Esta revisão resume o Fluxo Lento Coronariano (LCR) como uma síndrome multifatorial associada à disfunção microvascular, inflamação e arritmias, destacando a necessidade de pesquisas adicionais sobre seus mecanismos e estratégias terapêuticas.
Artigo de revisão
Esta revisão resume o Fluxo Lento Coronariano (LCR) como uma síndrome multifatorial associada à disfunção microvascular, inflamação e arritmias, destacando a necessidade de pesquisas adicionais sobre seus mecanismos e estratégias terapêuticas.
O fluxo coragiano lento (LCR) é caracterizado por angina recorrente em repouso e preenchimento retardado dos vasos distales, apesar da ausência de doença arterial coronária obstrutiva na angiografia. Com o avanço contínuo das técnicas intervencionistas coronarianas, os cardiologistas têm reconhecido cada vez mais o LCR como um fenômeno distinto, e sua patogênese tornou-se um foco importante de pesquisa. Arritmias, condições cardiovasculares comuns, frequentemente apresentam manifestações clínicas semelhantes às do LCR. Além disso, ambas as condições compartilham certos fatores patogênicos e processos fisiopatológicos, incluindo disfunção endotelial, inflamação, desequilíbrio autonômico e anormalidades microvasculares. Uma compreensão mais clara desses mecanismos sobrepostos pode ajudar os profissionais a gerenciar pacientes com LCR de forma mais científica e abrangente. A presente revisão resume os mecanismos patogênicos propostos do LCR, incluindo distúrbios microvasculares, disfunção endotelial, inflamação, arritmias, fatores anatômicos, aterosclerose precoce e polimorfismos genéticos. Também discute a possível associação entre LCR e arritmias, destaca incertezas atuais quanto à causalidade e considera como esses mecanismos podem ampliar perspectivas terapêuticas futuras para essa doença.
A incidência de fluxo coragiano lento (LCR) em pacientes submetidos à angiografia coronariana (CAG) está supostamente entre 1% e 7%1,2,3, uma faixa possivelmente relacionada a diferenças na definição de LCR, populações estudadas, critérios diagnósticos e contexto geográfico. Clinicamente, o LCR frequentemente se manifesta como desconforto precordial, aperto no peito, dor no peito, pânico e fadiga — sintomas difíceis de distinguir prontamente de outras condições cardíacas e que podem estar associados a um prognóstico clínico ruim. Estudos mostraram que o LCR está associado a eventos cardiovasculares adversos, como infarto agudodo miocárdio 4, arritmia ventricularfatal 5 e morte cardíacasúbita 3,6. Por exemplo, pacientes com síndrome de Takotsubo (TTS) com LCR apresentaram uma taxa maior de complicações hospitalares (66,7%) e mortalidade geral (50%)6. Portanto, o acompanhamento regular de pacientes com LCR é fortemente recomendado. Além disso, é urgentemente necessário compreender a etiologia e os mecanismos fisiopatológicos do LCR.
Desde que o fenômeno do fluxo lento coronário foi relatado pela primeira vez por Tambe et al. em 1972, a pesquisa nessa área tem avançado continuamente. Embora a etiologia e os mecanismos fisiopatológicos específicos do LCR permaneçam incertos, a maioria dos estudos sugere que sua patogênese está relacionada à disfunção endotelial coronária e à respostainflamatória 8,9,10,11, aterosclerose coronariana precoce 12, disfunção da reservamicrovascular 13, fatoresanatômicos 14 e fatoresgenéticos 15,16 (Figura 1). Além disso, alguns estudos descobriram que arritmias cardíacas também podem afetar o fluxo sanguíneocoronariano 17,18,19,20,21,22,23 (Tabela 1). Esta revisão tem como objetivo avaliar criticamente as evidências atuais sobre a patogênese do LCR, com foco específico na relação entre LCR e arritmias, e identificar lacunas de conhecimento e prioridades futuras de pesquisa para essa condição pouco estudada. Para esta revisão narrativa, foi realizada uma busca bibliográfica no PubMed desde o início até fevereiro de 2026, usando palavras-chave como "fluxo lento coronariano", "disfunção microvascular", "disfunção endotelial", "inflamação", "arritmia" e "polimorfismo genético". Os estudos foram selecionados se eram relevantes para a patogênese do LCR, fatores associados ou a relação entre LCR e arritmias. Priorizou estudos clínicos maiores e evidências metodologicamente robustas, enquanto estudos experimentais e relatos de casos clinicamente informativos foram incluídos quando ajudaram a explicar possíveis mecanismos ou associações clínicas incomuns.
