Esta revisão sistemática e meta-análise avaliou a eficácia e segurança da Injeção Xiaoaiping (XAP) combinada com quimioterapia em comparação com a quimioterapia isolada em pacientes com câncer de mama. Este estudo teve como objetivo fornecer uma referência baseada em evidências para a tomada de decisões clínicas por meio da busca sistemática em bases de dados eletrônicas e da síntese quantitativa de evidências de ensaios controlados randomizados.
Artigo de investigação
Injeção de Xiaoaiping Combinada com Quimioterapia Versus Quimioterapia Isolada para Câncer de Mama: Uma Revisão Sistemática e Metanálise
Neste artigo
Resumo
Resumo
Esta revisão sistemática e meta-análise avaliou a eficácia e segurança da Injeção Xiaoaiping (XAP) combinada à quimioterapia em comparação com a quimioterapia isolada em pacientes com câncer de mama, com o objetivo de fornecer uma referência baseada em evidências para o tratamento clínico. Foram pesquisados o PubMed, o Embase, o Web of Science, a Biblioteca Cochrane, a China National Knowledge Infrastructure (CNKI), o Wanfang Data e a China Biomedical Literature Database (CBM) desde sua criação até 30 de abril de 2025, em busca de estudos sobre câncer de mama. As meta-análises pareadas foram realizadas utilizando os softwares Stata 17.0 e RevMan 5.4.1. Um total de oito estudos foi incluído. A análise agrupada indicou que, em comparação com a quimioterapia isolada, a associação da Injeção Xiaoaiping à quimioterapia melhorou significativamente os desfechos em pacientes com câncer de mama (P < 0,05), reduziu a incidência de efeitos adversos induzidos pela quimioterapia [RR = 0,67, IC 95% (0,54, 0,82), Z = 3,79, P = 0,0002] e aumentou a taxa de resposta objetiva [RR = 1,37, IC 95% (1,21, 1,55), Z = 5,11, P < 0,00001]. Assim, a Injeção Xiaoaiping combinada à quimioterapia foi mais eficaz do que a quimioterapia isolada no tratamento do câncer de mama, reduzindo a incidência de reações adversas gastrointestinais e melhorando a taxa de resposta objetiva. Contudo, são necessários estudos adicionais para fornecer evidências de apoio mais robustas.
Introdução
O câncer de mama é uma neoplasia maligna originada nos tecidos epiteliais da mama e representa um importante problema de saúde pública global1. De acordo com as estimativas mais recentes da Agência Internacional de Pesquisa sobre Câncer (IARC) da Organização Mundial da Saúde (OMS), o câncer de mama está entre as malignidades mais frequentemente diagnosticadas no mundo e continua sendo uma das principais causas de mortalidade relacionada ao câncer entre as mulheres. Nos Estados Unidos, o câncer de mama é o câncer mais comumente diagnosticado entre as mulheres e representa a segunda principal causa de morte relacionada ao câncer, após o câncer de pulmão2. Na China, o câncer de mama apresenta características epidemiológicas distintas, com pico de incidência ocorrendo aproximadamente entre 45 e 54 anos de idade, quase uma década antes do observado em muitos países ocidentais3. Além disso, a incidência de câncer de mama na China aumentou substancialmente nos últimos anos, destacando a necessidade urgente de desenvolver e otimizar estratégias terapêuticas eficazes e seguras.
Apesar dos consideráveis avanços na cirurgia, radioterapia, terapia endócrina, terapia direcionada e quimioterapia sistêmica, a quimioterapia continua sendo um componente importante do tratamento para pacientes com câncer de mama avançado ou de alto risco. No entanto, a eficácia terapêutica da quimioterapia pode ser limitada pela resistência aos medicamentos, progressão da doença e toxicidades relacionadas ao tratamento. Consequentemente, tem-se dedicado crescente atenção à integração da quimioterapia convencional com intervenções farmacológicas complementares para aumentar a eficácia antitumoral e reduzir os efeitos adversos associados ao tratamento.
A Cipó Tongguang (Marsdenia tenacissima (Roxb.) Wight et Arn.), uma planta medicinal pertencente à família Apocynaceae (anteriormente Asclepiadaceae) e distribuída principalmente em Yunnan, Guizhou, Sichuan e outras regiões da China, possui uma longa história de uso na medicina tradicional chinesa4. De acordo com a Materia Medica de Yunnan, o cipó Tongguang apresenta propriedades amargas e adstringentes e é tradicionalmente utilizado para eliminar o calor, desintoxicar, promover a diurese e estimular a lactação. Estudos fitoquímicos identificaram múltiplos constituintes bioativos no cipó Tongguang, incluindo glicosídeos esteroidais, polissacarídeos e alcaloides5. Evidências experimentais crescentes sugerem que esses constituintes podem exercer atividades farmacológicas relevantes para o tratamento do câncer, incluindo efeitos inibitórios sobre a proliferação e progressão de células tumorais em cânceres de pulmão, fígado e gástrico6. A injeção Xiaoaiping, uma preparação injetável derivada do cipó Tongguang utilizada clinicamente, tem sido posteriormente investigada como terapia adjuvante para o câncer7. Importante ressaltar que estudos pré-clínicos e clínicos sugerem que a combinação da injeção Xiaoaiping com terapias anticâncer convencionais pode proporcionar benefícios terapêuticos. No entanto, a magnitude e a consistência desses efeitos, particularmente a eficácia da injeção Xiaoaiping combinada com quimioterapia de primeira linha, permanecem incertas.
Embora diversos ensaios clínicos randomizados (ECRs) tenham avaliado a eficácia e segurança da Injeção Xiaoaiping combinada com quimioterapia no tratamento do câncer, as evidências disponíveis ainda não foram sistematicamente sintetizadas com consideração adequada da qualidade e consistência das evidências. Os estudos individuais geralmente foram limitados por tamanhos amostrais relativamente pequenos, regimes de quimioterapia heterogêneos e diferenças na avaliação dos desfechos, o que pode contribuir para incertezas quanto à reprodutibilidade e aplicabilidade clínica dos efeitos terapêuticos relatados. Além disso, os potenciais benefícios dessa terapia combinada devem ser cuidadosamente ponderados frente ao risco de eventos adversos, e o equilíbrio geral entre eficácia e segurança permanece inadequadamente esclarecido. Portanto, persiste uma lacuna crítica de evidências quanto a saber se a adição da Injeção Xiaoaiping à quimioterapia de primeira linha resulta em melhorias clinicamente significativas na eficácia do tratamento sem aumento da toxicidade relacionada ao tratamento.
