Este artigo descreve uma abordagem combinada baseada em biomarcadores funcionais e urinários para prever as necessidades de terapia de reposição renal em pacientes com lesão renal aguda associada a sepse.
Artigo de investigação
Este artigo descreve uma abordagem combinada baseada em biomarcadores funcionais e urinários para prever as necessidades de terapia de reposição renal em pacientes com lesão renal aguda associada a sepse.
Este estudo teve como objetivo investigar o valor preditivo de um modelo que combina o teste de esforço furosemida (FST) com o inibidor do tecido urinário da metaloproteinase-2 (TIMP-2) e a proteína de ligação ao fator de crescimento semelhante à insulina 7 (IGFBP-7), para prever o início da terapia de substituição renal (TRR) em até 7 dias em pacientes com lesão renal aguda associada a sepse (AS-AKI). Um total de 63 pacientes com AKS-AKI ingressados nas unidades de terapia intensiva (UTI) do Hospital Popular Zhongwei e no Hospital Afiliado da Universidade Médica de Ningxia entre janeiro de 2025 e novembro de 2025 foram inscritos neste estudo. De acordo com o início da TRR dentro de 7 dias, os pacientes foram divididos em um grupo de TRR (n = 20) e um grupo não-TRR (n = 43). Características clínicas, parâmetros laboratoriais e biomarcadores urinários foram coletados. Os níveis urinários de TIMP-2 e IGFBP-7 foram medidos por meio de ensaio imunossorvente ligado a enzimas, e o desempenho preditivo da FST combinada com o urinário [TIMP-2] * [IGFBP-7] foi avaliado usando regressão logística multivariada e análise da curva de características operacionais do receptor (ROC). Os resultados mostraram que 20 pacientes (31,7%) precisaram de TRR durante o acompanhamento, enquanto 43 pacientes (68,3%) não. Comparados ao grupo sem TRR, os pacientes apresentaram disfunção renal mais grave e maior incidência de eventos renais adversos. A análise ROC demonstrou que a área sob a curva (AUC) para FST, TIMP-2*IGFBP-7 de base, TIMP-2*IGFBP-7 mediu 2 horas após FST, e o modelo combinado foi 0,878, 0,820, 0,845 e 0,966, respectivamente. A regressão logística multivariada confirmou ainda mais que o indicador combinado de FST e TIMP-2*IGFBP-7 urinário era um preditor independente da necessidade de RRT. Esses achados sugerem que o modelo combinado de FST e TIMP-2*IGFBP-7 urinário pode ser útil para a estratificação precoce de risco de pacientes com SA-AKI com alto risco de necessitar de RRT.
Sepse é uma síndrome clínica crítica comumente encontrada na UTI (UTI), caracterizada por alta morbidade e mortalidade. A resposta inflamatória sistêmica desencadeada pela sepse pode levar à disfunção múltipla de órgãos, entre as quais a lesão renal aguda associada à sepse (SA-AKI) é uma das complicações mais comuns e graves 1,2,3. Estudos anteriores relataram que aproximadamente 40%–50% dos pacientes com sepse desenvolvem SA-AKI, que está associada a um aumento significativo damortalidade 4,5,6. Portanto, a identificação precoce e o diagnóstico preciso da AC-SA são essenciais para avaliar a progressão da doença e orientar estratégias terapêuticas. Para pacientes com SA-AKI progressiva, o início oportuno da terapia de reposição renal (TRR) desempenha um papel importante na manutenção da homeostase interna e na prevenção de falência múltipla de órgãos. No entanto, critérios confiáveis e objetivos para determinar o momento ideal para o início da TRR ainda faltam na práticaclínica 7,8.