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Diagnóstico
Os critérios diagnósticos atuais para fluxo coragiano lento (LCR) são geralmente descritos da seguinte forma: (1) a presença de pelo menos um vaso coronário não doente (ou seja, estenose coronariana <40% na angiografia); (2) preenchimento distal retardado do contraste; e (3) um grau de fluxo de Trombolise em Infarto do Miocárdio (TIMI) de 2 ou uma contagem corrigida de quadros TIMI (CTFC) >27 quadros (a uma taxa padrão de aquisição de 30 quadros por segundo), após exclusão das causas secundárias de fluxo lento, incluindo vasoespasmo coronariano, embolia coronariana, ectase das artérias coronárias e agentes vasoconstritoresexógenos 24,25.
Patogênese
Até o momento, muitas pesquisas indicaram múltiplos mecanismos patogênicos subjacentes ao LCR, incluindo distúrbios microvasculares, disfunção e inflamação endotelial, arritmia, fatores anatômicos, aterosclerose precoce e polimorfismo genético. É importante compreender o progresso da pesquisa sobre esses potenciais mecanismos e seus efeitos no LCR.
Distúrbio microvascular
As artérias coronárias formam uma rede vascular contínua composta por artérias coronárias subepicárdicas, pré-arteríolas, pequenas arteríolas e capilares. Dessas, as pré-arteríolas, pequenas arteríolas e capilares constituem a microcirculação coronariana, que desempenha um papel fundamental na regulação do fluxo sanguíneo25,26.
Diversos estudos revelaram anomalias na resistência microcirculatória. Fineschi et al. mostraram que pacientes com LCR apresentaram resistência microvascularaumentada em repouso 13. Além disso, a presença de déficits microcirculatórios em pacientes com LCR também foi demonstrada com base no comprometimento da espessura coroidal subfoveal, espessura da camada peripapilar das fibras nervosas retinianas e função endotelial microvascularcutânea 14,27. Mayer et al. relataram que pacientes com LCR, medidos por testes invasivos de função coronariana, tinham maior probabilidade de apresentar um índice anormal de resistênciamicrocirculatória 28. Além disso, pesquisas básicas descobriram que certas proteínas e vias de sinalização desempenham um papel na regulação do LCR. Kochin et al. demonstraram que, no contexto de distúrbios microcirculatórios, níveis elevados de proteína induzível por estresse 2 (Sestrin2) estão positivamente correlacionados com a ocorrência de LCR, potencialmente via via de sinalizaçãoAMPK/mTOR 29.
Além disso, Beltrame et al. relataram que o LCR está ligado ao aumento persistente do tônus microvascular coronário em repouso, refletido pela redução da saturação de oxigênio dos seioscoronarianos 30. Yilmaz et al. também descobriram que a síndrome metabólica, associada a uma maior incidência de fluxo coragiano lento, pode contribuir para a disfunção microvascular coronariana por múltiplosmecanismos 31. O estudo de Mangieri et al., que utilizou biópsias endocárdicas e investigações histopatológicas, descobriu que a vasculatura estava espessada e o lúmen reduzido, o que poderia contribuir para o aumento da resistência aofluxo 2. Esses estudos sugerem que distúrbios microvasculares funcionais e estruturais podem contribuir para o LCR. No entanto, o tamanho das amostras dos estudos anteriores é pequeno, e estudos maiores são necessários para aumentar a credibilidade desses achados.
Disfunção endotelial e inflamação
As células endoteliais coronárias são a barreira natural entre a parede do vaso e o plasma; Eles secretam fatores vasoconstritores e vasodilatadores, que desempenham um papel importante na manutenção da vasoconstrição evasodilatação 32,33. Diversos estudos mostraram que a disfunção das células endoteliais vasculares pode levar ao desenvolvimento de LCR ao perturbar o equilíbrio entre mediadores vasoconstritores e vasodilatadores, um processo que pode contribuir para o início e progressão dadoença 12,27,34,35.