A hipótese subjacente ao presente estudo foi que a Injeção Xiaoaiping, quando administrada em combinação com quimioterapia de primeira linha, pode potencializar os efeitos antitumorais e melhorar determinados desfechos clínicos selecionados em comparação com a quimioterapia isolada, mantendo um perfil de segurança aceitável. Para preencher essa lacuna de evidência, os ensaios clínicos randomizados (ECRs) disponíveis foram revisados de forma sistemática e sintetizados quantitativamente de acordo com as diretrizes do Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA)8. Especificamente, a meta-análise teve como objetivo avaliar de maneira abrangente a eficácia e a segurança da Injeção Xiaoaiping combinada com quimioterapia de primeira linha em pacientes com câncer de mama, com atenção especial à resposta ao tratamento, controle da doença, desfechos relacionados à sobrevida, qualidade de vida e eventos adversos relacionados ao tratamento. Por meio da integração e síntese quantitativa das evidências randomizadas disponíveis, a análise buscou esclarecer o valor terapêutico e o perfil de segurança dessa estratégia combinada, avaliar a consistência dos resultados e as possíveis fontes de heterogeneidade entre os estudos existentes e fornecer uma base de evidências mais robusta para a tomada de decisões clínicas e para a integração racional de intervenções derivadas da medicina tradicional chinesa com a quimioterapia convencional.
Protocolo
Estratégia de busca
Uma busca sistemática na literatura foi conduzida para identificar ensaios clínicos randomizados (ECRs) que avaliassem a eficácia e segurança da Injeção Xiaoaiping (XAP) combinada com quimioterapia convencional no tratamento do câncer de mama. As seguintes bases de dados eletrônicas foram pesquisadas desde sua criação até 30 de abril de 2025: PubMed, Embase, Web of Science, Biblioteca Cochrane, China National Knowledge Infrastructure (CNKI), Wanfang Data, China Biomedical Literature Database (CBM) e base de dados da Organização Mundial da Propriedade Intelectual (WIPO). A estratégia de busca foi elaborada utilizando uma combinação de vocabulário controlado, incluindo os Descritores em Ciências da Saúde (MeSH), e termos livres relacionados à intervenção e à doença de interesse.
Os termos de busca compreenderam dois domínios conceituais: o Extrato de Xiaoaiping e seus constituintes ativos ou fonte botânica, e câncer de mama e terminologia relacionada. Foram considerados sinônimos e variantes ortográficas para maximizar a sensibilidade da busca. Os termos de busca em inglês incluíram, mas não se limitaram a, Xiaoaiping Injection, Xiao Ai Ping, Xiaoaiping, Marsdenia tenacissima, Marsdeniae tenacissimae extract, breast cancer, breast neoplasm, breast carcinoma, breast tumor, mammary cancer, malignant neoplasm of the breast e breast malignant neoplasm.
A estratégia de busca foi adaptada à sintaxe específica e às características de indexação de cada base de dados. A estratégia de busca na PubMed foi a seguinte: (“Xiaoaiping” OR “Xiao Ai Ping” OR “Xiaoaiping Injection” OR “Marsdenia tenacissima” OR “Marsdeniae tenacissimae extract”) AND (“Breast Neoplasms” OR “Breast Cancer” OR “Breast Carcinoma” OR “Breast Tumor” OR “Mammary Cancer” OR “Malignant Neoplasm of Breast” OR “Breast Malignant Neoplasm”). As estratégias completas de busca para todas as bases de dados estão fornecidas nos Materiais Suplementares. Além disso, as listas de referências de todos os estudos elegíveis e revisões sistemáticas relevantes foram examinadas manualmente para identificar estudos potencialmente relevantes não recuperados por meio das buscas eletrônicas nas bases de dados. Nenhuma restrição foi imposta quanto ao ano de publicação, enquanto as publicações foram limitadas ao idioma chinês ou inglês.
A estratégia de busca foi elaborada para equilibrar sensibilidade e especificidade e posteriormente adaptada para as demais bases de dados eletrônicas. Todos os registros recuperados foram importados para um software de gerenciamento de referências para remoção de duplicatas e triagem subsequente.
Desenho do estudo
Esta revisão sistemática e meta-análise incluiu ensaios clínicos randomizados prospectivos que investigaram a eficácia e/ou segurança da Injeção Xiaoaiping combinada com quimioterapia convencional em pacientes com câncer de mama. Apenas ensaios clínicos randomizados foram elegíveis para inclusão. Estudos observacionais, incluindo estudos transversais, de coorte e caso-controle, foram excluídos porque o objetivo principal era estimar os efeitos comparativos do tratamento com base em evidências randomizadas.
A revisão sistemática e a meta-análise foram conduzidas e relatadas de acordo com a declaração Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA 2020)8. As perguntas da revisão, os critérios de elegibilidade e o plano de análise foram estabelecidos antes da seleção dos estudos e da extração dos dados, e a revisão concluída foi relatada de acordo com a lista de verificação PRISMA 2020.
Critérios de elegibilidade
Os estudos foram selecionados de acordo com o framework População, Intervenção, Comparador, Resultados e Desenho do Estudo (PICOS).
Critérios de inclusão
Os estudos elegíveis incluíram pacientes adultos com diagnóstico confirmado de câncer de mama, independentemente do estágio tumoral, subtipo histológico ou contexto de tratamento. A intervenção consistiu na injeção de Xiaoaiping combinada com quimioterapia convencional, sendo registradas a dose, a duração do tratamento e o regime de quimioterapia específico conforme relatado em cada estudo elegível. O grupo controle recebeu apenas quimioterapia convencional, utilizando o mesmo regime ou um comparável ao administrado no grupo de intervenção. Exigia-se que os estudos elegíveis relataram pelo menos um desfecho pré-especificado de interesse, incluindo taxa de resposta objetiva (ORR), taxa de controle da doença (DCR), qualidade de vida, desfechos relacionados à progressão ou eventos adversos relacionados ao tratamento. Indicadores bioquímicos e hematológicos também foram considerados quando relatados como desfechos clínica relevante de segurança ou resposta ao tratamento. Apenas ensaios clínicos randomizados prospectivos com delineamento paralelo e publicações em chinês ou inglês foram incluídos.