Nos últimos anos, os biomarcadores têm atraído considerável atenção para o diagnóstico precoce e estratificação de risco doSA-AKI 9,10,11. O inibidor tecidual da metaloproteinase-2 (TIMP-2) e a proteína de ligação ao fator de crescimento semelhante à insulina (IGFBP-7) refletem a parada do ciclo celular tubular renal e respostas ao estresse celular, e demonstraram possuir bom valor preditivo para a ocorrência e progressão da lesão renalaguda 12,13. Além disso, o teste de esforço furosemida (FST) avalia a resposta renal aos diuréticos e reflete indiretamente a reserva funcional tubular e o status de perfusão renal, fornecendo uma avaliação funcional simples e prática da gravidade da lesão renal14. No entanto, um único indicador apresenta limitações na previsão do momento do início da TRR e pode não capturar totalmente a função renal, lesão local e alterações fisiopatológicas sistêmicas.
Portanto, este estudo utilizou um modelo de predição diagnóstica prospectiva de dois centros para avaliar conjuntamente os resultados de FST e os níveis urinários de [TIMP-2] * [IGFBP-7] em pacientes com SA-AKI. Ao integrar variáveis clínicas e indicadores laboratoriais, buscamos construir um modelo preditivo para a necessidade de RRT em até 7 dias e avaliar sua capacidade de identificar pacientes de alto risco com SA-AKI, fornecendo assim evidências para apoiar a tomada de decisão clínica precoce.
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Inscrição de pacientes e aprovação ética
Este estudo foi projetado como um estudo de coorte prospectivo em dois centros. A população do estudo consistiu em pacientes com lesão renal aguda associada a sepse (SA-AKI) que foram internados nas unidades de terapia intensiva (UTI) do Hospital Popular Zhongwei e no Hospital Geral da Universidade Médica de Ningxia entre janeiro de 2025 e novembro de 2025. O protocolo do estudo foi aprovado pelos Comitês de Ética do Hospital Geral da Universidade Médica de Ningxia (Aprovação nº KYLL-2025-1232) e Hospital Popular Zhongwei, Ningxia, China (Nº de Aprovação NXZWSRMYYLL-202445). Todos os procedimentos foram conduzidos de acordo com a Declaração de Helsinque. O consentimento informado por escrito foi obtido de todos os participantes ou seus representantes legais antes da inscrição.
Os critérios de inclusão foram os seguintes: idade ≥ 18 anos; diagnóstico de sepse segundo os critérios de sepse-3.0; diagnóstico de lesão renal aguda segundo os critérios KDIGO de 2012; e consentimento informado por escrito fornecido pelo paciente ou tutor legal.
Os critérios de exclusão foram pacientes com doença renal terminal (DRC estágio 5) ou aqueles que receberam diálise de longo prazo; disfunção hepática grave, definida como doença hepática classe C de Child-Pugh, não relacionada ao episódio atual de sepse; alergia conhecida à furosemida; mulheres grávidas ou lactantes; Pacientes com dados clínicos incompletos, medições de biomarcadores urinários indisponíveis ou incompletas, ou incapacidade de completar o protocolo do estudo.
Durante o período do estudo, 100 pacientes foram avaliados. Após excluir 30 pacientes sem sepse, 5 pacientes com dados ausentes e 2 pacientes que se retiraram do estudo, um total de 63 pacientes foi finalmente incluído na análise.
Procedimentos diagnósticos para SA-AKI
Diagnóstico de sepse
A sepse foi diagnosticada de acordo coma definição 2,3 de Sepse-3.0. Os pacientes foram diagnosticados com sepse quando havia infecção confirmada ou suspeita de infecção, e a pontuação da Avaliação Sequencial de Insuficiência Orgânica (SOFA) aumentou ≥2 pontos em relação ao ponto inicial. O diagnóstico de sepse foi determinado com base nas seguintes informações: evidências de infecção, incluindo infecção pulmonar, infecção abdominal, infecção urinária, infecção biliar ou infecção de tecidos moles; manifestações clínicas, como febre ou hipotermia, calafrios, alteração da consciência, hipotensão e instabilidade hemodinâmica; achados laboratoriais, incluindo contagem de glóbulos brancos, procalcitonina (PCT), interleucina-6 (IL-6) e níveis de lactato; avaliação da disfunção dos órgãos usando o escore SOFA, que avalia as funções respiratórias, cardiovasculares, renais, neurológicas, hepáticas e de coagulação.