Atualmente, o óxido nítrico (NO) é reconhecido como um dos fatores vasodilatadores mais importantes e é um dos indicadores mais comumente usados da funçãoendotelial 36,37,38. Sob condições fisiológicas, o NO endógeno é produzido principalmente pela NO sintase endotelial (eNOS) via conversão de L-arginina em citrulina, e é posteriormente convertido em monofosfato de guanosina cíclico (cGMP) nas células musculares lisas, o que leva à vasodilatação por meio da ativação de quinases proteicas e à redução do Ca2+ 39,40,41 intracelular . A endotelina-1 (ET-1) é um dos vasoconstritores mais potentes e demonstrou aumentar a resistência vascular periférica ao facilitar a liberação de Ca2+ de reservas intracelulares ou a abertura de canais de cálcio, aumentando assim a concentração intracelular de Ca2+ e induzindo vasoconstrição 8,42. Em estudos que examinaram vasoconstrição e vasodilatação endoteliais, a diminuição dos níveis plasmáticos de NO e o aumento dos níveis de ET-1 foram prevalentes em pacientes com LCR, sugerindo um desequilíbrio dos fatores vasodilatadores que pode ser um fator importante associado ao desenvolvimento doLCR 32,43.
Além disso, a disfunção das células endoteliais vasculares também está envolvida no LCR. A transcrição da montagem do paraspeckle nuclear (NEAT1) é um importante regulador da aterosclerose. O NEAT1 pode afetar a expressão da molécula de adesão intercelular solúvel 1 (sICAM-1), suprimir a proliferação das células endoteliais da veia umbilical humana (HUVECs) e promover a apoptose das células endoteliais, contribuindo assim para a disfunção endotelial vascular e o desenvolvimento de fluxo coralterno lento. Turhan et al. relataram ainda que os níveis de molécula de adesão das células vasculares plasmáticas-1 (VCAM-1), molécula de adesão intercelular-1 (ICAM-1) e E-selectina foram marcadamente aumentados em pacientes com LCR e mostraram correlação positiva significativa com a contagem corrigida de quadros TIMI (cTFC)44.
Além desses fatores, a inflamação também é um fator patogênico subjacente ao LCR. A inflamação tem sido associada à patogênese e ao desenvolvimento doLCR 44,45. Citocinas inflamatórias são um grupo diversificado de citocinas, incluindo interleucinas (ILs) e proteínas C-reativas (CRP)46,47,48. A PCR tem sido associada à inflamação crônica por seu papel na remodelação vascular e aumento da resistência ao fluxo, ambos fatores que podem contribuir para um fluxo sanguíneo mais lento. Vários estudos também relataram níveis mais altos de receptor tipo Toll 4 (TLR4), miR-155, TNF-α, IL-1 e IL-6, juntamente com níveis mais baixos de IL-10, no grupo do LCR em comparação com os controles, sugerindo uma associação entre LCR e respostas inflamatóriasvasculares 49,50,51. Zengin et al. relataram que angina recorrente e infarto do miocárdio foram mais comuns em pacientes com maior razão neutrófilo/linfócitos (NLR)52. Roshanravan et al. descobriram que pacientes com LCR apresentaram expressão significativamente maior de IL-1β e NF-κB mRNA, mostrando que a patogênese do fenômeno do LCR pode estar intimamente associada àinflamação 11. Esses estudos investigaram marcadores de resposta inflamatória em pacientes com LCR e descobriram que os marcadores inflamatórios são mais altos em pacientes com LCR do que nos controles, apoiando a possibilidade de que a inflamação contribua para o processo patológico do LCR.