Critérios de exclusão
Foram excluídas publicações duplicadas ou múltiplos relatos derivados da mesma população de pacientes. Quando múltiplas publicações apresentavam dados de coortes sobrepostas, foi mantida a publicação que continha os dados mais abrangentes ou mais recentes. Os estudos também foram excluídos quando o texto completo não estava disponível ou quando dados suficientes sobre os resultados não puderam ser extraídos após tentativas de obter as informações necessárias.
Estudos não randomizados, incluindo estudos transversais, de coorte, caso-controle, retrospectivos, séries de casos e relatos de caso, foram excluídos. Experimentos com animais, estudos in vitro, estudos farmacológicos, estudos mecanicistas e pesquisas laboratoriais básicas também foram excluídos. Revisões, revisões sistemáticas, metanálises, resumos de conferências, opiniões de especialistas, estudos qualitativos, comentários e outros artigos que não fossem pesquisas originais não foram considerados elegíveis.
Os estudos também foram excluídos quando a Injeção de Xiaoaiping não foi administrada como um tratamento adjuvante à quimioterapia convencional, quando a intervenção não pôde ser distinguida de outros tratamentos concomitantes, quando nenhum desfecho de eficácia ou segurança pré-especificado relevante para os objetivos da revisão sistemática foi relatado, ou quando a intervenção, o comparador, a população do estudo ou as medidas de desfecho eram incompatíveis com os critérios de elegibilidade pré-definidos.
Seleção dos estudos e extração de dados
Todos os registros identificados por meio das buscas nas bases de dados foram importados para um software de gerenciamento de referências para remoção de duplicatas. Dois pesquisadores examinaram independentemente os registros recuperados utilizando um processo em duas etapas. Inicialmente, títulos e resumos foram avaliados de acordo com os critérios de elegibilidade pré-definidos, excluindo-se os estudos claramente irrelevantes. Para os registros que não puderam ser classificados definitivamente com base apenas no título e no resumo, o texto completo foi obtido e avaliado independentemente por ambos os pesquisadores. Os motivos para exclusão durante a avaliação do texto completo foram documentados.
A extração de dados foi realizada independentemente por dois investigadores utilizando um formulário padronizado de extração de dados. As informações extraídas incluíram o primeiro autor e o ano de publicação; país ou região; delineamento do estudo e tamanho da amostra; características dos pacientes, incluindo idade e estado da doença; características da intervenção, incluindo a dosagem da Injeção Xiaoaiping e a duração do tratamento; regime de quimioterapia e duração do tratamento; características do comparador; desfechos de eficácia relatados; desfechos de segurança e eventos adversos relatados; duração do acompanhamento; e características metodológicas relevantes para a avaliação de risco de viés. As discrepâncias entre os dois investigadores foram resolvidas por meio de discussão. Quando não foi possível alcançar consenso, um terceiro investigador revisou independentemente o estudo relevante e decidiu sobre a discordância.
Avaliação do risco de viés
A qualidade metodológica e o risco de viés dos ensaios clínicos randomizados incluídos foram avaliados independentemente por dois investigadores utilizando a ferramenta Cochrane Risk of Bias 2 (RoB 2), que foi desenvolvida especificamente para ensaios clínicos randomizados controlados.
Cinco domínios foram avaliados: viés decorrente do processo de randomização, viés devido a desvios nas intervenções planejadas, viés devido à ausência de dados sobre o desfecho, viés na mensuração do desfecho e viés na seleção dos resultados relatados. Cada domínio foi classificado como baixo risco de viés, alguns riscos ou alto risco de viés, de acordo com os critérios de avaliação do RoB 2. O risco geral de viés para cada desfecho foi determinado a partir das avaliações em nível de domínio.
A avaliação do risco de viés foi realizada independentemente por dois investigadores. Os desacordos foram resolvidos mediante discussão, com consulta a um terceiro investigador quando necessário. A Escala de Newcastle–Ottawa (NOS) não foi utilizada porque a revisão sistemática foi restrita a ensaios clínicos randomizados (RCTs), para os quais o RoB 2 era o referencial metodológico apropriado para avaliar o risco de viés.
Análise estatística
Todas as análises estatísticas foram realizadas utilizando software estatístico de metanálise. A análise estatística principal seguiu uma abordagem de metanálise pareada, pois os estudos elegíveis compararam diretamente duas estratégias terapêuticas: injeção de Xiaoaiping combinada com quimioterapia convencional versus quimioterapia convencional isolada. Gráficos floresta e gráficos em funil foram gerados utilizando software de revisão sistemática e metanálise.
Para desfechos contínuos medidos utilizando a mesma escala entre os estudos, foi calculada a diferença média (DM) e o respectivo intervalo de confiança de 95% (IC). Quando o mesmo desfecho foi avaliado utilizando diferentes escalas de medida, foi calculada a diferença média padronizada (DMP) e o respectivo IC de 95%. Para desfechos dicotômicos, incluindo taxa de resposta objetiva, taxa de controle da doença e eventos adversos, foi calculada a razão de riscos (RR) ou razão de chances (OR), juntamente com o respectivo IC de 95%, conforme apropriado para os dados disponíveis.
A heterogeneidade estatística entre os estudos foi avaliada utilizando o teste Q de Cochran e a estatística I2 . Valores de I2 de aproximadamente 25%, 50% e 75% foram considerados indicativos de heterogeneidade baixa, moderada e alta, respectivamente. Quando foi identificada heterogeneidade substancial, as possíveis fontes foram investigadas mediante a análise das diferenças nas características dos pacientes, nos regimes de quimioterapia, na dosagem da Injeção Xiaoaiping, na duração do tratamento e nas definições dos desfechos.
Um modelo de efeitos aleatórios foi utilizado como abordagem analítica principal porque se previa heterogeneidade clínica e metodológica entre os ensaios clínicos randomizados incluídos. Quando a heterogeneidade foi desprezível e as características clínicas dos estudos incluídos foram suficientemente comparáveis, considerou-se um modelo de efeitos fixos nas análises de sensibilidade.
