimamente associada à formação de emaranhados neurofibrilares, perturbação do citoesqueleto e declínio cognitivoprogressivo 22. ApoE4 representa o fator de risco genético mais forte para Alzheimer esporádico e contribui para a eliminação prejudicada do amiloide, aumento da neurotoxicidade, desregulação lipídica e aumento das respostasneuroinflamatórias 23. O TREM2 é um regulador chave da ativação microglial e da sinalização neuroimune, e tem sido implicado na eliminação do amiloide, regulação inflamatória e respostas microgliais associadas à doença durante a progressão24 da DA. Além disso, a proteína do complemento C1q desempenha um papel crítico na neuroinflamação mediada pelo complemento, poda sináptica aberrante e degeneração sináptica associada à microglia noAD 25.

O fluxo de trabalho geral in silico usado para avaliar a oleuropeína em comparação com os alvos proteicos selecionados relacionados à doença de Alzheimer está resumido na Figura 2.

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Protocolo

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1. Previsão ADMET

As propriedades farmacocinéticas e de toxicidade da oleuropeína foram avaliadas usando uma plataforma computacional de predição ADMET. Os parâmetros previstos incluíam absorção, distribuição, metabolismo, excreção, permeabilidade à BBB, permeabilidade do sistema nervoso central (SNC) e propriedades relacionadas à toxicidade. A análise ADMET foi realizada para avaliar o perfil farmacocinético previsto e as potenciais propriedades de semelhança com fármacos da oleuropeína antes do acoplamento molecular e das simulaçõesde MD 26.

2. Previsão da atividade anti-Alzheimer e neuroprotetora

A representação canônica SMILES da oleuropeína foi usada para a predição computacional de atividades anti-Alzheimer eneuroprotetoras 27. Os valores de probabilidade de atividade (Pa) e probabilidade de inatividade (Pi) foram registrados, e apenas atividades com valores de Pa maiores que Pi foram consideradas potencialmente relevantes para análises computacionais subsequentes.

3. Preparação da estrutura do ligante da oleuropeína

A estrutura tridimensional (3D) da oleuropeína foi recuperada de um banco de dados químico público no formato SDF. A otimização da geometria dos ligantes e a minimização de energia foram realizadas usando o campo de força MMFF94 até que a convergência fosse alcançada. A estrutura minimizada do ligante foi convertida para o formato PDB e posteriormente preparada para acoplamento molecular por meio da atribuição de átomos de hidrogênio polares e cargas parciais antes da conversão para o formato PDBQT.

A oleuropeína foi modelada em sua forma predominantemente neutra, e todos os resíduos ionizáveis foram considerados protonados sob condições fisiológicas (pH 7,4) durante acoplamento molecular e simulações de dinâmica molecular.

4. Recuperação e preparação de proteínas

Estruturas proteicas associadas à patologia da DA foram recuperadas do Banco de Dados de Proteínas, incluindo β-amiloide (2BEG), tau (5O3L), ApoE4 (1B68), TREM2 (5ELI) e C1q (2JG9). Informações estruturais específicas de alvo, incluindo seleção de cadeias e tipo de estrutura experimental, são resumidas na Tabela 2.

Moléculas de água, íons, ligantes cocristalizados e heteroátomos não essenciais foram removidos antes da preparação do receptor. As estruturas eram inspecionadas visualmente em busca de resíduos incompletos, átomos ausentes e descontinuidades estruturais antes do acoplamento e da configuração da simulação. Átomos de hidrogênio polar e cargas de Kollman foram posteriormente atribuídos, e estruturas receptoras foram convertidas para o formato PDBQT para estudos de acoplamento. Estados de protonação padrão correspondentes a condições fisiológicas (pH 7,4) foram aplicados durante a preparação do receptor, e todos os resíduos ionizáveis assumiram-se que adotaram seus estados de protonação predominantes sob condições fisiológicas de pH. Para β-amiloide, o Modelo 1 do conjunto de RMN depositado foi selecionado, e todas as cadeias dentro do conjunto oligomérico depositado (cadeias A-E) foram mantidas durante a preparação do receptor. Para a proteína tau, todas as cadeias dentro do conjunto de filamento crio-EM depositado (cadeias A-J) foram retidas durante a preparação do receptor. Da mesma forma, todas as cadeias dentro do conjunto multimérico C1q (cadeias A-F) foram mantidas para preservar a estrutura quaternária depositada. Para ApoE4 e TREM2, as cadeias depositadas biologicamente relevantes foram retidas durante a preparação dos receptores.

