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Artigo de investigação
* These authors contributed equally
Este estudo apresenta um fluxo de trabalho integrado de acoplamento molecular e dinâmica molecular para avaliar computacionalmente as interações da oleuropeína com proteínas relacionadas à doença de Alzheimer chave, revelando interações de ligação previstas e estabilidade complexa preliminar entre múltiplos alvos.
A doença de Alzheimer (DA) é um distúrbio neurodegenerativo multifatorial associado à agregação amiloide, patologia tau e neuroinflamação. Neste estudo, foi empregado um fluxo de trabalho computacional integrado combinando previsão ADMET, triagem de atividade baseada em PASS, acoplamento molecular e simulações de dinâmica molecular (MD) para avaliar as interações da oleuropeína com cinco alvos proteicos relacionados à DA, incluindo β-amiloide, tau, apolipoproteína E4 (ApoE4), receptor gatilho expresso nas células mieloides 2 (TREM2) e proteína complementar C1q. Análises ADMET e PASS previram propriedades farmacocinéticas e potenciais atividades biológicas associado a vias relacionadas a doenças neurodegenerativas. A análise de acoplamento previu afinidades favoráveis de ligação entre os alvos investigados, com a interação prevista mais forte observada para a proteína C1q (-7,5 kcal/mol). Análises de trajetória de dinâmica molecular (MD), incluindo desvio quadrático médio (RMSD), flutuação quadrático médio (RMSF), raio de giro (Rg), matriz dinâmica de correlação cruzada (DCCM), análise de componentes principais (PCA) e métricas baseadas em distância, foram usadas para avaliar o comportamento dinâmico dos complexos proteína-ligante durante as simulações. As análises computacionais sugeriram interações relativamente estáveis para os complexos tau, C1q e TREM2, enquanto β-amiloide e ApoE4 apresentaram variabilidade conformacional comparativamente maior durante partes das simulações. Esses achados fornecem uma avaliação computacional preliminar das interações da oleuropeína com proteínas relacionadas à Alzheimer e podem apoiar futuros estudos experimentais que investiguem sua potencial relevância biológica em modelos de doenças neurodegenerativas.
A Alzheimer representa o tipo mais comum de demência que gera desafios sérios e crescentes no mundo 1,2. A Alzheimer surge de uma combinação de fatores genéticos e ambientais. Múltiplas hipóteses patogênicas foram propostas para explicar a DA, incluindo colinérgica, amiloide, tau, inflamatória, estresse oxidativo, íon metálico, excitotoxicidade, eixo microbiota-intestino-cérebro e mecanismos relacionadosà autofagia 3. A Alzheimer é um distúrbio multifatorial que envolve deposição β-amiloide, patologia tau, neuroinflamação e fatores de risco genéticos co....
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1. Previsão ADMET
As propriedades farmacocinéticas e de toxicidade da oleuropeína foram avaliadas usando uma plataforma computacional de predição ADMET. Os parâmetros previstos incluíam absorção, distribuição, metabolismo, excreção, permeabilidade à BBB, permeabilidade do sistema nervoso central (SNC) e propriedades relacionadas à toxicidade. A análise ADMET foi realizada para avaliar o perfil farmacocinético previsto e as potenciais propriedades de semelhança com fármacos da oleuropeína antes do acoplamento molecular e das simulaçõesde MD 26.
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Previsão do perfil do ADMET
O perfil farmacocinético e de toxicidade previsto da oleuropeína foi avaliado utilizando um fluxo de trabalho de predição ADMET in silico . As propriedades ADMET previstas da oleuropeína, incluindo toxicidade AMES, hepatotoxicidade, inibição de hERG I e II, bem como toxicidade aguda e crônica em ratos orais, estão listadas na Tabela 4. A oleuropeína foi prevista como não mutagênica (AMES ne.......
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O objetivo principal deste estudo integrado in silico foi avaliar o potencial de interação multi-alvo previsto da oleuropeína contra proteínas patológicas selecionadas implicadas na DA. Os resultados da previsão ADMET, análise PASS, acoplamento molecular e simulações de MD fornecem uma base computacional para considerar a oleuropeína como uma molécula com potencial de interação multi-alvo previsto contra proteínas selecionadas relacionadas à Alzheimer. Dada a natureza multifator.......
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Todos os autores não têm conflitos de interesse.
Este trabalho foi financiado pelo Projeto de Apoio dos Pesquisadores da Universidade Princess Nourah bint Abdulrahman (PNURSP2026R23), Universidade Princess Nourah bint Abdulrahman, Riad, Arábia Saudita.