Análises de sensibilidade foram conduzidas, quando apropriado, excluindo-se sequencialmente estudos individuais em análises de exclusão cruzada ou excluindo-se estudos com alto risco de viés para avaliar a robustez das estimativas agrupadas.
Quando houve estudos suficientes disponíveis, foram realizadas análises de subgrupos de acordo com características clinicamente relevantes, incluindo regime de quimioterapia, duração do tratamento, dosagem da Injeção Xiaoaiping e características da doença ou do tratamento. Essas análises foram consideradas exploratórias, e os resultados foram interpretados com cautela.
O potencial viés de publicação foi avaliado de forma descritiva utilizando gráficos em funil para cada desfecho. Como menos de 10 estudos contribuíram para cada desfecho, testes estatísticos formais para viés de publicação, como o teste de regressão de Egger, e análises trim-and-fill não foram realizados. Todos os testes estatísticos foram bicaudais, e um valor de P < 0,05 foi considerado estatisticamente significativo.
Resultados
Processo e resultados da triagem da literatura
Um total de 573 publicações foi inicialmente identificado. Após triagem sequencial, oito estudos foram incluídos9,10,11,12,13,14,15,16. O processo de triagem da literatura é apresentado na Figura 1. As buscas nas bases de dados geraram 573 registros, dos quais 11 duplicatas foram removidas. Após a triagem de títulos e resumos, cinco registros foram excluídos e 13 artigos foram submetidos à avaliação de texto completo. Após avaliação conforme os critérios de elegibilidade pré-definidos, oito estudos foram incluídos na síntese qualitativa e quantitativa. O processo completo de seleção dos estudos foi conduzido de acordo com as diretrizes PRISMA 2020 (Figura 1).
As características dos oito estudos incluídos são resumidas na Tabela 1. Um total de 651 pacientes foi recrutado: 325 no grupo experimental que recebeu a Injeção Xiaoaiping (XAP) combinada com quimioterapia, e 326 no grupo controle que recebeu apenas quimioterapia convencional. Os tamanhos amostrais individuais dos estudos variaram de 67 a 96 pacientes. Os estudos foram publicados entre 2015 e 2021 e incluíram diversas populações com câncer de mama, incluindo pacientes com câncer de mama triplo negativo, câncer de mama avançado e câncer de mama triplo negativo metastático. Nos oito estudos, o XAP foi administrado em combinação com diversos regimes de quimioterapia, incluindo epirrubicina, SOX (oxaliplatina mais S-1), TE (paclitaxel mais epirrubicina), capecitabina, paclitaxel mais cisplatina e AT (docetaxel mais doxorrubicina), enquanto os grupos controle receberam os respectivos regimes de quimioterapia isoladamente (Tabela 1).
As principais medidas de desfecho relatadas nos estudos incluídos foram a taxa de resposta objetiva (ORR) e os efeitos adversos, particularmente reações adversas gastrointestinais e mielossupressão. A ORR foi calculada como (CR + PR)/(CR + PR + SD + PD) × 100%, em que CR, PR, SD e PD representavam remissão completa, remissão parcial, doença estável e doença progressiva, respectivamente. Os critérios de avaliação da resposta tumoral aplicados nos estudos incluídos estão resumidos na Table 2 e na Table 3.
Critérios de avaliação de resposta em tumores sólidos
Os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) são apresentados na Tabela 2. A remissão completa (RC) foi definida como o desaparecimento de todas as lesões-alvo, a remissão parcial (RP) como uma redução ≥30% em relação à linha de base na soma dos maiores diâmetros das lesões-alvo, a doença progressiva (DP) como um aumento ≥20% na soma dos maiores diâmetros ou o aparecimento de novas lesões, e a doença estável (DE) como alterações que não atendiam nem aos critérios para RP nem aos para DP (Tabela 2).
Critérios da Organização Mundial da Saúde para resposta de tumores sólidos
Os critérios da Organização Mundial da Saúde (OMS) para avaliação da resposta de tumores sólidos são apresentados na Tabela 3. De acordo com os critérios da OMS, RC foi definido como o desaparecimento das lesões por mais de quatro semanas sem o aparecimento de novas lesões, RP como uma redução ≥50% no produto do diâmetro máximo e seu diâmetro perpendicular máximo por mais de quatro semanas, SD como uma redução <50% ou aumento ≤25% no mesmo produto por mais de quatro semanas, e PD como um aumento >25% no produto ou o aparecimento de novas lesões (Tabela 3).
Avaliação da qualidade da literatura
A qualidade metodológica e o risco de viés dos oito ensaios clínicos randomizados (ECRs) incluídos foram avaliados utilizando a ferramenta Cochrane Risk of Bias 2 (RoB 2). Os julgamentos por domínio para cada estudo incluído são apresentados na Figura 2. Os oito estudos foram considerados com baixo risco de viés quanto ao processo de randomização, pois os métodos de geração da sequência aleatória e, quando relatados, o ocultamento da alocação foram adequadamente descritos. Quanto aos desvios das intervenções planejadas, a cegagem de participantes e pessoal não foi relatada na maioria dos estudos, resultando em julgamentos de algumas preocupações, enquanto a cegagem dos avaliadores dos desfechos foi relatada em alguns estudos e avaliada de acordo. Todos os estudos foram considerados com baixo risco de viés quanto a dados ausentes de desfechos, pois os números de pacientes analisados foram consistentes com os randomizados, e não foram relatadas desistências. Nenhuma evidência de relato seletivo foi identificada para os desfechos pré-especificados, e nenhuma outra fonte evidente de viés foi detectada.
As proporções dos estudos considerados com baixo risco de viés, com algumas preocupações ou com alto risco de viés em cada domínio do RoB 2 são resumidas na Figura 3. O risco geral de viés nos desfechos de interesse foi considerado variando de baixo risco a algumas preocupações, o que sustenta a interpretação das meta-análises subsequentes, reconhecendo-se as limitações metodológicas das evidências incluídas (Figura 3).