Diagnóstico de lesão renal aguda
A lesão renal aguda (AKI) foi diagnosticada de acordo com os critérios15 do Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) 2012. A ACA era definida quando qualquer uma das seguintes condições era atendida: Aumento da creatinina sérica (Scr) ≥ 26,5 μmol/L em 48 horas; um aumento na creatinina sérica ≥ 50% em relação ao valor inicial; e uma produção urinar de <0,5 mL/(kg·h) por ≥6 h. A Scr de base foi obtida a partir dos prontuários médicos disponíveis antes ou na hora da admissão; pacientes sem dados suficientes para o estadiamento do KDIGO foram excluídos por serem dados clínicos incompletos. A gravidade da ACA foi classificada em estágios 1, 2 e 3 de acordo com os critérios do KDIGO, com base na magnitude do aumento sérico da creatinina e no grau de redução da saída urina.
Definição de SA-AKI
Pacientes que atenderam tanto aos critérios de sepse-3.0 para sepse quanto aos critérios diagnósticos KDIGO para injúria renal aguda foram definidos como tendo inofência renal aguda associada a sepse (SA-AKI). Pacientes elegíveis que atendam a esses critérios foram posteriormente incluídos no estudo.
Coleta de dados clínicos e indicadores laboratoriais
Após confirmar o diagnóstico de SA-AKI, foram coletadas informações demográficas e clínicas de base, incluindo: Dados demográficos: idade e sexo; Informações relacionadas à infecção: local da infecção e fonte do paciente; Comorbozidades: incluindo hipertensão, diabetes mellitus, doença renal crônica e doenças cardiovasculares; Avaliação da gravidade da doença: Avaliação de Fisiologia Aguda e Saúde Crônica II (APACHE II) e pontuação SOFA;
Para classificação do estágio da IAC, também foram registrados sintomas laboratoriais nas primeiras 24 horas após a internação na UTI, incluindo: contagem de glóbulos brancos, contagem absoluta de linfócitos, porcentagem de neutrófilos, contagem de plaquetas, pH sanguíneo, lactato, albumina, bilirrubina total, creatinina sérica, potássio sérico, procalcitonina (PCT) e interleucina-6 (IL-6).
Teste de estresse de furosemida (FST)
O teste de esforço furosemida (FST) foi realizado para avaliar a reserva funcional tubular renal e o risco de progressão daAKI 16,17. No presente estudo, a FST foi aplicada após o diagnóstico de SA-AKI ter sido estabelecido e quando os pacientes apresentaram sinais clínicos de sobrecarga de líquidos durante o manejo inicial da UTI. As indicações pré-definidas para FST incluíram balanço cumulativo positivo de líquidos superior a 5% do peso corporal inicial, disneia recém-desenvolvida ou edema periférico. A FST foi realizada de acordo com um protocolo padronizado. Furosemida foi administrada por via intravenosa em uma dose de 1,0–1,5 mg/kg, e a produção total de urina foi medida durante as 2 horas seguintes. Uma saída urinar de ≥200 mL dentro de 2 horas após a administração de furosemida foi definida como responsiva à FST, enquanto uma saída de urina de <200 mL foi definida como FST não responsiva/alto risco. Pressão arterial, patência do cateter urinal, balanço de líquidos e potássio sérico foram monitorados durante o exame.