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| Nome | Empresa | Número de catálogo | Comentários |
|---|---|---|---|
| AmberTools 24.8 | AmberMD development team | N/A; https://ambermd.org/AmberTools.php | Usado para preparação de topologia e manipulação de arquivos de simulação molecular. Instalado a partir do conda-forge. RRID: SCR_018497 |
| AutoDock Tools 1.5.7 | Scripps Research Institute | N/A; https://autodocksuite.scripps.edu/adt/ | Usado para preparação de receptor e ligante e geração de arquivos PDBQT. RRID: SCR_012746 |
| AutoDock Vina 4.2.6 | Scripps Research Institute | N/A; https://vina.scripps.edu/ | Motor de docking usado para cálculos de docking molecular. A versão deve ser relatada de acordo com o ambiente de workflow executado. RRID: SCR_011958 |
| Avogadro 2.0.0 | Avogadro Chemistry Software | N/A; https://avogadro.cc/ | Usado para visualização de ligantes, atribuição de campo de força e minimização de energia. RRID: SCR_015983 |
| Conda 25.3.1 | Anaconda, Inc. / conda-forge community | N/A; https://docs.conda.io/ | Gerente de pacotes e ambiente usado no workflow computacional. RRID: SCR_018317 |
| Discovery Studio Visualizer 2025 | Dassault Systèmes | N/A; https://discover.3ds.com/discovery-studio-visualizer-download | Usado para visualização de proteínas e pré-processamento. RRID: SCR_008398 |
| DoGSiteScorer / ProteinsPlus | ZBH Center for Bioinformatics | N/A; https://proteins.plus/ | Usado para predição de sítios de ligação e pontuação de druggabilidade de bolsos. RRID: Não disponível |
| ff19SB force field | AMBER force-field family | N/A; https://ambermd.org/ | Campo de força de proteínas usado para preparação do sistema de dinâmica molecular. RRID: Não disponível |
| GAFF2 force field | AMBER force-field family | N/A; https://ambermd.org/ | Campo de força de ligantes usado para preparação do sistema de dinâmica molecular. RRID: Não disponível |
| Google Colab | N/A; https://colab.research.google.com/ | Ambiente de notebook em nuvem usado para execução de workflow. Tipo de runtime: Python 3; acelerador de hardware: T4 GPU. RRID: SCR_018009 | |
| Mamba 2.1.1 | QuantStack / conda-forge community | N/A; https://mamba.readthedocs.io/ | Gerenciador de pacotes rápido usado para instalar pacotes Conda. RRID: Não disponível |
| Matplotlib 3.10.0 | Matplotlib development team | N/A; https://matplotlib.org/ | Usado para geração de gráficos de análise de dinâmica molecular. RRID: SCR_008624 |
| MDAnalysis 2.8.0 | MDAnalysis development team | N/A; https://www.mdanalysis.org/ | Usado para processamento de trajetórias e análise estrutural. RRID: SCR_025610 |
| MDTraj 1.11.1 | MDTraj development team | N/A; https://www.mdtraj.org/ | Usado para manipulação e análise de trajetórias de dinâmica molecular. RRID: Não disponível |
| Miniforge | conda-forge community | N/A; https://github.com/conda-forge/miniforge | Distribuição de ambiente baseada em Conda usada para instalar dependências científicas. RRID: Não disponível |
| NumPy 2.0.2 | NumPy development team | N/A; https://numpy.org/ | Dependência de computação numérica usada no workflow computacional. RRID: SCR_008633 |
| Open Babel 3.1.0 | Open Babel Project | N/A; https://openbabel.org/ | Usado para conversão de formatos de arquivos moleculares. RRID: SCR_014920 |
| OpenMM 8.5.1 | OpenMM development team | N/A; https://openmm.org/ | Motor de simulação de dinâmica molecular usado para configuração do sistema, equilíbrio e simulações de produção. RRID: SCR_000436 |
| pandas 2.3.3 | pandas development team | N/A; https://pandas.pydata.org/ | Usado para manipulação de dados tabulares e análise de saídas. RRID: SCR_018214 |
| ParmEd 4.3.1 | ParmEd development team | N/A; https://parmed.github.io/ParmEd/html/index.html | Usado para manipulação de arquivos de topologia e parâmetros. RRID: Não disponível |
| PASS-Way2Drug Server | Way2Drug | N/A; https://www.way2drug.com/passonline/ | Usado para perfil de atividade biológica prevista. RRID: SCR_001971 |
| PDBFixer 1.12 | OpenMM development team | N/A; https://github.com/openmm/pdbfixer | Usado para reparo e preparação de estruturas proteicas quando necessário. Instalado a partir do conda-forge. RRID: Não disponível |
| pkCSM Server | University of Melbourne | N/A; https://biosig.lab.uq.edu.au/pkcsm/ | Usado para perfil de ADMET prevista. RRID: Não disponível |
| ProLIF | ProLIF development team | N/A; https://prolif.readthedocs.io/ | Usado para análise de fingerprint de interação proteína-ligante. O import runtime relatou a versão como 0+unknown. RRID: Não disponível |
| PubChem Database | National Center for Biotechnology Information / National Institutes of Health | N/A; https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/ | Usado para recuperação de estruturas de ligantes. RRID: SCR_004284 |
| py3Dmol 2.5.4 | py3Dmol development team | N/A; https://3dmol.csb.pitt.edu/ | Usado para visualização molecular no workflow do notebook. RRID: Não disponível |
| PyMOL 3.1.6.1 | Schrödinger, LLC | N/A; https://pymol.org/ | Usado para visualização molecular e inspeção de coordenadas do bolso de ligação. RRID: SCR_000305 |
| Python 3.12.13 | Python Software Foundation | N/A; https://www.python.org/ | Linguagem de programação usada para executar o workflow computacional. RRID: SCR_008394 |
| pytraj 2.0.6 | AmberMD / pytraj development team | N/A; https://amber-md.github.io/pytraj/latest/index.html | Usado para processamento e análise de trajetórias. RRID: Não disponível |
| RCSB Protein Data Bank | Research Collaboratory for Structural Bioinformatics |