5. Acoplamento molecular

  1. Previsão do local de ligação e definição de caixa de grade
    Bolsas potenciais de ligação ao ligante foram previstas usando um fluxo de trabalho de previsão baseado em estrutura no local de ligação que avalia geometria da cavidade, volume do bolso, profundidade, hidrofobicidade e descritores fisicoquímicos associados ao potencial de ligação ao ligante e àfarmacologia 28.
    Os bolsões previstos foram classificados de acordo com a pontuação de drogabilidade e características geométricas. O bolso de maior classificação acessível ao solvente para cada alvo foi selecionado para análises de acoplamento molecular. Os resíduos correspondentes ao bolso de ligação selecionado foram extraídos dos arquivos de saída de resíduos de bolso gerados e posteriormente visualizados junto com as estruturas proteicas correspondentes usando software de visualização molecular.
    As coordenadas do centro de massa dos resíduos selecionados do bolso de ligação foram calculadas e usadas para geração de caixas de grade de acoplamento. As dimensões da grade foram definidas para abranger totalmente a região de ligação prevista para cada proteína-alvo. Coordenadas exatas do centro da grade de acoplamento e dimensões para todos os alvos são resumidas na Tabela 3.
    NOTA: O fluxo de trabalho executável completo na linha de comando e os scripts usados para cálculos do centro de massa são fornecidos no Arquivo de Codificação Suplementar 1.
  2. Parâmetros de acoplamento e execução
    Os cálculos de acoplamento molecular foram realizados usando o AutoDock Vina 4.2.6 com um valor de exaustividade de 8 e 10 modos de ligação de saída para cada complexo proteína-ligante. A pose de ligação com a menor afinidade prevista foi selecionada para análises subsequentes. As interações proteína-ligando foram visualizadas usando software de visualização molecular.
    NOTA: A estrutura de comando é adaptada para cada proteína dependendo do nome do arquivo receptor e das coordenadas da caixa da grade. Os arquivos de saída de docking eram divididos em modos de binding individuais e convertidos para o formato PDB usando ferramentas de linha de comando. Os comandos completos são fornecidos no Arquivo de Codificação Suplementar 1.

6. Simulações de dinâmica molecular (MD)

O fluxo de trabalho MD foi executado em um ambiente computacional Conda/Miniforge baseado em nuvem, configurado para simulação biomolecular e análise de trajetórias. Recursos de runtime acelerados por GPU foram usados para todas as simulações de produção. Scripts completos de configuração do ambiente executável, comandos de instalação de dependências e fluxos de trabalho de simulação são fornecidos no Arquivo de Codificação Suplementar 2.

Complexos proteína-ligante gerados pelo acoplamento molecular foram usados como estruturas iniciais para simulações de MD. Poses de ligantes acoplados correspondentes às menores conformações previstas de afinidade de ligação foram selecionadas para geração de topologia e montagem do sistema. Estruturas proteicas foram preparadas após a remoção de moléculas cristalográficas de solvente e heteroátomos não essenciais antes da configuração da simulação.

A geração de topologia e a montagem do sistema foram realizadas usando o campo de força da proteína ff19SB e o campo de força do ligante GAFF2. Os complexos foram resolvidos usando o modelo explícito de água TIP3P e neutralizados com íons NaCl em uma concentração iônica final de 0,15 M sob condições periódicas de contorno.

NOTA: Todas as simulações de dinâmica molecular foram executadas em um ambiente de notebook baseado em nuvem configurado com runtime em Python 3, aceleração de hardware da GPU T4 e a versão de runtime mais recente disponível no momento da análise.