Medição de biomarcadores urinários
As amostras de urina foram coletadas nos seguintes momentos: 0 h (linha de base), 2 h após FST, 4 h após FST e 12 h após FST. Durante o período de observação, um pequeno número de pacientes teve produção urinar marcadamente reduzida; No entanto, a anúria completa não foi observada na coorte analítica final. Para pacientes com volume urinar severamente reduzido, amostras foram coletadas sempre que possível, de acordo com o protocolo do estudo. Pacientes com medições indisponíveis ou incompletas de biomarcadores urinários foram excluídos durante a triagem e o controle de qualidade dos dados. O procedimento de processamento da amostra foi o seguinte. As amostras de urina foram centrifugadas dentro de 2 horas após a coleta. A centrifugação foi realizada a 151 × g por 15 minutos. O sobrenadante era então transferido para tubos estéreis e armazenado a −80 °C até a análise. Antes da medição, as amostras eram descongeladas e centrifugadas novamente. As concentrações do inibidor tecidual da metaloproteinase-2 (TIMP-2) e da proteína de ligação ao fator de crescimento semelhante à insulina 7 (IGFBP-7) foram determinadas usando ensaio imunossorvente ligado a enzimas (ELISA), e o produto do [TIMP-2] urinário * [IGFBP-7] foicalculado 11,13. RRIDs não estavam disponíveis para os kits comerciais usados neste estudo. Os valores dos biomarcadores urinários não foram normalizados para creatinina urinária.
Construção do modelo preditivo
O principal objetivo do estudo foi o início da terapia de reposição renal (TRR) dentro de 7 dias após o alistamento. A TRR foi iniciada de acordo com indicações clínicas rotineiras, incluindo hipercalemia refratária, acidose refratária, sobrecarga de líquidos, oliguria/anúria ou complicações urêmicas. Os pacientes foram divididos em dois grupos com base no início da TRR em até 7 dias: grupo TRR e grupo sem TRR. O modelo preditivo foi construído da seguinte forma. Primeiro, características de base, indicadores laboratoriais, resultados de FST, estágio da AKI e níveis de biomarcadores urinários foram comparados entre os dois grupos para identificar variáveis potenciais associadas à necessidade de RRT. Segundo, foi realizada uma análise de regressão logística univariada para avaliar a associação entre variáveis candidatas e a necessidade de RRT em até 7 dias. Terceiro, variáveis com P < 0,10 na análise univariada, juntamente com o estágio de QUIA, dada sua relevância clínica para a necessidade de RRT, foram incluídas no modelo de regressão logística multivariada para identificar preditores independentes após ajuste por potenciais fatores de confusão. Foi dada ênfase especial à avaliação do valor preditivo do índice combinado de FST e urinário [TIMP-2] * [IGFBP-7]. Como a FST foi administrada de acordo com indicações clínicas pré-definidas, e não em um ponto de tempo fixo pré-especificado após a internação na UTI, o momento exato da administração da FST não foi pré-especificado como um candidato preditor no modelo primário multivariável.
Avaliação do desempenho preditivo
A análise da curva característica operacional do receptor (ROC) foi usada para avaliar o quão bem cada indicador individual e o modelo combinado identificaram pacientes que necessitaram de TRR em até 7 dias. A área sob a curva (AUC), sensibilidade e especificidade foram determinadas. Os seguintes indicadores foram comparados: Urinária basal [TIMP-2] * [IGFBP-7]; Resultados do FST; O [TIMP-2] urinário * [IGFBP-7] medido 2 h após FST; O modelo combinado incorpora FST e urinária [TIMP-2] * [IGFBP-7] 2 h após FST. O desempenho preditivo do modelo combinado foi avaliado comparando os valores do AUC com os de indicadores individuais. A melhoria líquida da reclassificação (NRI) para o modelo de biomarcadores de 2 horas é apresentada na Tabela Suplementar S1.
Análise estatística
Variáveis contínuas normalmente distribuídas foram reportadas como média ± desvio padrão (DS) e comparadas entre grupos usando o teste t de amostras independentes. Variáveis contínuas com distribuições não normais foram reportadas como mediana (intervalo interquartil) e comparadas usando o teste de soma de ranks de Wilcoxon. Variáveis categóricas foram analisadas usando o teste qui-quadrado ou o teste exato de Fisher. A regressão logística foi usada para avaliar fatores associados à necessidade de RRT, com razões de chances (ORs) e intervalos de confiança (ICs) de 95% relatados. As curvas ROC foram comparadas usando o teste de DeLong. Todos os testes foram bilaterais, e P < 0,05 foi considerado estatisticamente significativo.