Quanto à inflamação sistêmica, o índice imuno-inflamatório sistêmico (SII) surgiu como preditor de várias complicações cardiovasculares. Esse índice também tem sido usado para estimar o risco de nefropatia induzida por contraste em pacientes com infarto de miocárdio sem elevação do segmentoST 53. Além disso, a inflamação sistêmica está associada à remodelaçãoestrutural 54 e à arritmogênese55, e influencia as taxas de sucessoprocedimentais 56,57. Estudos recentes também revelaram que indicadores de inflamação sistêmica podem ajudar a prever o LCR. Em um estudo retrospectivo envolvendo 197 pacientes, SII, razão plaqueta-linfócitos (PLR), NLR e proteína C reativa de alta sensibilidade (hsCRP) foram positivamente correlacionadas com o LCR. Especificamente, o SII foi identificado como um preditor independente doLCR 58. Outro estudo constatou que o SII previu independentemente o fenômeno de fluxo coragiano lento (CSFP) e foi positivamente correlacionado com a média de trombolise na contagem de quadro de infarto do miocárdio (mTFC) e o número de artérias coronáriascomprometidas em 59. Dado o papel central da disfunção endotelial, citocinas inflamatórias e moléculas de adesão na patogênese do LCR, índices inflamatórios periféricos do sangue facilmente disponíveis — como SII, NLR, PLR e HSCRP — oferecem ferramentas práticas para integrar esses insights mecanicistas na avaliação clínica. Ao contrário das citocinas individuais ou moléculas de adesão que exigem ensaios especializados, esses índices compostos podem ser derivados de hemogramas completos rotineiros e demonstraram correlacionar-se com a gravidade do LCR e do mTFC. Portanto, incorporar a SII e parâmetros inflamatórios relacionados na avaliação de pacientes com suspeita de LCR pode aumentar a estratificação do risco e fornecer informações prognósticas além dos achados angiográficos tradicionais. Esses parâmetros inflamatórios também podem melhorar a previsão de morbidade e mortalidade a longo prazo e ajudar na identificação de indivíduos de alto risco que podem se beneficiar de terapias anti-inflamatórias ou protetoras endoteliais.
Arritmia
Arritmias ventriculares e atriais foram detectadas em pacientes com fluxo cortóriolento 17,18,19, e a presença de fluxo lento durante a angiografia coronariana pode estar associada à ocorrência de arritmias. Além disso, a fibrilação auricular (FA) tem sido sugerida como um fator de risco independente para o desenvolvimento do LCR, e a incidência do LCR está significativamente correlacionada com o status60 de episódio da FA.
Diversos estudos experimentais demonstraram que a FA pode reduzir o fluxo sanguíneo coronariano ao alterar a estrutura e a função dos átrios60,61. Ao comparar a média dos quadros TIMI (TFC) dos pacientes, Luo et al. relataram que a FA estava presente em 18% dos pacientes com LCR versus 6% dos controles (p < 0,01), e que a FA foi identificada como um fator de risco independente para LCR (OR: 2,8; IC 95%: 1,5–5,2), sugerindo que a FA está associada a fluxo sanguíneo coronariano comprometidoe atenuado 23. Além disso, Zhuang et al. demonstraram, em um estudo transversal de fibrilação auricular e fluxo sanguíneo coronariano lento, que a incidência de LCR foi significativamente maior no grupo de fibrilação auricular do que no grupo controle, sugerindo que a FA está significativamente associada aoLCR 62. Ondas fibrilatórias finas podem ser o principal mecanismo patogênico da redução do fluxo sanguíneo coronariano em pacientes comFAA 63.
A dispersão intervalosa QT (QTD) reflete diferenças na repolarização cardíaca e nas áreas de instabilidade eletrofisiológica cardíaca. De acordo com estudos anteriores, pacientes com LCR apresentam dispersão intervalosa deQT mais longa 5. Simsek et al. descobriram que o intervalo máximo corrigido do QT (QTcmax) e a dispersão do QTc (QTcD) foram significativamente prolongados em pacientes com LCR por análise comparativa entre pacientes com LCR e sujeitoscontrole 5. Essas mudanças sugerem um risco aumentado de arritmias ventriculares em pacientes com LCR. Um relato recente de sarcoidose cardíaca com taquicardia ventricular refratária e fluxo coragiano lento sugere ainda que inflamação do miocárdio, disfunção microvascular e arritmias ventriculares malignas podem coexistir em ambientes clínicosselecionados 64.