Taxa de resposta objetiva
A análise agrupada da TRO para XAP combinado com quimioterapia versus quimioterapia convencional isolada é apresentada na Figura 4. Um total de 236 pacientes no grupo experimental receberam XAP combinado com quimioterapia, dos quais 189 alcançaram uma resposta objetiva, correspondendo a uma TRO de 80,08%. Entre 235 pacientes no grupo controle que receberam apenas quimioterapia convencional, 137 alcançaram uma resposta objetiva, correspondendo a uma TRO de 58,30%. Nenhuma heterogeneidade significativa foi detectada (P = 0,49, I2 = 0%); portanto, foi utilizado um modelo de efeitos fixos. A estimativa do efeito agrupado foi RR = 1,37 (IC 95%: 1,21–1,55), Z = 5,11, P < 0,00001. No gráfico floresta, a estimativa do efeito agrupado localizou-se à direita da linha nula (RR = 1), dentro da região favorável ao grupo experimental, e o intervalo de confiança não cruzou a linha nula (Figura 4). Esses achados indicaram que o XAP combinado com quimioterapia estava associado a uma TRO significativamente maior do que a quimioterapia isolada.
Avaliação do viés de publicação para a taxa de resposta objetiva
O viés de publicação potencial para a taxa de resposta objetiva foi avaliado de forma descritiva utilizando um gráfico em funil (Figura 5). Seis estudos contribuíram para este desfecho. A distribuição das estimativas de efeito foi visivelmente assimétrica, embora todos os pontos estivessem dentro da região de 95% de confiança, e vários estudos estivessem próximos à linha mediana. Esses achados sugerem a possibilidade de viés de publicação ou efeitos de estudos pequenos. Como menos de 10 estudos contribuíram para este desfecho, testes estatísticos formais para viés de publicação não foram realizados.
Reações adversas gastrointestinais
A análise agrupada das reações adversas gastrointestinais com XAP mais quimioterapia em comparação com quimioterapia convencional isolada é apresentada na Figura 6. Um total de 325 pacientes no grupo experimental receberam XAP combinado com quimioterapia, dos quais 74 apresentaram reações adversas gastrointestinais, correspondendo a uma incidência de 22,77%. Entre 326 pacientes no grupo controle que receberam apenas quimioterapia, 111 apresentaram reações adversas gastrointestinais, correspondendo a uma incidência de 34,05%. Foi detectada heterogeneidade moderada a substancial (P = 0,009, I2 = 63%); portanto, foi utilizado um modelo de efeitos aleatórios. A estimativa do efeito agrupado foi RR = 0,67 (IC 95%: 0,54–0,82), Z = 3,79, P = 0,0002. A estimativa do efeito agrupado localizou-se à esquerda da linha nula (RR = 1), dentro da região favorável ao grupo experimental, e o intervalo de confiança não cruzou a linha nula (Figura 6). Esses achados indicaram que o uso de XAP combinado com quimioterapia esteve associado a uma incidência significativamente menor de reações adversas gastrointestinais em comparação com a quimioterapia isolada.
Para explorar a heterogeneidade observada, foram realizadas análises de subgrupos pré-especificadas estratificadas por regime de quimioterapia (AT, TE, SOX e outros regimes), e também foram conduzidas análises de sensibilidade do tipo deixar-um-de-fora. A direção e a significância estatística do efeito agrupado permaneceram inalteradas nessas análises, indicando que a descoberta geral foi robusta.
O possível viés de publicação para reações adversas gastrointestinais foi avaliado descritivamente utilizando um gráfico em funil (Figura 7). Oito estudos contribuíram para este desfecho. A distribuição das estimativas de efeito foi assimétrica, com o estudo de maior tamanho amostral localizado fora da região de 95% de confiança, dois estudos menores apresentando estimativas de efeito menores e um estudo próximo à linha média ou cruzando-a. Esses achados sugeriram heterogeneidade e possível viés de publicação (Figura 7).
Mielossupressão
A análise agrupada da mielossupressão com XAP combinado à quimioterapia versus quimioterapia convencional isolada é apresentada na Figura 8. Um total de 325 pacientes no grupo experimental receberam XAP combinado à quimioterapia, dos quais 85 desenvolveram mielossupressão. Entre 326 pacientes no grupo controle que receberam apenas quimioterapia, 117 desenvolveram mielossupressão. Foi detectada baixa heterogeneidade (P = 0,23, I2 = 25%); portanto, utilizou-se um modelo de efeitos fixos. A estimativa do efeito agrupado foi RR = 0,73 (IC 95%: 0,61–0,88), Z = 3,37, P = 0,0007. A estimativa do efeito agrupado localizou-se à esquerda da linha nula (RR = 1), dentro da região favorável ao grupo experimental, e o intervalo de confiança não cruzou a linha nula (Figura 8). Esses achados indicaram que o uso de XAP combinado à quimioterapia esteve associado a uma incidência significativamente menor de mielossupressão em comparação com a quimioterapia isolada.
O possível viés de publicação para mielossupressão foi avaliado de forma descritiva utilizando um gráfico em funil (Figura 9). Oito estudos contribuíram para este desfecho. A distribuição das estimativas de efeito foi assimétrica, com um estudo fora da região de 95% de confiança, um estudo pequeno apresentando uma estimativa de efeito relativamente baixa e diversos estudos próximos à linha mediana ou cruzando-a. Esses achados sugerem possível viés de publicação ou efeitos de estudos pequenos (Figura 9).
DISPONIBILIDADE DE DADOS:
Todos os dados relevantes que apoiam as descobertas deste estudo estão disponíveis no Arquivo Suplementar 1.
Figura 1: Processo de triagem da literatura e seleção dos estudos. Diagrama de fluxo mostrando a identificação, triagem, avaliação de elegibilidade e inclusão de oito estudos de acordo com o PRISMA 2020. Clique aqui para visualizar uma versão maior desta figura.
Figura 2: Avaliação do risco de viés dos estudos incluídos. Julgamentos do risco de viés em nível de domínio para os oito ensaios controlados randomizados incluídos, utilizando a ferramenta Cochrane Risk of Bias 2. Clique aqui para visualizar uma versão maior desta figura.
Figura 3: Resumo do risco de viés entre os estudos incluídos. Proporções de estudos classificados como baixo risco, alguns riscos ou alto risco de viés em cada domínio avaliado. Clique aqui para visualizar uma versão maior desta figura.