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Registro de pacientes e características básicas
Um total de 100 pacientes foi inicialmente rastreado neste estudo. Após excluir 30 pacientes sem sepse, 5 pacientes com dados ausentes e 2 pacientes que se retiraram do estudo, um total de 63 pacientes com lesão renal aguda associada a sepse (SA-AKI) foi finalmente incluído na análise. Entre eles, 42 eram homens e 21 eram mulheres, com idade média de 67,25 ± 14,5 anos. Com base em se a terapia de substituição renal (TRR)...
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A lesão renal aguda associada à sepse (AKA) é uma complicação comum e grave em pacientes internados na UTI (UTI). Seus mecanismos fisiopatológicos são complexos e envolvem múltiplos processos, incluindo respostas inflamatórias, disfunção microcirculatória e estresseoxidativo 18. O início oportuno e adequado da terapia de reposição renal (terapia de reposição renal contínua, CRRT) é fundamental para melhorar o prognóstico dos pacientes com SA-AKI. No entanto, o mom...
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Os autores não têm conflitos de interesse a revelar.
Contribuições dos Autores:
Shujuan Ning e Xiaojun Yang projetaram o estudo. Shujuan Ning, Jingyan Chen, Jinlan Ma, Shenglin Su e Bo Li inscreveram pacientes e coletaram dados clínicos e amostras. Shujuan Ning analisou os dados e redigiu o manuscrito. Xiaojun Yang revisou o manuscrito. Todos os autores aprovaram o manuscrito final.
Esse trabalho foi apoiado pelo Programa Chave de Pesquisa e Desenvolvimento de Desenvolvimento Social (Saúde) da Cidade de Zhongwei (2024shfz007).
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| Nome | Empresa | Número de catálogo | Comentários |
|---|---|---|---|
| Automated Biochemical Analyzer | Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd., Shenzhen, China | BS-800 | |
| Biosafety Cabinet | Airtech (Suzhou) Co., Ltd., Suzhou, China | BSC-1300IIA2 | |
| Blood Gas Analyzer | Edan Instruments, Inc., Shenzhen, China | i15 | |
| Centrifuge (Low-speed refrigerated centrifuge) | Xiangyi Centrifuge Instrument Co., Ltd., Changsha, China | H1850 | |
| ELISA Kit for IGFBP-7 | Elabscience Biotechnology Co., Ltd., Wuhan, China | E-EL-H5567 | |
| ELISA Kit for TIMP-2 | Elabscience Biotechnology Co., Ltd., Wuhan, China | E-EL-H0003 | |
| ELISA Microplate Reader | Rayto Life and Analytical Sciences Co., Ltd., Shenzhen, China | RT-6100 | |
| ELISA Plate Washer | Rayto Life and Analytical Sciences Co., Ltd., Shenzhen, China | RT-2600C | |
| Furosemide | Not specified in submission files | Not specified in submission files | Administered intravenously at 1.0–1.5 mg/kg for FST |
| Infusion Pump | Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd., Shenzhen, China | BeneFusion SP5 | |
| Micropipette | Dragon Laboratory Instruments Co., Ltd., Shanghai, China | TopPette | |
| Microplate (96-well ELISA plate) | Elabscience Biotechnology Co., Ltd., Wuhan, China | E-EL-Plate96 | |
| Multiparameter Patient Monitor | Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd., Shenzhen, China | BeneVision N12 | |
| Pipette Tips (200 µL) | Dragon Laboratory Instruments Co., Ltd., Shanghai, China | T-200 | |
| R software | Not specified in submission files | Not specified in submission files | Used for statistical analyses |
| Refrigerated Storage (4 °C Medical Refrigerator) | Haier Biomedical Co., Ltd., Qingdao, China | HYC-290 | |
| Sterile Sample Tubes | Kangjian Medical Supplies Co., Ltd., Jiangsu, China | KJ-ST02 | |
| Ultra-Low Temperature Freezer (-80 °C) | Haier Biomedical Co., Ltd., Qingdao, China | DW-86L388 | |
| Urine Collection Tubes | Kangjian Medical Supplies Co., Ltd., Jiangsu, China | KJ-UT01 |
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