Millar et al. mostraram que batimentos prematuros originados de diferentes locais têm efeitos hemodinâmicos distintos, sendo os batimentos prematuros apicais os que têm o maior efeito no fluxo sanguíneocoronariano 65. Isso pode estar relacionado ao fato de que a localização do pacing afeta o sistema cardiovascular em diferentes graus. Além disso, estudos recentes mostraram que a função autonômica tem um impacto importante no sistema cardiovascular. Foi demonstrado que a variabilidade da frequência cardíaca influencia o início de contrações ventriculares prematuras através do sistema nervoso autônomo, o que leva ao fenômeno do fluxo sanguíneo coronáriolento 66,67. Embora estudos anteriores tenham demonstrado uma relação entre LCR e elevações anormais dos índices eletrocardiográficos de arritmias ventriculares, há escassez de informações sobre se episódios de arritmia ventricular afetam a incidência de LCR. Além disso, são necessários estudos experimentais para elucidar os mecanismos pelos quais as arritmias afetam o LCR.
Fatores anatômicos
Fatores anatômicos que afetam o LCR incluem alterações nas características das plaquetas e eritrócitos, anatomia das artérias coronárias e outras características estruturais que podem ajudar a elucidar a patogênese do fluxo sanguíneo coronário lento. Foi demonstrado que pacientes com LCR apresentam espessura coroidal subfoveal (SFCT) mais fina14. A anatomia das artérias coronárias, incluindo o índice luminal e a ramificação distal do vaso, também foi implicada noLCR 14. Um estudo de Nie et al. sobre as características anatômicas das artérias coronárias locais em pacientes com fluxo coronariano lento mostrou que maior ramificação distal e tortuosidade coronariana estavam associadas a um fluxo sanguíneo intracoronariano maislento 68. Além disso, foi demonstrado que quanto maior o volume corpúsculo médio (MCV), maior a probabilidade de LCR. Os eritrócitos transportam oxigênio e dióxido de carbono, e sua função depende da deformabilidade dos eritrócitos; um aumento no MCV pode reduzir essa deformabilidade, contribuindo assim para o fluxo sanguíneo maislento 69. O aumento do volume do tecido adiposo epicárdico (EAT), medido por angiografia por tomografia computadorizada, está fortemente associado aoLCR 70.
Aterosclerose precoce
Evidências sugerem que vasos vasculares em pacientes com LCR tendem a apresentar mudanças morfológicas e aumento da espessura do íntimo meio à medida que a doença progride. Portanto, o ultrassom intravascular e a avaliação da espessura da íntima média carotídea podem ajudar a identificar aterosclerose subclínica. O ultrassom intravascular (IVUS) é útil para detectar alterações ateroscleróticas precoces que podem não ser visíveis na angiografia convencional. Utilizando evidências de IVUS de espessamento íntimo em pacientes com LCR, Cin et al. propuseram que o LCR pode representar aterosclerose difusa envolvendo tanto o sistema microvascular quanto as artérias coronáriasepicárdicas 71. Pesquisas demonstraram que pacientes com LCR frequentemente apresentam níveis substanciais de calcificação da parede da artéria coronária, espessamento íntimo difuso e alterações coronarianas ateroscleróticas nãoobstrutivas. Além disso, os triglicerídeos estão envolvidos no processo aterosclerótico, e foi demonstrado que os níveis de triglicerídeos são elevados em pacientes com fluxo coragiano lento em comparação com um grupo não coronariano de fluxo lento, o que é uma evidência de que o LCR pode representar um estágio inicial da aterosclerosecoronariana 73. O aumento da espessura da artéria íntima média (IMT) da carótida é um sinal precoce de aterosclerose. Os achados de certos estudos demonstram uma correlação entre valores elevados de TMI eLCR 12,74. Esses achados indicam que pacientes com LCR podem apresentar alterações ateroscleróticas subclínicas.