Figura 4: Gráfico florestal da taxa de resposta objetiva. Comparação entre a injeção de Xiaoaiping combinada com quimioterapia versus quimioterapia isolada. Abreviações: RR = razão de risco; IC = intervalo de confiança. Clique aqui para visualizar uma versão maior desta figura.
Figura 5: Gráfico em funnel da taxa de resposta objetiva. Gráfico em funnel para avaliação de possível viés de publicação entre estudos que relataram a taxa de resposta objetiva. Clique aqui para visualizar uma versão maior desta figura.
Figura 6: Gráfico florestal de reações adversas gastrointestinais. Comparação entre a injeção de Xiaoaiping combinada com quimioterapia versus quimioterapia isolada. Abreviaturas: RR = razão de risco; IC = intervalo de confiança. Clique aqui para visualizar uma versão maior desta figura.
Figura 7: Gráfico em funnel de reações adversas gastrointestinais. Gráfico em funnel para avaliação de possível viés de publicação entre estudos que relatam reações adversas gastrointestinais. Clique aqui para visualizar uma versão maior desta figura.
Figura 8: Gráfico florestal da mielossupressão. Comparação entre a injeção de Xiaoaiping combinada com quimioterapia versus quimioterapia isolada. Abreviações: RR = razão de risco; IC = intervalo de confiança. Clique aqui para visualizar uma versão maior desta figura.
Figura 9: Gráfico em funnel de mielossupressão. Gráfico em funnel avaliando possível viés de publicação entre estudos que relatam mielossupressão. Clique aqui para visualizar uma versão maior desta figura.
Tabela 1: Características dos estudos incluídos. Resumo das populações dos estudos, tamanhos das amostras, intervenções, comparadores e regimes de quimioterapia. Clique aqui para baixar esta tabela.
Tabela 2: Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos. Critérios utilizados para classificar remissão completa, remissão parcial, doença estável e doença progressiva. Abreviações: CR = remissão completa; PR = remissão parcial; SD = doença estável; PD = doença progressiva; RECIST = Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos. Clique aqui para baixar esta Tabela.
Tabela 3: Critérios da Organização Mundial da Saúde para resposta de tumores sólidos. Critérios utilizados para classificar remissão completa, remissão parcial, doença estável e doença progressiva. Abreviações: CR = remissão completa; PR = remissão parcial; SD = doença estável; PD = doença progressiva; WHO = Organização Mundial da Saúde. Clique aqui para baixar esta tabela.
Arquivo Suplementar 1: Dados brutos que sustentam o estudo. Clique aqui para baixar este arquivo.
Discussão
Até onde se sabe atualmente, esta é a primeira revisão sistemática e meta-análise a avaliar especificamente a eficácia e segurança da Injeção Xiaoaiping (XAP) combinada com quimioterapia em pacientes com câncer de mama. Os resultados agrupados indicaram que a XAP combinada com quimioterapia estava associada a uma taxa de resposta objetiva (ORR) mais alta e a menores incidências de reações adversas gastrointestinais e mielossupressão do que a quimioterapia isolada, fornecendo evidências quantitativas sobre o valor potencial adjuvante da XAP na quimioterapia do câncer de mama. Dentre 236 pacientes que receberam XAP combinada com quimioterapia, 189 alcançaram resposta objetiva, comparados a 137 de 235 pacientes que receberam apenas quimioterapia. A estimativa agrupada indicou uma ORR significativamente maior com a terapia combinada (RR = 1,37; IC 95%, 1,21–1,55; P < 0,00001). Sheng et al.1,17 demonstraram que o crescimento e a invasão das lesões de câncer de mama estavam estreitamente associados ao suprimento sanguíneo dos tecidos tumorais e que agentes quimioterápicos poderiam inibir o crescimento tumoral ao interromper o suprimento sanguíneo do tumor. Liu et al.18,19 relataram que agentes quimioterápicos combinados poderiam inibir a proliferação de células tumorais, reduzir a perfusão sanguínea e a neovascularização nos tecidos tumorais, diminuir a disponibilidade de oxigênio celular e induzir apoptose das células tumorais. Em uma meta-análise de 10 ensaios clínicos randomizados (ECRs) envolvendo 814 pacientes com câncer gástrico avançado, a XAP combinada com quimioterapia de primeira linha melhorou a taxa de resposta objetiva de curto prazo, a sobrevida livre de progressão e a sobrevida global em comparação com a quimioterapia isolada20. Evidências anteriores também sugeriram eficácia clínica e segurança favoráveis da XAP combinada com quimioterapia21. Em conjunto, esses achados apoiam o valor terapêutico potencial da XAP como adjuvante à quimioterapia; no entanto, um benefício em termos de sobrevida no câncer de mama não pôde ser estabelecido com base nas evidências disponíveis.
A incidência de reações adversas gastrointestinais foi de 22,77% no grupo de quimioterapia combinada com XAP em comparação com 34,05% no grupo de quimioterapia isolada. Yang et al.22,23 relataram que, entre pacientes com câncer de pulmão avançado submetidos ao XAP combinado com paclitaxel ligado à albumina e carboplatina, os escores de sintomas da medicina tradicional chinesa, incluindo dispneia, boca seca, tosse com expectoração e fadiga, foram menores do que os observados com quimioterapia isolada. Os níveis séricos de LTBP2, CA125, CCL11, CYFRA21-1 e CD8+ foram menores no grupo de combinação, enquanto CD3+, CD4+ e a razão CD4+/CD8+ foram maiores (P < 0,05). O regime combinado também esteve associado a uma maior taxa de controle da doença, melhorias nos sintomas clínicos, na função imune celular e nos marcadores tumorais séricos, uma maior taxa de sobrevida em 1 ano e uma menor incidência de reações adversas em pacientes com câncer de pulmão avançado. Fehrenbacher et al.24 relataram que a quimioterapia pode causar neuropatia periférica, enquanto Lyman et al.25 identificaram neutropenia febril como um efeito adverso grave da quimioterapia mielossupressora. Juntamente com os achados combinados em câncer de mama, essas observações sugerem que o XAP adjuvante pode reduzir determinados efeitos adversos associados à quimioterapia.