  1. Parâmetros de equilíbrio MD e minimização de energia
    Após a geração da topologia, a minimização de energia foi realizada por 50.000 passos antes do equilíbrio. Simulações de equilíbrio NPT foram posteriormente realizadas por 5 ns usando restrições posicionais aplicadas aos átomos da espinha dorsal da proteína sob as seguintes condições: (1) passo de tempo de integração = 2 fs; (2) temperatura = 298 K; (3) pressão = 1 bar; (4) constante da força de contenção harmônica = 700 Kj.mol−1,nm−2; (5) quadros de trajetória salvos a cada 10 ps; e (6) arquivos de log gravados a cada 10 ps.
    NOTA: Os scripts completos de equilíbrio executável e comandos de simulação são fornecidos no Arquivo de Codificação Suplementar 2.
  2. Parâmetros de produção MD e produção de NPT para execução
    Simulações de MD de produção foram realizadas sob condições NPT para um tempo total de trajetória de produção analisado de 10 ns usando os seguintes parâmetros: (1) passo de tempo de integração = 2 fs; (2) temperatura = 298 K; (3) pressão = 1 bar; (4) quadros de trajetória salvos a cada 10 ps; e (5) arquivos de log gravados a cada 10 ps.
    NOTA: Os scripts completos de simulação MD executáveis são fornecidos no Arquivo de Codificação Suplementar 2.
  3. Concatenação e alinhamento de trajetórias
    Trajetórias de produção geradas a partir de múltiplos passos de simulação foram concatenadas em trajetórias contínuas após imagens sob condições de contorno periódicas. Artefatos periódicos de limite, moléculas de solvente e íons foram removidos antes do alinhamento estrutural e das análises a jusante.
    O alinhamento de trajetória foi realizado usando átomos da espinha dorsal da proteína Cα em relação à estrutura de referência equilibrada para garantir uma orientação consistente ao longo das análises de trajetória.
  4. Análise de interação proteína-ligante
    Impressões digitais de interação proteína-ligante e persistência de interação ao longo das trajetórias da DM foram analisadas utilizando abordagens de perfil de interação baseadas em trajetórias. Análises de redes de interação foram realizadas usando trajetórias de produção processadas após remoção de solventes e alinhamento estrutural.
    NOTA: Os fluxos de trabalho completos de análise de interação executável são fornecidos no Arquivo de Codificação Suplementar 2.
  5. Análises de trajetória MD
    As análises de trajetória foram realizadas usando trajetórias de produção alinhadas após remoção de solventes, concatenação, imagens sob condições periódicas de contorno e alinhamento estrutural. Todas as análises foram realizadas nas trajetórias de produção de 10 ns após a remoção de moléculas e íons de solvente. Os quadros foram analisados em intervalos de 10 ps. Salvo indicação em contrário, análises estruturais foram realizadas após o alinhamento de mínimos quadrados dos átomos de proteína Cα com a estrutura inicial equilibrada de cada complexo correspondente.
    Análises RMSD, RMSF e raio de giro (Rg) foram calculadas usando átomos de proteína Cα para avaliar a estabilidade estrutural e a dinâmica conformacional ao longo das simulações. A RMSD foi calculada para átomos de proteína Cα em relação à estrutura de referência equilibrada. O RMSF foi calculado para átomos de proteína Cα ao longo da trajetória de produção alinhada. O Rg foi calculado usando átomos de proteína Cα para monitorar a compacidade global.
    Energia de Interação Linear (LIE), medições de distância intermolecular, análise de componentes principais (PCA) e análises de matriz dinâmica de correlação cruzada (DCCM) foram posteriormente realizadas usando quadros de trajetória amostrados em intervalos de 10 ps ao longo das trajetórias de produção analisadas. A análise de interação-energia foi calculada entre a oleuropeína e os átomos proteicos de cada complexo ao longo da trajetória de produção. A distância do centro de massa foi calculada entre a oleuropeína e os resíduos selecionados de bolsos de ligação usados para geração da grade de acoplamento, enquanto a distância mínima foi calculada como a menor distância átomo a átomo entre a oleuropeína e os resíduos correspondentes de bolsas de ligação de proteínas em cada quadro. A PCA foi realizada usando coordenadas da proteína Cα após o alinhamento da trajetória. A análise DCCM foi calculada a partir das flutuações atômicas da proteína Cα ao longo da trajetória de produção alinhada.
    NOTA: Cada etapa de simulação de dinâmica molecular e análise de trajetória é fornecida como uma seção separada de código executável no Arquivo de Codificação Suplementar 2. O Arquivo de Codificação Suplementar 2 inclui os scripts e comandos usados para preparação do sistema, simulação de produção, processamento de trajetórias e análises a jusante. A versão completa do fluxo de trabalho correspondente ao manuscrito submetido está arquivada no Zenodo com https://doi.org/10.5281/zenodo.20134270, e a versão correspondente do GitHub está disponível em: https://github.com/Elshekh00/molecular-dynamics-protein-ligand/releases/tag/v1.0.0.