Polimorfismo genético
À medida que a pesquisa sobre LCR continua a se expandir, pesquisadores começaram a reconhecer associações entre LCR e polimorfismos genéticos subjacentes. Um estudo de Sun et al. sugeriu que três genes intimamente relacionados à resposta imuno-inflamatória — receptor peptídico de formílico 1 (FPR1), receptor peptídico de formílico 2 (FPR2) e receptor de quimiocina C-X-C tipo 4 (CXCR4) — podem desempenhar um papel importante noLCR 75. Além disso, muitos estudos mostraram que polimorfismos gênicos estão intimamente associados ao LCR. Mutluer et al., em seu estudo sobre a correlação entre o polimorfismo de aglomerados gênicos da interleucina-1 (IL-1) e o LCR, descobriram que o polimorfismo de nucleotídeo único IL-1β-3954 pode contribuir para o desenvolvimento do LCR por meio de fatores inflamatórios que aumentam a atividade do sistemaimunológico 76. Liu et al. apoiaram que o polimorfismo IL-6-634C/G está associado ao LCR napopulação Han chinesa 77. Shi et al. mostraram que o alelo A no polimorfismo IL-10-592A/C está associado a um risco aumentado de LCR na população Hanchinesa 51.
Considerando que os níveis de eNOS estão elevados em pacientes com LCR, alguns pesquisadores propuseram uma possível associação entre polimorfismos genéticos de eNOS e o desenvolvimento do LCR. Nurkalem et al. relataram que o polimorfismo eNOS T-786C é um fator de risco para LCR e concluíram que o alelo C está positivamente correlacionado com a contagem de framesTIMI 78. Os resultados de um estudo realizado entre iranianos por Karimi et al. indicam que o polimorfismo do gene eNOS Asp298Glu (894G/T) é um possível fator de risco para oLCR 16. No entanto, Caglayan et al. relataram que não há associação entre o polimorfismo eNOS Glu298Asp e o risco de LCR em umapopulação turca 79.
Terapia
Atualmente, com avanços na pesquisa sobre os mecanismos do LCR, medicamentos terapêuticos para o LCR também estão sendo desenvolvidos. No entanto, como a etiologia e a patogênese do LCR ainda não foram totalmente esclarecidas, a maioria dos tratamentos para o LCR permanece empírica. O dipiridamole pode melhorar a função sistólica e diastólica do ventrículo esquerdo e exercer efeitos vasodilatadores sobre microvasos coronários em pacientes com LCR. A trimetazidina pode melhorar os índices de repolarização ventricular e a função diastólica ventricular esquerda, além de reduzir a pressão arterial diastólica em pacientes com LCR80. Além disso, a trimetazidina foi comprovada como capaz de reduzir a variabilidade da frequência cardíaca, auxiliando assim no tratamento doLCR 63. O nebivolol melhora a função endotelial e diminui o risco de arritmias ventriculares em pacientes com LCR. A nicorandil eleva os níveis de NO e diminui os níveis de ET-1, reduzindo assim a disfunção endotelial e microcirculatória no tratamento doLCR 81,82. Uma formulação de medicina tradicional chinesa demonstrou produzir efeitos antiplaquetários, anti-inflamatórios e cardioprotetores, além de melhorar o fluxo sanguíneo em pacientes com fluxo coronáriolento 83,84. Após o tratamento, os valores de CTFC em pacientes com LCR foram significativamente reduzidos nas três principais artérias coronárias (LAD, LCX e RCA), com melhorias de 12,92%, 15,25% e 22,76%, respectivamente (todas P < 0,05). Além disso, essa formulação atenua lesões ateroscleróticas no modelo camundongodeficiente em ApoE 84.
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Nos últimos anos, distúrbios microvasculares coronarianos, como o LCR, ganharam cada vez mais atenção clínica. A evidência mais forte que liga arritmias ao LCR vem de estudos que demonstram que pacientes com fibrilação auricular (FA) apresentam contagem de quadros TIMI corrigidos significativamente mais altos e que características arrítmicas específicas, como batimentos prematuros apicais e dispersão prolongada do QT, estão associadas à redução do fluxo coronariano. Além disso, a inflama...
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Os autores não têm conflitos de interesse a declarar.
Os pesquisadores desejam expressar sua gratidão aos colegas da Escola de Medicina Clínica da Segunda Universidade de Medicina de Shandong e do Primeiro Hospital Popular da Cidade de Jining, China. Reconhecemos o uso do Grammarly [https://grammarly.com] para revisar gramáticamente o manuscrito na fase final da preparação. Esse trabalho não recebeu nenhuma subvenção específica de agências financiadoras dos setores público, comercial ou sem fins lucrativos.
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