A mielossupressão é uma complicação comum e potencialmente grave da quimioterapia e radioterapia, caracterizada pela diminuição das contagens periféricas de células sanguíneas e associada à tolerância prejudicada ao tratamento e a um risco aumentado de desfechos clínicos adversos26. Agentes quimioterápicos podem causar mielossupressão aguda ao esgotar as células-tronco hematopoiéticas e perturbar o microambiente hematopoiético da medula óssea responsável pela produção de fatores reguladores hematopoiéticos27,28. Na presente meta-análise, a incidência de mielossupressão foi significativamente menor com XAP combinado à quimioterapia do que com quimioterapia isolada (RR = 0,73, IC 95%: 0,61–0,88, P = 0,0007). Meng et al.29 relataram de forma semelhante que XAP combinado à quimioterapia melhorou os sintomas clínicos e a mielossupressão e aumentou a qualidade de vida em pacientes com câncer de pulmão em estágio intermediário ou avançado. Esses achados sugerem que o XAP adjuvante pode beneficiar a mielossupressão induzida por quimioterapia, embora os mecanismos subjacentes e a relevância clínica exijam investigação adicional.
Várias limitações devem ser consideradas ao interpretar esses resultados. Primeiro, apenas publicações em chinês e inglês foram incluídas, e todos os estudos incluídos foram realizados na China, o que limita a validade externa e a generalização dos resultados para outras populações étnicas e contextos de saúde. Segundo, apenas oito estudos foram incluídos, sendo sete publicações em língua chinesa e uma em língua inglesa, e menos de 10 estudos contribuíram para cada desfecho. Assim, testes estatísticos formais para viés de publicação e análises de trim-and-fill não foram realizados. Os gráficos em funil para ORR, reações adversas gastrointestinais e mielossupressão apresentaram assimetria visível, e o viés de publicação potencial não pôde ser excluído. Como estudos menores com resultados negativos podem ter menor probabilidade de serem publicados, as estimativas do efeito agrupado podem ter sido superestimadas, e, portanto, a magnitude dos efeitos do tratamento observados deve ser interpretada com cautela.
Terceiro, observou-se heterogeneidade moderada a substancial para reações adversas gastrointestinais (I2 = 63%), o que pode refletir diferenças nos regimes de quimioterapia (AT, TE e SOX), bem como variações na dosagem de XAP, duração do tratamento, características dos pacientes e definições de desfecho entre os estudos incluídos. Embora as análises de subgrupos e de sensibilidade não tenham alterado substancialmente as conclusões gerais, não foi possível excluir a heterogeneidade residual. Quarto, desfechos de longo prazo, incluindo sobrevida livre de progressão, sobrevida global e qualidade de vida, não foram relatados de forma uniforme nos estudos incluídos; consequentemente, o benefício clínico de longo prazo da estratégia combinada não pôde ser adequadamente avaliado. Quinto, a ocultação dos participantes e do pessoal não foi relatada nos estudos incluídos, o que pode ter introduzido viés de desempenho. Diferenças nos critérios de avaliação da resposta tumoral, incluindo os critérios RECIST e OMS, também podem ter afetado a ORR estimada.
No geral, as evidências disponíveis indicaram que a injeção de Xiaoaiping combinada com quimioterapia estava associada a uma taxa de resposta objetiva maior e a incidências mais baixas de reações adversas gastrointestinais induzidas pela quimioterapia e mielossupressão do que a quimioterapia isolada em pacientes com câncer de mama. Esses achados sustentam o valor potencial adjuvante do XAP na quimioterapia do câncer de mama; no entanto, o pequeno número de estudos incluídos, a concentração geográfica das evidências, as limitações metodológicas dos ensaios primários, a heterogeneidade entre os estudos e o possível viés de publicação reduziram a confiança na magnitude e na generalização dos efeitos combinados. As evidências disponíveis também foram insuficientes para estabelecer melhorias nos desfechos de sobrevida a longo prazo. Consequentemente, os achados devem ser interpretados com cautela, e ensaios clínicos randomizados adicionais, em larga escala, multicêntricos e rigorosamente desenhados, com definições padronizadas de desfechos, cegamento adequado quando viável e relato abrangente de eficácia e segurança a longo prazo, são necessários para fornecer evidências mais robustas.
Divulgações
Os autores declaram não haver conflitos de interesses financeiros ou não financeiros.
Contribuições dos Autores:
ZY e YY conceberam e projetaram esta pesquisa. WB, PH e WY-569 k analisaram os dados. ZY, YY, CX-C e SJ-D participaram da redação do manuscrito. Todos os autores leram e concordaram com a versão publicada do manuscrito.
Agradecimentos
Este trabalho foi financiado pelo Projeto Jovem do Programa de Pesquisa Básica (nº 2024JCYJQN122).
Materiais
| Nome | Empresa | Número de catálogo | Comentários |
|---|---|---|---|
| Banco de Dados de Literatura Biomédica da China (CBM) | Academia Chinesa de Ciências Médicas / provedor associado | N/A | Banco de dados de literatura biomédica chinesa |
| Infraestrutura Nacional de Conhecimento da China (CNKI) | CNKI | N/A | Banco de dados de literatura em língua chinesa |
| Biblioteca Cochrane | Cochrane | N/A | Banco de dados pesquisado para identificar ensaios controlados randomizados relevantes |
| Ferramenta Cochrane de Avaliação de Risco de Viés 2 (RoB 2) | Cochrane | RoB 2 | Utilizada para avaliar a qualidade metodológica e o risco de viés dos ensaios controlados randomizados incluídos |
| Embase | Elsevier | N/A | Banco de dados eletrônico de literatura biomédica pesquisado para identificar estudos elegíveis |
| Lista de Verificação PRISMA 2020 | PRISMA / diretriz BMJ | 2020 | Estrutura de relato utilizada para a revisão sistemática e meta-análise |
| PubMed | Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA / NIH | N/A | Banco de dados eletrônico pesquisado desde sua criação até 30 de abril de 2025 |
| Gerenciador de Revisões (RevMan) | Cochrane | Versão 5.4.1 | Utilizado para meta-análise e geração/análise de gráficos de floresta e gráficos em funil |
| Stata | StataCorp LLC | Versão 17.0 | Utilizado para meta-análise direta/análise estatística |
| Wanfang Data | Wanfang Data | N/A | Banco de dados de literatura acadêmica chinesa |
| Web of Science | Clarivate | N/A | Banco de dados de citações e literatura utilizado na busca sistemática |
| Banco de Dados da Organização Mundial da Propriedade Intelectual (OMPI) | Organização Mundial da Propriedade Intelectual | N/A | Incluído na estratégia de busca do protocolo |
Referências
- Sheng P, Yang L, Wang T. Quantitative DCE-MRI analysis to assess the clinical efficacy and recent prognosis of carboplatin combined with neoadjuvant chemotherapy in the treatment of breast cancer. Chin J CT MRI. 2021;19(9):86-88.