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Resultados

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Previsão do perfil do ADMET

O perfil farmacocinético e de toxicidade previsto da oleuropeína foi avaliado utilizando um fluxo de trabalho de predição ADMET in silico . As propriedades ADMET previstas da oleuropeína, incluindo toxicidade AMES, hepatotoxicidade, inibição de hERG I e II, bem como toxicidade aguda e crônica em ratos orais, estão listadas na Tabela 4. A oleuropeína foi prevista como não mutagênica (AMES ne...

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Discussão

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

O objetivo principal deste estudo integrado in silico foi avaliar o potencial de interação multi-alvo previsto da oleuropeína contra proteínas patológicas selecionadas implicadas na DA. Os resultados da previsão ADMET, análise PASS, acoplamento molecular e simulações de MD fornecem uma base computacional para considerar a oleuropeína como uma molécula com potencial de interação multi-alvo previsto contra proteínas selecionadas relacionadas à Alzheimer. Dada a natureza multifator...

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Divulgações

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Todos os autores não têm conflitos de interesse.

Agradecimentos

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Este trabalho foi financiado pelo Projeto de Apoio dos Pesquisadores da Universidade Princess Nourah bint Abdulrahman (PNURSP2026R23), Universidade Princess Nourah bint Abdulrahman, Riad, Arábia Saudita.

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Materiais

Lista de materiais utilizados neste artigo
NomeEmpresaNúmero de catálogoComentários
AmberTools 24.8AmberMD development teamN/A; https://ambermd.org/AmberTools.phpUsado para preparação de topologia e manipulação de arquivos de simulação molecular. Instalado a partir do conda-forge.
RRID: SCR_018497
AutoDock Tools 1.5.7Scripps Research InstituteN/A; https://autodocksuite.scripps.edu/adt/Usado para preparação de receptor e ligante e geração de arquivos PDBQT.
RRID: SCR_012746
AutoDock Vina 4.2.6Scripps Research InstituteN/A; https://vina.scripps.edu/Motor de docking usado para cálculos de docking molecular. A versão deve ser relatada de acordo com o ambiente de workflow executado.
RRID: SCR_011958
Avogadro 2.0.0Avogadro Chemistry SoftwareN/A; https://avogadro.cc/Usado para visualização de ligantes, atribuição de campo de força e minimização de energia.
RRID: SCR_015983
Conda 25.3.1Anaconda, Inc. / conda-forge communityN/A; https://docs.conda.io/Gerente de pacotes e ambiente usado no workflow computacional.
RRID: SCR_018317
Discovery Studio Visualizer 2025Dassault SystèmesN/A; https://discover.3ds.com/discovery-studio-visualizer-downloadUsado para visualização de proteínas e pré-processamento.
RRID: SCR_008398
DoGSiteScorer / ProteinsPlusZBH Center for BioinformaticsN/A; https://proteins.plus/Usado para predição de sítios de ligação e pontuação de druggabilidade de bolsos.
RRID: Não disponível
ff19SB force fieldAMBER force-field familyN/A; https://ambermd.org/Campo de força de proteínas usado para preparação do sistema de dinâmica molecular.
RRID: Não disponível
GAFF2 force fieldAMBER force-field familyN/A; https://ambermd.org/Campo de força de ligantes usado para preparação do sistema de dinâmica molecular.
RRID: Não disponível
Google ColabGoogleN/A; https://colab.research.google.com/Ambiente de notebook em nuvem usado para execução de workflow. Tipo de runtime: Python 3; acelerador de hardware: T4 GPU.
RRID: SCR_018009
Mamba 2.1.1QuantStack / conda-forge communityN/A; https://mamba.readthedocs.io/Gerenciador de pacotes rápido usado para instalar pacotes Conda.
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Matplotlib 3.10.0Matplotlib development teamN/A; https://matplotlib.org/Usado para geração de gráficos de análise de dinâmica molecular.
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MDAnalysis 2.8.0MDAnalysis development teamN/A; https://www.mdanalysis.org/Usado para processamento de trajetórias e análise estrutural.
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MDTraj 1.11.1MDTraj development teamN/A; https://www.mdtraj.org/Usado para manipulação e análise de trajetórias de dinâmica molecular.
RRID: Não disponível
Miniforgeconda-forge communityN/A; https://github.com/conda-forge/miniforgeDistribuição de ambiente baseada em Conda usada para instalar dependências científicas.
RRID: Não disponível
NumPy 2.0.2NumPy development teamN/A; https://numpy.org/Dependência de computação numérica usada no workflow computacional.
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Open Babel 3.1.0Open Babel ProjectN/A; https://openbabel.org/Usado para conversão de formatos de arquivos moleculares.
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OpenMM 8.5.1OpenMM development teamN/A; https://openmm.org/Motor de simulação de dinâmica molecular usado para configuração do sistema, equilíbrio e simulações de produção.
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pandas 2.3.3pandas development teamN/A; https://pandas.pydata.org/Usado para manipulação de dados tabulares e análise de saídas.
RRID: SCR_018214
ParmEd 4.3.1ParmEd development teamN/A; https://parmed.github.io/ParmEd/html/index.htmlUsado para manipulação de arquivos de topologia e parâmetros.
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PASS-Way2Drug ServerWay2DrugN/A; https://www.way2drug.com/passonline/Usado para perfil de atividade biológica prevista.
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PDBFixer 1.12OpenMM development teamN/A; https://github.com/openmm/pdbfixerUsado para reparo e preparação de estruturas proteicas quando necessário. Instalado a partir do conda-forge.
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pkCSM ServerUniversity of MelbourneN/A; https://biosig.lab.uq.edu.au/pkcsm/Usado para perfil de ADMET prevista.
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ProLIF ProLIF development teamN/A; https://prolif.readthedocs.io/Usado para análise de fingerprint de interação proteína-ligante. O import runtime relatou a versão como 0+unknown.
RRID: Não disponível
PubChem DatabaseNational Center for Biotechnology Information / National Institutes of HealthN/A; https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/Usado para recuperação de estruturas de ligantes.
RRID: SCR_004284
py3Dmol 2.5.4py3Dmol development teamN/A; https://3dmol.csb.pitt.edu/Usado para visualização molecular no workflow do notebook.
RRID: Não disponível
PyMOL 3.1.6.1Schrödinger, LLCN/A; https://pymol.org/Usado para visualização molecular e inspeção de coordenadas do bolso de ligação.
RRID: SCR_000305
Python 3.12.13Python Software FoundationN/A; https://www.python.org/Linguagem de programação usada para executar o workflow computacional.
RRID: SCR_008394
pytraj 2.0.6AmberMD / pytraj development teamN/A; https://amber-md.github.io/pytraj/latest/index.htmlUsado para processamento e análise de trajetórias.
RRID: Não disponível
RCSB Protein Data BankResearch Collaboratory for Structural Bioinformatics

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