- Gradishar WJ, et al. Breast cancer, version 3.2024, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw. 2024;22(5):331-357.
- Breast Cancer Committee of the Chinese Anti-Cancer Association, Breast Cancer Group of the Oncology Branch of the Chinese Medical Association. Breast cancer diagnosis and treatment guidelines of the Chinese Anti-Cancer Association (2024 edition). China Oncol. 2023;33(12):1092-1187.
- Wang P, Yang J, Zhu Z, Zhang X. Marsdenia tenacissima: a review of traditional uses, phytochemistry and pharmacology. Am J Chin Med. 2018;46(7):1449-1480.
- Bai S, et al. Progress in the study of chemical composition and pharmacological activity of Tongguangteng (Marsdenia tenacissima). PLA J Pharm. 2015;31(3):260-264.
- Han SY, et al. Marsdenia tenacissima extract enhances gefitinib efficacy in non-small cell lung cancer xenografts. Phytomedicine. 2015;22(5):560-567.
- Chen XD, et al. Molecular mechanism of apoptosis in lung adenocarcinoma cells promoted by Xiaoaiping Injection. J South Anhui Med Coll. 2022;41(3):209-213.
- Page MJ, et al. The PRISMA 2020 statement: an updated guideline for reporting systematic reviews. BMJ. 2021;372.
- Lin DY, et al. Effects of neoadjuvant chemotherapy with Xiaoaiping Injection combined with epirubicin on immune function, quality of life and serum tumour markers in patients with triple-negative breast cancer. Adv Mod Biomed. 2021;21(13):2543-2546.
- Xiao JM. Effect of Xiaoaiping Injection combined with SOX chemotherapy regimen on the recent prognosis of patients with intermediate and advanced triple-negative breast cancer. Chin Foreign Med Res. 2021;19(12):159-162.
- Wang TS, et al. Clinical evaluation of Xiaoaiping Injection combined with TE regimen in the treatment of advanced breast cancer. J Hebei North Univ Nat Sci Ed. 2019;35(2):12-14.
- Xu ZL, Yao HY, Zhu XL. Clinical study of Xiaoaiping Injection combined with Xeloda in maintenance therapy for advanced breast cancer. Chin J Mod Drug Appl. 2016;10(19):132-134.
- Hou YP, Li XL, Liu DC. Analysis of the efficacy of Xiaoaiping Injection combined with chemotherapy in the treatment of metastatic triple-negative breast cancer. Shanxi Med J. 2019;48(23):2895-2896.
- Dong H. Clinical observation on the toxicity-reducing and efficacy-enhancing effect of Xiaoaiping Injection on AT regimen chemotherapy in breast cancer patients. Beijing University of Chinese Medicine; 2015.
- Yang XZ, et al. Clinical efficacy of Xiaoaiping Injection combined with epirubicin neoadjuvant chemotherapy in the treatment of triple-negative breast cancer. Anti-Tumor Pharm. 2019;9(1):130-132.
- Yu F, et al. The Chinese herb Xiaoaiping protects against breast cancer chemotherapy-induced alopecia and other side effects: a randomized controlled trial. J Int Med Res. 2019;47(6):2607-2614.
- Song P, et al. Traditional Chinese medicine in the treatment of breast cancer. Mol Cancer. 2025;24(1):209.
- Liu L, et al. Progress in the study of antitumour pharmacological effects and mechanisms of Xiaoaiping. Drug Eval Res. 2025;48(2):526-538.
- Liu S, Zhang K, Hu X. Comparative efficacy and safety of Chinese medicine injections combined with capecitabine and oxaliplatin chemotherapies in treatment of colorectal cancer: a Bayesian network meta-analysis. Front Pharmacol. 2022;13:1004259.
- Kuang ZY, Liu KX, Li J. Systematic evaluation and meta-analysis of the efficacy of Xiaoaiping Injection combined with first-line chemotherapy in the treatment of advanced gastric cancer. Tianjin J Tradit Chin Med. 2024;41(7):857-864.
- Hou D, et al. Efficacy and safety of Xiaoaiping Injection for breast cancer: a protocol for systematic review and meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2020;99(35).
- Yang LS, Du XL, Shi ZQ. Xiaoaiping Injection combined with albumin paclitaxel and carboplatin in the treatment of advanced lung cancer. Acta Med Sin. 2025;38(2):103-108.
- Zhou XQ, et al. Xiaoaiping Injection combined with chemotherapy for advanced gastric cancer: an updated systematic review and meta-analysis. Front Pharmacol. 2022;13:1023314.
- Fehrenbacher JC. Chemotherapy-induced peripheral neuropathy. Prog Mol Biol Transl Sci. 2015;131:471-508.
- Lyman GH, Abella E, Pettengell R. Risk factors for febrile neutropenia among patients with cancer receiving chemotherapy: a systematic review. Crit Rev Oncol Hematol. 2014;90(3):190-199.
- Nian Q, Liu R, Zeng J. Unraveling the pathogenesis of myelosuppression and therapeutic potential of natural products. Phytomedicine. 2024;132:155810.
- Crawford J, et al. The impact of myelosuppression on quality of life of patients treated with chemotherapy. Future Oncol. 2024;20(21):1515-1530.
- Wang Y, Probin V, Zhou D. Cancer therapy-induced residual bone marrow injury: mechanisms of induction and implication for therapy. Curr Cancer Ther Rev. 2006;2(3):271-279.
- Meng LW, Zhou J. Clinical study on the treatment of middle and advanced lung cancer by bronchial artery interventional perfusion chemotherapy combined with Xiaoaiping. Clin J Chin Med. 2021;13(23):36-38.